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Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
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vorzugsweise niederen Alkylsulfonylrest substituierten Phenylrest, RI Wasserstoff, Halogen, einen Trifluormethylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylrest oder einen vorzugsweise niederen N, N-Dialkylaminorest, und Rit Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder das Kationäquivalent (z. B.
Na, Ca/2) einer therapeutisch verträglichen Base bedeuten.
Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I sind durch interessante pharmakologische Eigenschaften ausgezeichnet. Sie weisen insbesondere eine bedeutende analgetische Wirksamkeit auf, die sie zur Behandlung von allen schmerzhaften Affektionen, Traumen und Visceralspasmen geeignet machen.
Unter anderem üben sie eine deutlich entzündungshemmende Wirkung aus, was ihre analgetische Wirksamkeit verstärkt. Sie finden Anwendung bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen, bei Arthritis, Arthrosen, Gicht und Sehnenentzündungen.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind von besonderem Interesse :
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valent einer therapeutisch verträglichen Base) überführt oder gebildete Racemate in die optisch aktiven Komponenten zerlegt.
Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens werden im folgenden dargelegt.
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Das basische Mittel, das man zur Hydrolyse des Komplexes verwendet, den man durch die Kondensation des 2-Methyl-6-RI-indols II mit dem N, N-Dialkylamid (111) in Gegenwart der halogenierten Verbindung erhält, ist vorzugsweise eine starke anorganische Base, wie Natron- oder Kalilauge, wobei man vorteilhafterweise die Hydrolyse in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkanols, ausführt
Als Alkalimetallierungsmittel für die Herstellung des Alkaliderivats des 2-Methyl-3-mR-6-RI - - indol (IV) verwendet man z. B. ein Alkaliamid, ein Alkalihydrid, ein Alkalimetall, ein Alkalialkoholat oder eine organometallische Alkaliverbindung, und man arbeitet vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid.
Als Halogenester der allgemeinen Formel
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oder Kalilauge, aus, und man arbeitet dabei in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkanols.
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mentellen Teil dargelegt Das 2-Methyl-6-methoxyindol kann ebenfalls leicht nach dieser Methode hergestellt werden.
Die 2-Methyl-6-RI-indole (II) können auch hergestellt werden, indem man Nitroäthan mit einem entsprechend substituierten o-Nitrobenzaldehyd der Formel
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Ein Beispiel für eine derartige Herstellung, die zum 2-Methyl-6-chlorindol führt, ist im experimentellen Teil dargelegt.
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(II)den (Org. Synth. 22 [Ausgabe 1942], S. 94).
Das bereits erwähnte 2-Methyl-6-chlorindol kann auch nach J. R. Piper und F. J. Stevens, Journ.
Heterocyclic. Chem. 3 CL9661, S. 95, durch Reduktion des 1-j2'-Nitro-41-chlorphenyl ]-2-propanons mittels Zink und Essigsäure erhalten werden.
Die Reduktion des 3-(2-Methyl-6-methoxyindolyl)-phenylthioäthers mittels Raney-Nickel führt zum 2-Methyl-6-methoxyindol (s. Th. Wieland und K. Rühl Ber. 96 D. 963], S. 260).
Die andern 2-Methyl-6-RI-indole können durch Anwendung der oben beschriebenen Methoden gewonnen werden.
Die N, N-Dialkylamide (III) sind leicht erhältlich, indem man ein entsprechendes Dialkylamin mit einem entsprechenden Säurechlorid umsetzt.
Es sind das N, N-Dimethyl-p-chlorbenzamid in Beilstein 9, S. 341, das N, N-Dimethyl-a-chlor- benzamid in Beilstein 9, S. 336, das N, N-Dimethylbenzamid in Beilstein 9, S. 201, das Isonicotinyldi- äthylamid in J. Chem. Soc. Japan 61 wiz S. 121 (CA 36, 7239 g), das N, N-Dimethylhexahydrobenz- amid in Org. Synth. 39 [Ausgabe 1959], S. 19, und das N, N-Dimethyl-p-methoxybenzamid in Beilstein, Erg. I, Band 10, S. 78, beschrieben.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
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9 g 2-Methyl-6-methoxyindol zu. Die Innentemperatur der erhaltenen Lösung wird auf 600C gebracht, wobei die Temperatur rasch auf 1150C ansteigt, worauf man abkühlt und die Temperatur 2 h bei 850C hält. Sodann lässt man auf 500C abkühlen, giesst die Reaktionsmischung in Wasser und fügt etwa 400 cm3 Äthanol zu. Man alkalisiert auf PH = 10 durch Zugabe von Natronlauge, rührt über Nacht bei Raumtemperatur, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser so lange, bis das Waschwasser neutral reagiert. Dann verreibt man den Niederschlag in 20 cm3 Äthanol bei 20 C, saugt ab und trocknet bei 600C im Vakuum.
