TW509678B - Method for the synthesis of quinoline derivatives - Google Patents

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B? 五、發明説明ο ) 登明領域 本發明相關於-種新顆的中間物及製備藥學活性的 喳啉化合物之方法，包括製備（_Hs)〜卜（“_乙基苯甲 基）-3-羥基-2-苯基喳咁4-甲醯胺）之方法。 土 發明背景 * ° 具式(I)的化合物

(I) 或其藥學可接受的鹽，其中：

Ar為選擇地經取代的苯基，或萘基或C5—7環烷二 基，或為選擇地經取代的單或稠合的雜環，其具芳族特 性，含有5至12個環原子且各環上可含有達四個選自 S、0、N的雜原子·， R為線形或具分枝的d—8烷基，c3_7環烷基，C私 7環烷基烷基，選擇地經取代的苯基或苯基烷 基，選擇地經取代的五元雜芳環，其可含有達四個選自 〇與N的雜原子，羥基Cl—6烷基，二Cl_6烷基胺基烷 基，（：卜6醯基胺基烷基，C卜6烷氧基烷基，c卜6烷基 幾基，叛基，烷氧基羰基，d_6烷氧基羰基Cp6 烷基，胺基羰基，Cp6烷基胺基羰基，二Ci-6烷基胺

87355A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公摄） 五 I 經濟部中央標隼局員工消費合作社印t

發明説明（ =基；或當其與Ar圍成環時 其中的p為2或3· 代表（CH2)p-之基， R1與R2，可為相同嗖相显| ^ Cl~6線形或具分枝的燒基，或一土起形成自=代表=或 其中的η為3 4成D I形成—(CH2)n-之基， ^ ^ ’ 3 ’或與R 一起形成-（CH9)a-之基，其中的q為2,3,4或5; 科成⑽2)q之 Cl If相同或相異基’各自獨立代表氮或 ϋ經美:院基’ Cl'6稀基，芳基，C1-6烧 醯胺基，三敦甲：:幾基，甲醯胺基’磺 nrrH . Μτ 土，胺基，早一與二一Cp6烷基胺基，-〇(CH2)r - NT2之基，直中的兔9 基或其形成如下的雜環為2,3或4且_烧 請 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 P. t 裝 I 訂

或 V，、(CH:

其中的V與V1為氫且U為〇, 1或2; -〇(CH2)s-OW2 中的s為2,3或4且f為Cp6烷基；羥烷基，單一或二 -烷基胺基烷基，醯基胺基，烷基磺醯基胺基，胺基醯 基fe基，單-或二-烧基胺基醯基胺基；與至多達四個的 R3取代基存在於ti奎咐核上；或當環化至R5成芳基時，|^4為-((：112)卜之基，其中 的t為1，2,或3;且 -4- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )八4規格（210X297公餘> 509678 Α7 Β7 五、發明説明（ R5為具分枝的或線形Cp6烷基，C3—7環烷基，c扣 7環平基烷基，選擇地經取代的芳基，其中選擇的取代 基選自經基，鹵素，Cl〜6烷氧基或Cl_6烷基，或為選 擇地經取代的單或稠合的雜環，其具芳族特性，含有5 至12個環原子且各環上可含有達四個選自δ、〇、Ν的 雜原子； 這類化合物係NK-3拮抗劑且有用於治療肺部的疾病 (氣喘、慢性阻塞性肺部疾病（c〇PD)、氣道過度活動、 咳漱）、皮膚病與搔癢症（例如異位性皮膚炎與皮膚條痕 及發紅）、神經炎症、CNS疾病（巴金氏疾病、動作性疾 病、焦慮）、痙攣性疾病（例如癲癇）、腎疾、遺尿、眼 睛紅腫、發炎性疼痛、吃食性疾病（厭食）、過敏性鼻粘 膜炎、神經退化症（例如阿海默滋疾病）、乾癖、亨丁頓 氏舞蹈症、與情緒低落。特別有用的NK-3受體拮抗劑 屬於具式（I)的（-）_(s)-Ν-( α -乙基苯甲基）-3-羥基-2-苯基唼啉一4-甲醯胺，這類化合物、及其製備法被揭示 於 1995 年 12 月 7 日發表的 PCT/EP95/02000 , W0 95/32948中，其内容為本發明的參考資料。 經濟部中央標準局—Η消费合作社印？木 ΝΚ-3受體拮抗劑有用於供治療哺乳動物的c〇pD症候 及遺尿症，這類化合物的例子為具潛力的（-)—(S)-N-(α -乙基本甲基）—3-羥基-2-苯基喳啉一 4-甲醯胺，雖 然 1995 年 12 月 7 日發表的 pcT/EP95/02000 (W0 95/32948)指稱所需步驟僅需三階段，但卻需使用極為 麻煩的昂貴材料（例如圖卜2之甲氧基笨乙酮）並 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2〗Ο X 297公釐） 8 7 6 9ο A? B? 五、發明説明Γ 需在最後步驟使用層析法製取低產率產品，如圖1所 示，經DCC(二環己基碳化二亞胺）—媒介偶合圖卜4的 3-羥基-2-苯基喳啉一4-羧酸與（S)-l-苯基丙基胺，產 生30-50%的（-MS)-N-( α -乙基苯甲基）-3-羥基-2〜笨 基喹唯—4-甲醯胺與1〇-20%,如圖ι-e的化合物，卜> (S)-N-( α -乙基苯甲基）-3-經基-2-苯基σ妄咐-4-甲醢 胺’（S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基）-胺基）羰基）_3〜喳 啉基-3-羥基-2-苯基-4-喳啉羧酸酯，需靠層析移出。 不受限於任何特殊學理，當（一）一（S)-Ν-(α-乙基笨甲 基）-3-羥基-2-苯基喳啉-4-甲醯胺的酚性氧與被DCC-活 化的酸[3-經基-2-苯基4咐-4-靉酸]接觸時，即會產生 (S)-2-本基-4-[[(1-苯基丙基）胺基]羰基]-3-4琳基-3-羥基-2-苯基-4-喳啡-羧酸酯之副產物。 圖1 {請先閱讀背面之注意事項ml寫本頁) * —m —ΚΒϋ 1_11 ml Μ—ϋ ^^^^1 ϋιϋ ml· m •裝！ 丁

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-If IB nn {1 nn 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐〉 外 78 A? B? 五、發明説明（5 ) 具式（I)的喳啉NK-3受體拮抗劑的已知製法如上， 仍有必要提供更有利、更商品化、更價廉而有效並能增 加產率的方法，將鄰位一羥基酸與胺偶合產生（—）—（s)一 Ν (α-乙基苯甲基）一3-1呈基-2-苯基4咐-4-甲醯胺及相 關化合物，本發明提供新的合成法用於生產（_)_(s)一 (α—乙基苯甲基）-3-羥基-2-苯基喳啉-4-甲醯胺及其相 關化合物，其中可省去使用圖卜2之化合物，甲氧 基苯乙酮；省去使用層析步驟除去圖卜6之化合物， (S)-2-苯基-4-[[(1 -苯基丙基）胺基]羰基]喳啉基一 3 基-2-笨基-4-η奎咐-鲮酸酯；可使所要產品的產率 從30-50%提升至70%以上，此外，依本發明可隨意在同 一反應試管中，不需將其游離鹽基態物單離出或純化， 即可製得呈游離態鹽基物的（―）—（s)—Ν—( α _乙基苯甲 基）3經基苯基唆咐-4-甲醯胺及其相關化合物的鹽 酸鹽。 (請先闊讀背面之注意事項β寫本頁) -裝—. 訂I · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Cragoe等人於/·必名肌，1953, 7汉卯· 561 一56g揭 不7-羧基-經取代的靛紅烷與經取代的苯醯甲基醋酸酯 反應可得到3-羥基辛可寧酸的衍生物，，苯醯甲基醋酸 酉田係已知及/或依dormant等人發表於Synthesis，1957，ρρ· 805-807之方法製取者，其中提到 ^醋酸鉀與烷基溴化物反應，使用二胺類為催/化劑在乙 腈中反應得到此醋酸酯類，最恰當用於製備無水一 〇 一羧 基水揚酸與無水-〇-羧基乙醇酸的方法被揭示於 Davies，W· H·,發表於 /· (¾㈣· ，1951，卯· 1357一1359

tEH 1 rn— ί 0 509678 A? 五、發明説明（6 ) 者，讓硫醯氯與α-羥基羧酸類反應以形成五元環的亞 硫酸鹽則在 Blackbourn等人發表於 /·❽(〇, 1971，ρρ· 257-259之文章中有討論。 對於具式（I)之咚啉ΝΚ-3受體拮抗劑或具式（ia)之 本發明化合物’其為有用於供合成這類喳啉NK-3受體 拮抗劑之中間物者，上述各文件均未揭示其合成法。 發明搞記 本發明的目的係提供一些新穎的争間物及有用於製 備藥學活性化合物的這類中間物的製法。 因此’本發明提供一種方法製備具式（1)之化合物：

(請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 0 I— i—ϋ —KEi —κι— · •裝^-------訂^-- 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 或其藥學可接受的鹽，其中 Ar為選擇地經取代的苯基、萘基或C5_7環烷二基， 或為選擇地經取代的單或稠合的雜環，其具芳族特性， 含有5至12個環原子且各環上可含有達四個選自s、 〇、N的雜原子； 微R為線形或具分枝的Cl_8烷基、C3_7環烷基、 環烷基烷基、選擇地經.取代的苯基或苯基Ci-6烷基、 選擇地經取代的五元雜芳環，其可含有達四個選自〇與 線 本紙張尺度顧( cns ) ^uyo/δ * Λ? B? 五 ~經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明f N的雜原子、羥基6燒基、二心1基胺基烧基、 1-6醯基胺基烧基、（:卜6烧氧基燒基、（:卜6烧基羰 =羧基、c卜6烧氧基羰基、Ci、6烧氧基羰基烷 :胺基紅基、CU烷基胺基羰基、二Ci-6烷基胺基 羰基；或#其與Ar圍成環時，代表-(CH2)p-之基，其 中的P為2或3; Rl與R2，可為相同或相異基，各自獨立代表氳或 Cl-6線形或具分枝的烷基，或一起形成_(CH2)n_之基， 其中的η 4 3,4或5;或與R 一起形成-(CH2)q 一之 基’其中的q為2,3,4或5; 飞3與R4，可為相同或相異基，各自獨立代表氫或 $-6線形或具分枝的烷基、Cl刊烯基、芳基、Ci_6烷 氧基、羥基、_素、硝基、氰基、羧基、甲醯胺基、磺 醯胺基、二氟甲基、胺基、單一與二—C卜6烷基胺基、一 〇(CH2)r-NT2之基，其中的Γ為2, 3或4且τ為Ci—6烷 基或其形成如下的雜環 Λ V人(。込 其中的V與V1為氫且U為0,1或2; »〇(CH2)s-〇W2 中的s為2,3或4且f為Ci-6烷基；羥烷基，單-或二 _烷基胺基烷基，醯基胺基，烷基磺醯基胺基，胺基醯 基胺基，單-或二—烷基胺基醯基胺基；與至多達四個的

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4規格（210x297公襲》 I^~^~装I (請先閱讀背面之注意事項ml寫本頁) 訂 0 t—ϋ fftni ·

Λ7 B? 五、發明説明（8 ) R3取代基存在於喳啉核上； 或當環化至R5成芳基時，84為-((：112)1>之基，其中 的1:為1，2,或3;且 R5為具分枝的或線形Ci4烧基、C3-7環烧基、C4— 7環烷基烷基、選擇地經取代的芳基，其中選擇的取代 基選自羥基、鹵素、（：卜6烷氧基或（：卜6烷基，或為選 擇地經取代的單或稠合的雜環，其具芳族特性，含有5 至12個環原子且各環上可含有達四個選自s、0、N的 雜原子；包括： 1)將具式（III)的化合物： (III) 於適當溶劑加至鹼中，形成第一個反應混合物，對其加 入式（II)之化合物：

RrA(II) 形成第二個反應混合物，加熱此反應混合物使形成式 (IV)的化合物： -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）

Ktitf I— KIKBi —IK— tiEtl— tfn cm— enn El^c tf— 11 I (請先閱讀背面之注意事項HI寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Λ7 B? 五、發明説明（9

R. (IV)

N， 、RS 2) 單離出式（IV)之化合物，接著於適當的溶劑中使 其與鹼形成第三種反應混合物，冷卻此第三個反應混合 物，加入一種羰基-活化試劑使形成第四個反應混合物； 3) 對第四個反應混合物加入具式（V)之化合物 (V) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •裝^—· 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 形成第五個反應混合物； 4 )加熱第五個反應混合物；且 5)選擇地轉換具式（I)的化合物成藥學可接受的鹽，其中，式（II)至式（VI)中的Ar，R，“，, R3，R4與 R5之定義均同於式（I)中之定義。 另一方面，本發明提供一種方法製備 -乙基苄基）-3-羥基-2-笨基喳啡-4-甲醯胺，包括： 1)在適當溶劑裡，將靛紅烷加至鹼中，形成第一個 反應混合物，對此第一個反應混合物加入以-乙醯氧基 酮形成第二個反應混合·物，加熱第二個反應混合物使形 成α-羥基酸； -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公楚） —訂—_ 丨線！ 509678 Λ7 B? 經濟部中央檬準局員工消費合作社印製 發明説明（1C) 2)將α-羥基酸單離出來，在適當溶劑中使其與鹼反 應形成第三個反應混合物，冷卻此第三個反應混合物， 加入羰基一活化試劑以形成第四個反應混合物； 4) 加入一級胺或二級胺，例如，（S)-l_苯基丙基胺， 至第四個反應混合物中使形成第五個反應混合物；且 5) 加熱第五個反應混合物。 另一方面，本發明提供一種方法製備（_)-(S)-Ν-(α -乙基苄基）-3-羥基-2-苯基喳咁-4-甲鏟胺，包括： 1) 在適當溶劑裡，令α-羥基酸與鹼反應形成第一個 反應混合物，冷卻第一個反應混合物，加入幾基_活化 試劑使形成第二個反應混合物； 2) 加入一級胺或二級胺至第二個反應混合物使形成 第三個反應混合物； 3) 加熱第三個反應混合物；且 4) 選擇地將（-)-(s)-N-(a -乙基节基羥基一2-苯基喳啉-4-曱醯胺轉換成其藥學可接受的鹽。 本發明另一目的係提供一種具（VII)之新穎中間物：

〇~ch2ch3 (VII) 其中的Ar與R3的定義同式u)中定義，而其中的 為0H或-(H：(0)-Ra，其中的Ra為C][_6烷基 宜為甲基。 ’ (請先閱讀背面之注意事項^!寫本頁) V In— 111· 0 裝· 、11 線丨 r imi IB— KIBfi f—ϋ— 0 • >111 ftl—κ fe— -12« Λ7 B? 五、發明説明（11 ) 本發明也相關具（VIII)之新穎中間物

(VIII) 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 其中： 其中的Ar與R3的定義與根據申請專利範圍第1項 中的式（I)化合物之定義相同；且η為1或3 ^ 本發明的詳細說明 進行本發明的方法中，特別是製備式（IV)，其]^為 夢莖基者’有必要將4 —酸部分的羧基活化以便進行加成 反應，同時，在單一操作下，用於保護r4的酚性氧， 依據已知的方法（例如Davies，W.H·，發表於 /· ae见，1951，ρρ· 1357-1359 )，將胺偶合於經活化 的α —羥基酸，得到的是胺基出現於不想要位置的加成 化合物，於是生成的是不要的α —羥基醯胺，此外，此 步驟需用及光氣（C0C12)之試劑，其為一種很毒的化 合物，需要特別設計的設備供工業生產。 此外，已知使用硫·醯氣可將酸類與胺偶合成醯胺 類，然而，使用此種方法由α _羥基酸製備醯胺類，從 13- 尽紙張尺度通用宁國國家標準（CNS ) Ad規格（2!Οχ297公發） (請先閲讀背面之注意事項^寫本頁) * ISKKI iBBRft emMmmmmmmmm 0 ^--—· 訂 線丨 mmmmmmmmmmmm IK κιϋ nf— tnKS · 事本行者都知道，其產率必低且有很多的副產物（見 Gnaim，J.M·等人發表於乂必名⑦泛见，1991,M,p. 4525之 文章），特別是由於α—羥基部分所起。 不需任何特別理論來解說本發明，一般咸信，相較 於以岫文獻的揭示，式（IV)的化合物與式（v)的胺之間 的偶合步驟進行中，其中，式（VII)與式（VIII)的新穎 中間物，兩者均可被轉變成所要的化合物，可增加產率 達雙倍量，故使用本發明的方法可免去生成不必要的副 產物則不需另費工夫（例如層析法）將其除去進行純 化丄確實，當這些新穎的中間物，與式（VI)的化合物仍 可當場以本發明方法當場產生，它們很容易被轉變成所 要化0物，故為更有效的製法（本法可達超過的收 率），且可免去層析的作業。 故，本發明提供一種製法製備具式（1)之化合物： (I) 或其藥學可接受的鹽，其式中：

Ar為選擇地經取代的苯基，或為萘基或為&環炫 —基，或為選擇地經取代的單或稠合的雜環，1且芳族 ，性’含有5至12個環原子且各環上可含有相個選 自S、〇、N的雜原子； 五、發明説明（13 Λ7 B? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —R為線形或具分枝的4-8烷基、c3_7環烷基、C4-7 環烷基烷基、選擇地經取代的苯基或苯基Ci_6烷基、 選擇地經取代的五元雜芳環，其可含有達四個選自〇與 N的雜原子、經基y烧基、二c卜6絲胺基烧基、 Ci-6醯基胺基烷基、Cl_6烷氧基烷基、Ci_6烷基羰 ，、羧基，q_6烷氧基羰基、q_6烷氧基羰基Ci_6烷 =、料縣、G卜6絲胺基絲、二Cl_6燒基胺基 数基，或當其與Ar圍成環時，代表-(CH2)P-之基’其 中的P為2或3; 、 Ri與r2’可為相同或相異基，各自獨立代表氫或 1-6線形或具分枝馳基，或—起形成_(CH2)n_之基， ^ 為3’4*5;或^與卜起形成_咖2)(1_之 基’其中的q為2, 3, 4或5; 3 :、R4 ’可為相同或相異基，各自獨立代表氫或 Ci-6、線形或具分枝的烧基、心烯基、芳基、&燒 t美經基、㈣、確基、氰基、絲、甲醯胺基、續 基、胺基、單—與二~Cl-6烧基胺基、~ 〇(CH2)r-NT2之基’其中的且 基或其形成如下的雜環基 一 ~6 ^

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本紙張尺度適用石iiSTBiTIiiiT 210X297公潑） -—gig IB=I—----- 111=1-- -111= ---------I ft CC 67 09 5 A? ______B? 五、發明説明（14 ) — ~ 其中的V與Vi為氫且u為0，1或2; -0(CH2)s - 0W2中的s為2, 3或4且W為Ci_6烷基、 羥烷基、單-或二-烷基胺基烷基、醯基胺基、烷基磺 醯基胺基、胺基醯基胺基、單-或二_烧基胺基醢基胺基; 與至多達四個的r3取代基存在於喳啉核上； 或當環化至Rg成芳基時，R4為-（CH2)t-之基，其中 的t為1, 2,或3;且 私為具分枝的或線形Ci_6烷基、C3-7環烷基、Cp 7環烧基烧基、選擇地經取代的芳基，其中選擇的取代 基選自羥基、_素、d-6烷氧基或C卜6烷基，或為選 擇地經取代的單或稠合的雜環，其具芳族特性，含有5 至12個環原子且各環上可含有達四個選自$、〇、Ν的 雜原子； 1)將式（III)的化合物：

c请先閲讀背面之注意事項寫本頁) • ttm (ΚΕϋ 装· • κκϋν enn *

、1T 線 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 於適當溶劑裡加至鹼之水溶液，形成第一個反應混合 物，對其加入式（II)之化合物·.r5^^R4 (II) 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A视格（綱χ29%^ ) 0 ϋϋ —a—·— 0 υ V0 A? B? 五、發明説明（15 ) 形成第二個反應混合物，加熱此反應混合物使形成式 (IV)的化合物： η

«5 (IV) 2) 單離出式（IV)之化合物，接著於適當的溶劑中使 其與鹼反應成第三個反應混合物，冷卻此第三個反應混 合物，加入一種羰基-活化試劑使形成第四個反應混合 物； 3) 對第四個反應混合辆加入式（V)之化合物： (V) (請先閲讀背面之注意事項馬本頁) --訂-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 形成第五個反應混合物； 4) 加熱第五個反應混合物；且 5) 選擇地轉換具式（I)的化合物成藥學可接受的鹽， 其中，式（II)至式（VI)中的Ar，R，Ri，R2，R3，尺4與 R5之定義均同於式（I )化合物中之定義。 可明白的是，當式（IV)化合物中之R4係羥基時，則 式（II)化合物中之R4應是一種經保護的醇類（例如形成 醋酸酯），最後再予以脫保護。 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公t ) 線--- 五 發明説明（16 A7 B7 另可明白，第五個反應混合物係包含有式（I)的化合 物與式σι)的化合物：

R

(VI) (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝- 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印製 當加熱第五個反應混合物時，式（VI)的化合物可被轉變 成所要的式（I)化合物。 Ar為苯基之例子為，選擇地經羥基、由素、烷 氡基或q—6烷基取代的苯基，當Ar被取代時，取代基 宜分別為一個或多個鹵素或Cp6烷基。 Ar為雜環基的例子為噻吩基、吡啶基等。 Ar為C5—7環烷二基之例子為環己二基。 較佳的化合物為：其Ar為苯基，選擇地經Cu烧基 或鹵素取代、噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、或為 C5-7環烷二基，更佳的化合物為：其Ar為笨基，選擇地 經Ci-6烷基或鹵素取代、噻吩基或一種eg—?環烷二 基，特佳的化合物為：其Ar為苯基、2-氯苯基、2-嗔吩 基或環己二基，Ar最好為苯基。 R的例子為： · Ci—g烷基：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 -18* 本紙張尺度i用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X2^^7^----- 訂 線 • ammmi · • ml In A7 —*—^^........__B7 五、發明説明（I7 ) 異丁基、庚基等； 苯基Ci—6烷基：苯甲基等； 經基 Cp6 烷基：—CH2〇H-，—CH2CH2OH-，-CH(Me)OH ; 二6烷基胺基烷基：-CH2丽e2 ; C1 -6烷氧基烷基：-CH2〇Me ;

Ci_g烧基緩基：—; C1 -6烷氧基羰基：-COOMe ;

Ci一6烷氧基羰基Cp6烷基：-CH2C00Me ;

Ci-6烷基胺基羰基：-CONHMe ; 二Cu烷基胺基羰基：-c〇NMe2或-C0(1-吡咯啶基）； -（CH2)p-當環化至Ar上時成下式：

經 濟 部 中 央 樣 準 局 負 X 消 費 合 社 印 製 較佳化合物其R為Ci_6烷基、烷氧基羰基、 Ci-6烷基羰基、或羥基C卜6烷基，更佳的化合物其R 為Cu烷基，最佳的化合物其R為乙基。 以與^代表6烧基之例子為甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基等；Rl與R 一起形成_(__之例 子為螺環祕，較佳地，R1肖R2係各為氫或Cl_6燒 基，最好，Rl與R2係各為氫。 r3與r4分別獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙 基、正丁基、甲氧基、羥基、氣、氟、溴、2_(二甲基 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格（2丨---- ^ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 A7 B? 發明説明（u) 胺基）乙氧基、二甲基胺基丙氧基、二甲基胺基乙醯基 胺基、乙醢基胺基、二甲基胺基曱基與苯基，宜為 氫、羥基、鹵素、Ci-6烷氧基、（:卜6烷基，R4宜為 氫、Cl—β烷基、c卜g烷氧基、羥基、胺基、齒素、胺 基烷氧基、單-或雙-烷基胺基烷氧基、單—或雙-烷基胺 基烷基、酞醯基烷氧基、單-或雙—二烷基醯基胺基與醯 基胺基，最好的是，R3為氫，r4為Cl-6烷氧基或羥 基’尤其是R4為經基。 私的例子為環己基、苯基，選擇地經上面定義於紅 之基取代；Rg為雜環基的例子為吱喃基、嗔吩基、吼 喃基、噻唑基、苯並呋喃基與吡啶基，R5宜為苯基、 噻吩基、呋喃基、吡喃基與噻唑基，最好的R5為笨 基。 依本發明法製得的較佳式（I)化合物為，Ar為笨 基，選擇地經Ci—6烷基或鹵素取代、噻吩基或C5-7環 烷二基，r為6烷基、6烷氧羰基、q—6烷基羰 基、羥基Ci-6烷基，Ri與R2各為氫或Cl_6烷基，％ 為氫、羥基、_素、C卜g烷氧基、（：卜6烷基，r4為 氫、Ci—6烧基、Cn烧氧基、羥基、胺基、鹵素、胺 基烧氧基、單-或雙-烧基胺基烧氧基、單-或雙-烧基胺 基烷基、酞醯基烷氧基、單-或雙-二烷基醯基胺基與醯 基胺基，且R5為苯基、噻吩基、呋喃基、吡喃基與嗜 嗤基。

依本發明法製得的更佳化合物為，其Ar為苯基，R -20- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Λ4规格（210X29?公焓） {請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁} 訂 線 A? B? 經濟*邺中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) 為乙基，々與R2各為氫，R為 ρ ^ ^ ^ α η 苯美者。 3馬虱，R4為羥基且R5肩 本文件中所稱"烧基"一詞代表具ι至1〇個碳原子 型或具分枝的烴基’除非另有限制，包括但不限 里土乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、 異丁基、三級丁基等。 烧氧基詞代表具！至8個碳原子的直線型或且 为枝的«(除非另有限奶魅氧料者，包括但不限 於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。 "鹵素”一詞代表氯、氟、碘與溴。 %烷基一竭代表環形基，宜為具3至7個碳原子 者，，包，但不限於環丙基、環戊基、環己基等。 * Γ芳^或"雜芳基詞代表經取代的或未經取代的 f環或環系，其或可包括雙-或三—環系及雜芳基部 分，’其可能包括但不限於，選自0、m之雜原子， 代表例子包括但不限於苯基、苯甲基、萘基、♦定基、 喳啉基、噻畊基、與呋喃基。 "選擇地經取代"一詞係指此部位可帶有取代基或不 T有取代基，且若其帶取代基，則其部位上之一或多個 氫會目取代基取代，各取代基可分_立地選 自如則面定義的：經基、鹵素、c卜6烧氧基或d—6烷 基。 特佳的式（I)化合物為（-MS)-N-(α_乙基苯甲基）一 3羥基-2-苯基喳啉—4-甲醯胺，式（I)的較佳藥學活性

-21- 509678 經濟部中央標率局員工消费合作社印4*木 A7 ---一 B7 五5明説明^ ^ ^— 鹽為㈠-(SHHa-乙基苯乙基）—3，基—2—苯基喳4一 4-甲囊，胺，鹽酸鹽。 本發明的化合物可能有不對稱中心，除非另有說 明，本發明化合物包括所有不對稱的、非對映的及消旋 型異構物，往往，最恰當的治療活性常僅由二種不對稱 中心之一構型提供，因此有必要製得僅富含其中之一種 異構物之材料，如何製取純光學活性化合物已是本技藝 中為人熟知之技巧，例如將消旋異構物解析，或由光學 活性起始物開始合成。 式（ΠΙ)的敏紅烷與經取代的彀紅烷係可購得或依已 知方法製传之化合物，可參考例如Marvel等人發表的0ΐΈ·Synth· Collect· Vol· I, 1941,ρ·327。 式（π)與相關的式（π’）化合物也為已知可購得或依 已知方法製得者’可參考例如dormant等人的 分/7^esi\s，1975，ρρ· 805-807，特別有用的式（η)化合物為α-醋酸基苯乙酮，可購自：Lancaster Synthesis Company 〇式（IV)與相關的式（IP)化合物為已知或可依已知方 法，包括Marshall等人揭示於：辛克寧酸衍生物類，Vol· 95,1949, ρρ· 185-190、1956 年 6 月 5 日發刊的美國 專利Nos. 2,749, Μ7及1957年1月i日發刊的 2, 776, 290，這兒使用Marshall的方法，但予以改良， 以U0H取代NaOH。 本發明揭示於此的方法係於適當的溶劑内進行，此 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) ( 210 X 297^ft ) — ™一·嫌 -- {請先閱零vg之注意事項寫本頁} * —fli mt mV · -.................... 1 * *11

**11 K ϋ— —^Kn il · 五、發明説明（21 ) 溶劑在進行反應的溫度下，實質上不會與反應物、中間 物或產品發生作用（除非也被做為反應試劑），適於使 式（ΠΙ)與式（Π)進行偶合反應的溶劑為水、Ci-4醇 類、二甲亞颯（DMSO)與二甲基甲醯胺（DMF)，以水為較 佳。 此偶合步驟中適用的鹼水溶液係氫氧化鋰、氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣與氫氧化鋇，以氫氧化鋰為最 佳’驗存在的適當量介於2至6當量間，宜為3至5當 量，最佳為使用4當量的鹼。 式（III)化合物係加至已被加熱至約40至7CTC (宜 為約50至6(TC)的驗水溶液裡，式（III)化合物的環在 與驗的水溶液起作用時被打開，然後於加入式（11)的化 合物，經放熱約15¾ ,待加完式（II)化合物後，所得 反應混合物的溫度上升至約4〇°C至110°C，較好係於適 當期間内（約三小時）或完成偶合反應後上升達約8〇 t，製得式（IV)之化合物。 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝 製法裡，需在進行下一步反應時將式（IV)之化合物 先單離出來，此下一步驟需在無水狀態下進行甚為重 要，由於羰基-活化試劑，例如SOC12、草醯氯、j)cc、 P〇Cl3、COC12等，對水解不安定且將會被水瓦解，較適 用於本方法的羰基-活化試劑為硫醯氯，此步驟適用的 溶劑為疏質子溶劑，包括但不僅限於極性疏質子有機溶 劑，更明確地說，其包括但不限於乙酸乙酯、甲苯、四 氫呋喃、或乙腈，較適用於此處的溶劑為乙酸乙酯。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 规格（210X297^^ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 509678 A7 ____ B7 五、發明説明（22 ) 此步驟中適用的鹼類包括胺類，特別是三級胺類， 較佳的胺為三乙基胺與三異丙基胺，最適用者為三乙基 胺，較適當地，此反應步驟裡使用至少三當量的胺鹼。 於加入鹼至式（IV)的化合物後，反應混合物被冷卻 至低於5°C，較適宜的溫度為介於約-2°C至2°c間，加 入羰基-活化試劑（例如硫醯氯、C0C12與P0C13)後將反 應混合物慢慢（約一小時）回溫至室溫（約25°C)，於此 溫度下，將後面示出的式（V)或式（Va)的化合物加入， 式（V)的化合物可購自：BASF,Celgene Inc.，and Zeeland Chemical Co.，或由文獻已知方法製取得，例 如 Itsuno, S· et al·，/· ee鼠《Sbe·，Fe/f/2 Znns*· I，1985, p.2039; Buck, M. J. et , J. Am. Chem. Soc., 1996,//^, p· 5142;與 Beak, P· et al.，/· i见 CAe见 θοα , 1996, /M， P.3757 ;特別適宜在此方法裡使用的式（V)或式（Va)化 合物為（S)-1-苯基丙基胺。 再一次，不需任何特別理論，檢視反應程序，籍薄 層層析法測定真正的偶合物，在加入式（V)的化合物之 前，反應混合物中有三種主要的組份形成，若予以單 離，三種組份包括（1)式（VII)的化合物；（2)式（VIII) 的化合物，其中的η為1;與（3)式（VIII)的化合物， 其中的η為3。在上述條件下令各個三種組份與式（V) 的化合物反應，各可得到所要的式（1)化合物，也可單 離得到式（VIII)化合物之三聚物，然而，甚或是在強迫 狀態下，此化合物也不會得到所要的式（I)化合物。 -24- (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝· 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) Λ4规格（2丨0Χ 297公釐) A? ---------- B7 五、發明説明（23 ) 在化合物（IV)與化合物（v)偶合時雖然光譜未證明有 下述中間物之存在： ........................ --一______-II ............... -=-551 -.............-·

可推測，經三級胺催化使此預測的中間物被迅速轉 變成式（VIII)的偶合化合物，在室溫下加入式（v)的化 合物時，其η為1之式（VIII)化合物經反應成另一式 (VI)之中間物，於加熱至介於50-6(rc時，其與式（¥)的 另種分子反應，最後產生兩種所要式（丨）化合物之分 子’推動此中間物與式（V)的化合物反應，可增加所要 產品之產率，此外，將式（VI)的副產物轉變成產品，亦 可增加產率’且可省去將副產物移除之層析作業。 另一與式（I)化合物相關的較佳副群化合物為具式 (la)之化合物： (讀先閲讀背面之注意事項再y寫本頁)

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、1T m—. 經濟部中央標率局！工消費合作社印裝 ，Ar

•25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公焓） 509678 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印f 五、發明説明（24 )其中： Ar為選擇地經取代的苯基、萘基或C5—7環烷二基、 或為選擇地經取代的單或稠合的雜環，其具芳族特性， 含有5至12個壤原子且各環上可含有達四個選自s、 0、N的雜原子； R為線形或具分枝的d—8烷基、c3_7環烷基、C4—7 環烷基烷基、選擇地經取代的苯基或苯基烷基、 選擇地經取代的五元雜芳環，其可含有達四個選自〇與 N的雜原子、羥基Cl—6烷基、二Cl—6烷基胺基烷基、 Ci一6醯基胺基烷基、（：卜6烷基羰基、羧基、Cl-6烷氧 基羰基、6烷氧基羰基d_6烷基、胺基羰基、Cl-6 烧基胺基羰基、二Ci—β烧基胺基羰基；或當其與Αιβ圍 成環時，代表-（CH2)p-之基，其中的0為2或3; 4為氫或Ci—6線形或具分枝的烷基；且 尺3與R4 ,可為相同或相異基，各自獨立代表氫、 2-6線形或具分枝的烷基、6烯基、芳基、Ci—6烷 氧基、經基、鹵素、補基、氰基、羧基、甲醯胺基、續 酿胺基、二氟甲基、胺基、單—與二—c卜6烷基胺基、一0((¾)卜叱之基，其中的r為& 3或4且τ為c卜6烷 基或其形成如下的雜環

或

(請先闊讀背面之注意事項^^寫本頁} •裝！

、1T 線丨· -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規輅 (210X297公餘） 509678 A7 B7 五、發明説明（25 其中的V與h為氫且u為〇, 1或2; -0(CH2)s-0W2中的s為2,3或4且W為Ci—6虎基、 羥烷基、單或二-烷基胺基烷基、醯基胺基、烷基磺醯 基胺基、胺基醯基胺基、單-或二-烷基胺基醯基胺基； 與至多達四個的R3取代基存在於喳啉核上； 可依下述製法製備，包括： 1)將式（III)的化合物：

(III) 於適當溶劑加至鹼中，形成第一個反應混合物，對其加 入式（Ila)之化合物： (Ila) 〇 經濟部中央標车局I工消费合作社印繁 形成第二個反應混合物，加熱此反應混合物使形成式 (IVa)的化合物：

(IVa) -27- 本紙張尺度適中國國家標率（CNS ) Λ4規袼（2】0X297公釐）

五、發明説明（26 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2)單離出式（IVa)之化合物，接著於適當的溶劑中使 其與鹼形成第三種反應混合物，冷卻此第三個反應混合 物，加入一種羰基-活化試劑使形成第四個反應混合物； 3 )對第四個反應混合物加入式（v a)之化合物

Η 形成第五個反應混合物； 4) 加熱第五個反應混合物；且 5) 選擇地轉換具式（ia)的化合物成藥學可接受的鹽， 其中’式（Ila)與式（IVa)至式（Via)中的Ar，R，h , R2 ’ R3，反4與R5之定義均同於式（Ia)中之定義。 以式（la)的化合物而言，較佳的具體實例為： 適當的Ar為苯基，選擇地經（：卜6烷基或鹵素取 代、噻吩基、呋喃基、吡喃基、噻唑基、或為7環 燒二基，Ar宜為苯基。 適當的R為Cp6烷基、（：卜6烷氧基羰基、（：卜6烷 基羰基、或為羥基（：卜6烷基，R宜為d—6烷基，最好 為乙基。 適當的R2為氫或Ci_g烧基，宜為氫。 適當的R3為氫、羥基、鹵素、C卜6烷氧基或（：卜6 燒基’ Rg宜為氣。 -28- 本紙張尺度適用中國國象榡準（CNS〉Λ4規格（210x297公兑)

509678 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 Λ7 B? 五、發明説明（27 ) 適當的R4為氫、Cu烧基、Ci—6烧氧基、經基、 胺基、鹵素、胺基烷氧基、單-或雙-烷基胺基烷氧基、 單-或雙-燒基胺基烧基、酞醢基烧氧基、單-或雙-二燒 基醯基胺基與醯基胺基，r4較好為Ci-6烷氧基或羥 基，最好為羥基。 依此方法製得的較佳式（la)的化合物為：其中的Ar 為苯基’選擇地經C卜β烧基或鹵素取代、喧吩基、吱 喃基、吡喃基、噻唑基、或為c5_7環烷二基；R為 6烷基、（：卜6烷氧基羰基、（：卜6烷基羰基、或為羥基 Ci-β烧基；R2為氫或Cu燒基；厌3為氫、經基、鹵 素、Cp6烷氧基或（：卜6烷基；R4為氫、烷基、 (：卜6烷氧基、羥基、胺基、齒素、胺基烷氧基、單-或 雙-烷基胺基烷氧基、單-或雙-烷基胺基烷基、酞醯基 烷氧基、單-或雙_二烷基醯基胺基與醯基胺基。 更佳的式（la)化合物為，其中的Ar為苯基；R為 Ci-6烷基；k為氫；设3為氫；且“為以^烷氧基或羥 極佳的式（la)化合物為，其中的Ar為苯基；R為乙 基；R2為氫；R3為氫；且R4為羥基。 式（Va)的光學純化合物可購自：BASF，Celgene Inc·，and Zeeland Chemical Co.，或由文獻已知方法製 取得，例如 Itsuno, S. et al·，/. 见《Sbe.，Perhi? 1,1985, p. 2039; Buck, M. J.et , J. Am. Chem. 5bc·，1996, 7/式 p· 5142;與 Beak，P· et al·，Oe见 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )躺規格（21 OX 297公 (請先闊讀背面之注意事項mil寫本頁)

P 裝^--1 訂 線* 509678 Λ7 B? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（28 ) 5bc·，1996, ρ· 3757 ;如果是使用式（v)的消旋混合 物，則製出的產物為式（I)化合物之消旋異構物，可行 利用已知的方法，例如HPLC，將其分開成光學活性對 映體。 讓式（III)化合物與式（Ila)化合物進行偶合反應之 適當溶劑為水、Ci—4醇類、二甲亞颯（DMSO)與二甲基甲 醯胺（DMF)，以水為較佳。 適用於此偶合作用的含水鹼溶液為氫氧化鋰、氫氧 化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣與氩氧化鋇，以氫氧化鋰為 最佳，鹼存在的適當量介於2至6當量間，宜為3至5 當量，最佳為使用4當量的鹼。 式（III)化合物係加至已被加熱至約40至70°C(宜 為約50至60°C)的驗水溶液裡，式（III)化合物的環在 與鹼的水溶液起作用時被打開，然後於加入式（Iia)的 化合物’經放熱約15°C，待加完式（Ila)化合物後，所 得反應混合物的溫度上升至約4(TC至llOt：，較妤係於 適當期間内（約三小時）或完成偶合反應後上升達約80 t：，製得式（IVa)之化合物。 製法裡，需在進行下一步反應時將式（IVa)之化合物 先單離出來，此下一步驟需在無水狀態下進行甚為重 要’由於羰基-活化試劑，例如SOC12、草醢氣、DCC、 POCI3、COC12等，對水解不安定且將會被水瓦解，較適 用於本方法的羰基-活化試劑為硫醯氯，此步驟適用的 溶劑為疏質子溶劑，包括但不僅限於極性疏質子有機溶 -30- (請先閲讀背面之注意事項HI寫本頁) _» tmmmm— itmm iji 去tfn I===—i *

、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（〇雨〉六4規袼（2丨0父297公漦） 509678 Λ? __Β1 五、發明説明Ρ ) 劑’更明確地說，其包括但不限於乙酸乙酯、甲苯、四 氫吱喃、或乙腈，較適用於此處的溶劑為乙酸乙酯。 此步驟中適用的鹼類包括胺類，特別是三級胺類， 較佳的胺為三乙基胺與三異丙基胺，最適用者為三乙基 胺’較適當地，此反應步驟裡使用至少三當量的胺驗。 於加入驗至式（IVa)的化合物後，反應混合物被冷卻 至低於，較適宜的溫度為介於約-2°C至2°C間，加 入羰基-活化試劑，然後將反應混合物慢慢（約一小時） 回溫至室溫（約25。〇,於此溫度下，將後面示出的式 (Va)化合物加入，特別適於使用在本方法的式（Va)化合 物為（S)-1-苯基丙基胺。 可明白的，第五個反應混合物包括式（1)的化合物與 式（Via)的化合物： (讀先閱讀背面之注意事項ιρι寫本頁) _ βϋ— —κϋ tKBIt 0 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

轉變成所要的化產品。 本發明也提供一種方法製備（-)-(s)-N_( α _乙基苯 甲基）-3-羥基-2-笨基4啉-4-甲醯胺之方法，包括： 1)在適當 >谷劑裡，將競紅燒加至驗中，形成第一個 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x7^楚)----—- 訂--

線I 509678 Λ7 B? 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明r ) 反應混合物’對此第一個反應混合物加入α —乙醢氧基 酮形成第二個反應混合物’加熱第二個反應混合物使形 成α -羥基酸； 2) 在適當溶劑中將^ -羥基酸與三級胺的鹼反應形成 第三個反應混合物，冷卻此第三個反應混合物，加入羰 基-活化試劑以形成第四個反應混合物； 3) 加入一級胺或二級胺至第四個反應混合物使形成 第五個反應混合物； 4) 加熱第五個反應混合物；且 5) 選擇地將（-MS)-Ν-（ α -乙基苯甲基）-3-羥基-2-苯基喳咁-4-甲醯胺轉變成其藥學可接受的鹽。 步驟（1)的含水的鹼，宜為氩氧化鋰水溶液。 α -醋酸基酮宜為α-羥基酸苯乙酮。 步驟（1)形成的α-羥基酸宜為3-羥基-2-苯基喳啉-4-羧酸。 步驟（2)的三級胺鹼宜為三乙基胺。 步驟（2)的羰基-活化試劑宜為硫醯氣。 步驟（3)的胺宜為（S)-l-苯基丙基胺。 第五個反應混合物宜含有（-MS)-N-( α -乙基苯甲 基）-3-羥基-2-苯基喳啉-4-曱醯胺與（S)-2-苯基-4-[[(1-苯基丙基）胺基]幾基]奎琳基-3-經基-2-苯基-4-η奎咐羧酸_。 極佳的藥學可接受的鹽為一種新穎的（S)_N_( α -乙基苯曱基）-3-羥基-2-苯基喳啉一4-甲醯胺，鹽酸 -32- 本紙張尺^適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210χ 297公t ) > —ΙΕ— ϋκ· t— · (請先閱 讀背面之注意事項 裝！ :寫本頁) 訂 -—IKK— —Ett— ν/7υ/δ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ? ^_________ B? 五、發明説明（31 ) ~~ 鹽，此鹽酸鹽係依下述實例製備。 上述定義反應的產品可被轉移成其他的中間物產 品，其可能為具式（I)或具式（Ia)之活性化合物，或其 為可用已習知的方法生產具式（1)或具式（Ia)之化合物 者。 本發明的方法也提供一種方法供生產（_)-(s)_N—(α -乙基苯甲基）- 3-羥基-2-苯基喳啡一 4-甲醯胺，包括： 1) 在適當溶劑裡，令3-經基-2-苯基4咐-4-綾酸與 二乙基胺反應形成第一個反應混合物，冷卻此第一個反 應混合物，加入硫醯氣使形成第二個反應混合物，其包 括6,14, 22, 30-四苯基_[1，5, 9,13]四氧雜十六碳並 [2, 3-c:6, 7-cf :10,11 -c":i4, I5f ]四 σ奎咐一 8, 16, 24, 32-四酮與3-乙酸基苯基喳啉-4-羧酸乙酯； 2) 將（S)-l-笨基丙基胺加入至第二個反應混合物使 形成含有（-)-(S)-Ν-(α _乙基苯甲基）一3-羥基-2-苯基 喳啉—4-甲醯胺與（S)-2-笨基-4-[[(1-苯基丙基）胺基] 罗庾基]-3-喳咐基-3-經基-2-苯基-4- 4咐羧酸酯之第三 個反應混合物； 3) 加熱第三個反應混合物；且 4) 選擇地將（-)一（s)-ν-( α -乙基苯甲基）-3-羥基-2-苯基喳啉-4-甲醯胺轉換成其藥學可接受的鹽。 已知’令3-羥基-2-笨基喳啉-4-羧酸反應可使用上 述的式（IV)與式（VII)的反應程序。 本發明也提供具（VII)之新穎化合物： -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公錄） (請先闕讀背面之注意事^^^寫本頁) « UK— tnn tm ———κ IBB·— · 裝·

*1T 線 * Km I vm il-11 IKK— * Λ7 B? 五、發明説明f2 η

(VII) 其中：

Ar為選擇地經取代的苯基、蒸基或c5_7環烧二基、 或為選擇地經取代的單獨或稠合_環，其具芳族特 性，含有5至12個環原子且各環上可含有達四個選自 S、0、N的雜原子； R3為氫、C^6線形或具分枝的烷基、烯基、芳 基、（^一6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、 甲醯胺基、磺醯胺基、三氟甲基、胺基、單-與二-Cl_6 烧基胺基、-G(CH2)r-NT2之基，其中的1為2,3或4且 T為Cu燒基或其形成如下的雜環

或 厂 經濟部中央標準局員工消費合作社印簟 ▽1

其中的V與V1為氫且u為0，1或2; 一0(CH2)S一⑽2中的s為2,3或4且W為Cpe烷基 羥烷基、單-或二-烷基坡基烷基、醯基胺基、烷基磺 基胺基、胺基醯基胺基、單—或二-烧基胺基基胺： -34- 本紙張尺度適财_家轉（cm ) A4規格（21^7:! 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 Λ7 -*—-—— B? 五、發明説明（33 ) ~~ 與至多達四個的们取代基存在於糾核上；且 4 為 〇H 或 〇Ac; 其為有用的中間物供合成式⑴之具藥理活性之㈣化 合物或其藥理可接受的鹽類，特別是（_)_(s)_N_(a 一乙 基苯甲基）-3-羥基-2-苯基喳啉-4-甲醯胺及其鹽酸鹽。 以式（VII)的化合物而言，較佳的具體實例為·· 適當的Ar為選擇地經羥基、幽素、Ci-6烷氧基或 C卜6烷基取代之苯基、噻吩基、或為c5-7環烷二基， 當Ar為經取代的苯基時，取代基宜為q刊烷基或鹵 素，Ar為雜環基時，宜為噻吩基與吡啶基，為c5—7環 烷二基之Ar之例子為環己二基。 最佳的Ar基為苯基。 r3的例子有甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧 基、羥基、胺基、氯、氟、溴、2—(二甲基胺基）乙氧 基、甲基胺基丙氧基、二甲基胺基乙醯基胺基、乙醯基 胺基、二甲基胺基甲基與苯基，宜為氫、羥基、鹵 素、Ci—6烷氧基或Ci_6烷基。 R3宜為氫。 適當的P4為乙酸基或羥基。 極佳的化合物為乙酸基-2-苯基。奎嘴-4-魏酸乙 酯’即式（VII)的化合物，其中的Ar為苯基，R3為氫而 R’ 4 為 〇Ac 〇 式（VII)的新穎中間物係使用另類較佳的式（u、式 (II)、與式（IV)的化合物，即式（ΙΓ)與（W)化合物製 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

————— ills tmmmmmmmmmm 0 -I is-— · (請先闊讀背面之注意事寫本頁} -•各 ttmfm Kn mi Kme IB 線—* 509678 Λ7 B? 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（34 之，此種製備式（VII)化合物的方法包括： 1)將式（III)的化合物： 0

(III) 於適當溶劑（例如水、C卜4醇類、腿s〇與DMF，以水為 較佳）中，加至2-6當量，最適宜為4當量的含水鹼溶 液中（宜為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣 與氫氧化鋇，以氫氧化鋰為最佳），形成第一個反應、混 合物，對其加入式（II，）之化合物： (IP) 形成第二個反應混合物，加熱此反應混合物使形成式 (IP )的化合物：

(IV，） 2)單離出式（IP)之化合物，接著於適當的溶劑（例 如乙酸乙酯）中使其與鹼（宜為至少3當量的胺鹼，例如 »36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ---_^—,_^—.—._^^„裝--- f請先閱讀背面之注意事^||^寫本頁} 訂_· 線 509678 A? B7 五、發明説明（35 ) 三乙基胺與二丙基乙基胺）形成第三個反應混合物，冷 卻此第三個反應混合物至低於約5°C(宜為介於-2至2 t：間），加入一種羰基_活化試劑（例如硫醯氣）使形成第 四個反應混合物，其内含有式（VII)的化合物，式中的 R3、V 4與Ar的定義同於前面定義的式（Π)化合物。 本發明也提供具（VIII)之新穎化合物：

(請先閱讀背面之注意事項^|^寫本頁) -裝^— 丁 -ι'ϊν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中·. Ar與R3的定義同於根據申請專利範圍第i項中給 式（I)的化合物；且 η為1或3。 式（VIII)的中間物係依上述製備式（νη)中間物的方 法製之，但就如從事本行者所知，產生此兩種中間物的 機制並不相同，式（vm)的較佳中間物係其中的η為i 者，即 6，14-二苯基-[1，5]二氧撐噌唯並[2,3—c:6,7_cr ] 一喳啉-8，16-二酮，另一個較佳的式（VIn)中間物為其 η為3者，即6，14,22,30，笨基—[1，5,9，13]四氧雜十 六碳並[2, 3-c:6, 7-c，：1〇, c":14,15—c„,]四喳咁一

線 —m·— uli ·

CO A? -- «* ___ R? 五、發明説明（36 ) — 8, 16, 24» 32-四酮。 下面所舉具體例係為了說明之用，不代表本發明僅 限於此，其中的命名與縮寫方式為化學技藝裡習用者， 、熔點未予校正，液態層析條件係使用Z〇rbax SB C18柱 層、3·5微米（0·46Χ7·5公分）、流速10毫升/分鐘， 檢測於360毫微米波長下，溶劑為4〇:6〇:〇β1的乙腈： 水：三氟乙酸，產品的不對稱純度係利用不對稱HPLC，於 Chiralpak AD 管柱、10 微米（0·46χ25 公分）、 流速1.0毫升/分鐘並於360毫微米波長下檢測，溶劑 為85:15的正己烷：乙醇，所有的NMR(碳核磁共振） 與1H NMR(質子核磁共振）光譜均係使用Bmker儀器在 二甲亞颯-de下進行所得，13c光譜係使用GASE(Gated-Spin Echo)脈動序列進行。 t例部分 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) .裝^——. ....................... 1I * 、τ 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 1例1 ··合成3-羥基-2-苯基p鲞樣一4-難酸

將所有圓底燒瓶均予充填入360毫升的水及Li0H. Η2〇 (34·3克，800毫莫耳）並在50-60°C下攪拌著，加入 觳紅烧（30克，200毫莫耳）並將反應混合物於5〇-60°C 下攪拌30分鐘，一次加入固態α _乙酸基苯乙酮（4q. Q5 克，230毫莫耳，L15當量），在80-85。(：下加熱此溶液 -38· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（21 Οχ297公漦） 線 509678

五、發明説明（ 37 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 直到殘留少於5%的PAR靛紅烷（以HPLC檢測得者，典型 為3小時），將反應物冷卻至室溫，以9〇毫升水及21〇 笔升的一^級丁基甲基_(、、TBME〃）稀釋，移置至分液漏 斗，將混合物充分振搖後，將水溶液層倒至三角瓶中， 在I鹼度計監測下，以約61毫升的濃鹽酸將溶液的酸 鹼值凋至ρΗ=3· 0-3. 5 ,將黃色固體懸浮物加熱至6〇一7〇 C，在此溫度下保持5-1〇分鐘後使用Bucher漏斗過 濾，以90毫升水在⑼-7(TC下將三角瓶淋洗，以淋洗液 將濾餅洗過，經吸引過濾十分鐘將固體弄乾並加回一升 瓶中，於瓶中加入600毫升水，將懸浮液加熱至60—7Q C ’維持十分鐘後使用Bucher漏斗過濾，以150毫升 水在60-7(TC下將三角瓶淋洗，以淋洗液將濾餅洗過， 經吸引過濾十分鐘將固體弄乾並加回一升瓶中，以淋洗 液將濾餅洗過，將濾餅在80-90°C的溫度且真空度<1毫 米汞柱下進行真空乾燥，待乾燥至恆重，可製得3 一幾 基-2-苯基啥咐-4-羧酸（82%)之亮黃色固態產品，熔點 2〇6〇C; IR(CM^1)3430,2600,1634;IH NMR(300MHz, DMSO-ds) δ 8· 75(1H，5，J=8· 2Hz)，8· 01(3H, m)，7· 59(5H，m) ;13C 腿R(75miz，DMSO-de) (5 171· 03,153· 98,151· 38,139. 68, 135· 62,129· 6M29· 38, 128· 27,127· 83,126· 27, 125· 22, 1 24· 54,115· 26· 實—例2··合成（-）_(S)-N-( a -乙基苯甲基）—3—_莘 茉基喳咁-4-甲醯胺.鹱鹼塵_ -39- (請先閲讀背面之注意事項imp寫本頁} 裳 -訂 -II ϋ-··— KEBU κι··—— —κι— · 0 HKi n Kits— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗〇X297公f ) ⑽678 A7 B7

五、發明説明（38

於適當的反應容器内充填入265克（1莫耳）的3-羥 基-2-苯基喳啉-4-羧酸與乙酸乙酯（25倍體積，5. 98公 斤，6.63升），將黃色漿液在30-40°C下加熱，經高真 空將乙酸乙酯蒸餾除去直到殘存15體積的溶劑留在瓶 中，經真空蒸餾後，將黃色漿液冷卻至20-25°C ,加入 三乙基胺（3.0莫耳，0·31公斤，0.42升）得到深橘色溶 液’將溶液冷卻至-2°C，慢慢加入硫酿氣1· 5莫耳， 〇· 13公斤，0.080升），約經過30分鐘，將溶液的溫度 維持在以下，待加完硫醯氯後，在25°C下將棕色溶 液攪拌一小時，加入（S)-l-苯基-正丙基胺（1莫耳， 〇· 16公斤，0.17升）並於65-70°C下加熱約三小時，在 65-70°C下三小時後，冷卻至20-25°C，對反應容器加入 乙酸乙酯10體積，2· 39公斤，2. 65升）並予以攪拌5-10分鐘，加入去離子水（15體積，3.98公斤，3.98 升），在常溫下將反應器中的反應物攪拌五分鐘後分離 之，以0· 5M的檸檬酸水溶液洗有機層（2 1〇體積，2 X 2.8公斤，2 X 2·6升），接者以去離子水洗之（5體 積，1.3公斤，1·3升，此時，有機層可被分開並以 .IKK— κκιν 0 {請奋讀背面之注寫本頁} -線--- 經濟部中央標率局哲< 工消费合作社印製 •40- 川 9678 A? B? X- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（39 ) HPLC分析測定所要產品的存在及游離鹽基態物之含 量。（注意：典型的溶液產率範圍為80-84%，可以當作 可得到別％的溶液產率），加入甲苯（15體積，3. 44公斤， 3.98升）並經真空蒸餾將溶液濃縮至剩下2.2升溶液殘 留於反應瓶中（這表示有7體積的溶劑殘留，以所得游 離態鹽基物而言），對反應瓶注入IPA(異丙基胺）（為取 得的游離態鹽基物之三倍體積，0.72公斤，0.92升）， 將内容物加熱至70°C得到澄清溶液，緩慢通入58. 4克 (2當量）的HC1(氣體）以沈澱出所要產品，將沈澱冷卻 至Ot：並維持約一小時，經吸引過濾收集產品，以 TBME(4體積，0.90公斤，1·22升）淋洗反應瓶後，再以 淋洗液淋洗濾餅，再用另一份ΤΒΜΕ(4體積，0.90公斤， 1·22升）重覆淋洗一次，將濾餅在7〇°c/<l毫米汞柱的 真空烘箱中進行真空乾燥將產品乾燥至恆重，可製得 301克淡灰褐色的產品，產率72%，熔點=179-180°C， IR(CM])2450, 1627, 1322;4 NMR(300MHz，DMSO-d6)5 9· 20(1H, d，J=8. 2Hz)，8· 19(1H, d, J=8· 4Hz)，7· 96(2H, m)，7· Π(1Η, m)? 7. 60(5H, m), 7. 44(2H, m), 7. 37(2H, m), 7. 27(1H, m), 5. 02(1H, q, J=7. 5Hz), L 81(2H, m), 0. 94(3H, t, J=7. 2Hz )1 g • c NMR(l〇〇. 625Mhz) δ 169. 8,15L 7, 144. 8,143. 3, 139. 7,134· 9,131· 3,129· 9,129· 8,128. 3,128· 2,128· 0,12 6· 8,126· 7,126. 5, 125· 7,123· 9, 55. 0, 29· 3,11· 1· 所有刊物，包括但不限於本文件說明文中提到的專 利及申請專利範圍，做為參考資料者均予陳列於此。 (請先閱讀背面之注意事項βΡι瑪本頁} 、1Τ ill— ——I— If—— KKfii UK— 0 -41- 509678

五、發明説明（4〇 ) 上述說明已充分揭示此發明包括其中較佳的具雜實例，本 發明的申請範圍包括所有已明確揭示的實例之修飾過威改良過 產品’不需特別闡述，從事本行者即可就已有的說明充分利用 本發明’故任一實例係僅供說明之用非指僅限於此，本發明申 請的所有權定義如後^ (讀先閱讀背面之注意事' 裝-- :寫本頁) 訂 0 —κι— ΚΒΙΒΙ* —Efi · 經濟部中夬樣準局員工消費合作社印製 -ilii 1=-_I I-i-------- I · -42- 度適用中( CNS ) A4規格(210X297公釐）

Claims (1)

1. 509678 A8 BB C8 DB 六、i讓毒圍泰1

   專利申請案第87114858號^ 丨督') If ROC Patent Appln. No. 87114858 修正之申請專利mp中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese ~ Encl.fD (民國90年11月☆日送呈） (Submitted on November ? 2001) 1.一種用於製備式(I)的化合物之方法 甲2甲 N—C —Ar

   (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 或其藥學可接受的鹽，其中： Ar為苯基； R為Ci_6烧基； Rl與R2分別為氫； R；3為氫； R4為羥基；以及 R5為苯基；該方法包括 1)將式(III)的化合物：

   於選自水、Ci-4醇 訂· (III) 甲基亞颯與二甲基甲醯胺中之 -43 - S7355B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509678 AB B8 C8 D8 六、申請專利範圍 適當溶劑中加至選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鈣與氫氧化鋇中之鹼中，形成第一個反應混合 物，對其加入式(II)之化合物： (II) 形成第二個反應混合物，加熱此反應混合物至40 至110°C間之溫度，使形成式(IV)的化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   (IV) n 一-OJt tn tt—· 2) 單離出此式（IV)之化合物，接著於選自乙酸乙 酯、甲苯、四氫呋喃與乙腈中之適當的溶劑中使其與胺 鹼形成第三種反應混合物，將此第三個反應混合物冷卻 至低於5t：後，加入硫醯氯以形成第四個反應混合物； 3) 對第四個反應混合物加入具式(V)之化合物： 一 Η (V) 形成第五個反應混合物； 4)加熱第五個反應混合物至65至7(TC間之溫度 -44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   R 509678 __g____ 六、申請專利範圍 以及 5)選擇地轉換具式(I)的化合物成藥學可接受的鹽， 其中式(II)至式(V)申的 Ar，R，Ri，R2，R3，R4 與 r5 之定義均同於式（I )中之定義。 2· —種製備㈠-(S)-N-( α -乙基笨甲基)-3-羥基-2-苯基喳唯-4-甲醯胺的方法/包括： 1) 在適當的溶劑裡，令3-羥基-2·笨基唆啡-4-綾酸 與三乙基胺反應形成第一個反應混合物，將此第一個反 應混合物冷卻，加入硫醯氯以形成第二個反應混合物， 其包括6，14,22,30-四苯基_[1，5,9，13]四氣十六礙基並[2,3* c，： 6,7-c” ： 10，ll-c : 14，15-c，，]四喳啉，8，16,24,32-四酮 與3-乙酸基-2-苯基α奎咐-4-叛酸乙酯； 2) 將（S)-l-苯基丙基胺加入至第二個反應混合物使 形成第三個反應混合物，其内含有（-：KS)-N-(a-乙基苯 甲基)-3-經基-2-苯基唤琳-4-甲藥胺與(S)-2-苯基-4-[[(l-苯基丙基)胺基]羰基]-3-4琳基經基-2-苯基-4-4嘴魏 酸酯； 3) 加熱第三個反應混合物；且 4) 選擇地將㈠-(s)-N-( α -乙基苯甲基)-3-羧基-2-苯 基喳啡-4-甲醯胺轉變成其藥學可接受的鹽。 3·具式(VII)的化合物：

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·11 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 ---I 509678 A8 B8 C8 DB 六、申請專科範圍 其中 Ar為笨基； R3為氫；以及 R’4 為 OH 或 OAc。 4·根據申請專利範圍第3項的式(VII)化合物，其為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 5·具式(VIII)的化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   (VJII) 其中的Ar與R3之含義與根據申請專利範圍第i項之式 (I)化合物之定義相同；且 η為1或3。 6·根據申請專利範圍第！項的方法，其中的式⑴化合物為 (-)-(S)_N_( α -乙基笨甲基)·3-羥基笨基a奎琳_4_甲醢 -46 - » I I I I 線丨·

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 509678

   Ar .二 A8 BB C8 D8 六、申請專利範圍 胺。 7·—種化合物，其為(+(S)-N-(a-乙基苯甲基>3_羥基·2_苯 基喳啉-4-甲醯胺，鹽酸鹽。 8.—種用於製備具式(la)之化合物之方法： (la) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其藥學可接受的鹽，其中： Ar為苯基； 尺為Ck烷基； R2為氫； R3為氫； R4為羥基；以及 為笨基；該方法包括 1)將式(III)的化合物：

   (III) 於選自水、Ci-4醇、二甲基亞碾與二甲基甲醯胺中 之適當溶劑中加至選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化 47 訂-I 線如！ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509678 A8 BB C8 D8 六、申請專利範圍 奸、氫氧化鈣與氫氧化鋇中之鹼中，形成第一個反應 混合物，對其加入式(na)之化合物： Ar, 形成第二袍反應混合物，加熱此反應混合物至 40至11CTC間之溫度，使形成式(iVa)的化合物：

   (Iva) 2) 單離出此式(iVa)之化合物，接著於選自乙酸乙 酯、甲苯、四氫决喃與乙腈中之適當的溶劑中使其與 胺驗形成第三種反應混合物，將此第三個反應混合物 冷卻至低於5°C後，加入羰基-活化試劑使形成第四個 反應混合物； 3) 對弟四個反應混合物加入具式(Va)之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .· 訂i -I-線» 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 △A: (Va) 形成第五個反應混合物； 4)加熱第五個反應混合物至65至7〇°C間之溫产 以及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509678 ΑΒ Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 5)選擇地轉換具式（la)的化合物成藥學可接受的 鹽，其中式（Ila)，與式(IVa)至式(Va)中的Ar，R， Ri，R2，R3，R4與尺5之定義均同於式(la)中之定 義。 9. 一種製備根據申請專利範圍第3項之式(VII)化合物的方 法，其係包括：‘ 1)將式(III)化合物

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加至至少2至6當量選自於氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化妈與氫氧化鋇中之水性鹼中，以形成 一第一反應混合物；於該第一反應混合物中加入式(ΙΓ) 化合换 式（Π.) 以形成第二反應混合物；將該第二反應混合物加熱至 介於40至11(TC間之溫度，而形成式(IV’)化合物：

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂| 夂、申請專利範圍 2) 離析式(IV，)化合物，然後於選自乙酸乙酯、甲苯、四 氫呋喃與乙腈中之適當溶劑中將式(IV，)化合物與胺鹼 反應，形成一第三反應混合物； 3) 將第三反應混合物冷卻至低於5°C，並加入選自硫醯 氣、草醯氣、dcc、ρ〇α3與coci2申之羰基活化 劑，而形成含#式(VII)化合物之第四反應混合物。 10.根據申請專利範圍第9項之方法，其中係使用4當量 之水性鹼形成第一反應混合物。 11·根據申請專利範圍第9項之方法，其中於步驟2中所 使用之胺驗係選自二乙基胺或二異丙基乙基胺中。 12·根據申請專利範圍第9項之方法，其更包括將申請專 利範圍第1項所界定之式(V)化合物加至第四反應混合 物中，而形成第五反應混合物。 13·根據申請專利範圍第12項之方法，其更包括將第五反 應混合物加熱至介於65與7(rc間的溫度，而得到申請 專利範圍第1項所界定之式⑴化合物。 14·根據申請專利範圍第13項之方法，其更包括將式⑴化 合物轉換為醫藥上可接受之鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15·根據申睛專利範圍第5項之化合物，其係選自6，丨4_二 苯基-[1，5]二氧撐噌啉並[2,34:6,7<，]二喳唯_8，16_二酮 或6，14,22,30-四笨基四氧雜十六碳並[2> 〇:6,7<’:1〇，11_(：”:14，15《”’]四喳唯_8，16,24,32_四酮。 -50 -