Man gewinnt so 16,5 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol in Form eines festen gelben Produkts, das löslich in Chloroform, wenig löslich in Alkohol und Benzol und unlöslich in Wasser ist ; es schmilzt bei 208 C.
Analyse : C H14ClNO = 299, 75.
Berechnet : C 68, 11% H 4,71% Cl 11,83% N 4,67%
Gefunden : C68, 2% H 4, 9% Clll, 7% N4, 4%
UV-Spektrum (Äthanol) :
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thyl-6-methoxyindol wird wie folgt hergestellt :
Stufe 1:1-(2'-Nitro-4'-methoxyphenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen.
In eine Mischung aus 75 cm3 Essigsäure, 9,5 cm3 Nitroäthan und 6,5 g Ammonacetat gibt man 15 g 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd (s. W. R. Boon, Soc. [1949], S. 230).
Die Mischung wird 2 h unter Rückfluss erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen ; das Kristallisat wird zweimal in Äthanol aufgenommen und mit Aktivkohle behandelt, wobei man schliesslich 9,6 g 1-(2'-Nitro-4'-methoxyphenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen mit Fp. = 111 C erhält.
Analyse : CloH10Nz05 = 238, 20.
Berechnet : C 50, 42% H 4, 23% N 11, 76%
Gefunden : C 50, 7% H 4, 40/0 N 11, 9%
Stufe 2 : 2-Methyl-6-methoxyindo1.
In eine Mischung aus 320 cm3 Äthylacetat, 48 cm3 Äthanol und 240 cm3 Essigsäure gibt man 32 g 1-(2'-Nitro-4'-methoxyphenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen und hierauf 3,2 g Palladiumschwarz mit 18% Palladium. Man spült mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff und rührt unter Wasserstoffatmosphäre.
Man lässt die Temperatur des Reaktionsmilieus auf 500C ansteigen und hält sie bei diesem Wert durch entsprechende Kühlung. Im Verlauf von 3 h werden 18,2 1 Wasserstoff absorbiert, worauf man mit Stickstoff spült, den Katalysator abfiltriert, unter verringertem Druck zur Trockne bringt, den Rückstand in Methylenchlorid löst, diese Lösung mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser wäscht, sie trocknet und unter verringertem Druck zur Trockne bringt, den Rückstand aus Petroläther (Sp. = 65 bis 75 C) kristallisiert, das erhaltene Produkt in Äther löst und diese ätherische Lösung über Aluminiumoxyd filtriert und so schliesslich 6,4 g 2-Methyl-6-methoxyindol vom Fp. = 1040C erhält.
UV-Spektrum (Äthanol) :
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Diese Verbindung ist ident mit jener, die von E. Späth und Mitarb. in Ber. 58 [1925] und T. Wieland und Mitarb. in Ber. 96 [1963], S. 260, beschrieben ist.
Stufe B : Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindols.
Man fügt 20 cm3 Dimethylformamid zu einer 50% eigen Suspension von 0, 32 g Natriumhydrid in Öl und setzt dann eine Lösung von 2 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol in 20 cm3 Dimethylformamid zu. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung fügt man eine Lösung von 1 g Monochloressigsäuremethylester in 5 cm3 Dimethylformamid zu. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf man sie im Vakuum zur Trockne einengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Man saugt ab, wäscht das Kristallisat mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 600C.
Man erhält so 2, 5 g Produkt, das man durch Umkristallisation aus Methanol reinigt. Man erhält so 1, 9 g desMethylesters von 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol in Form von gelben Kristallen, die löslich in Chloroform, wenig löslich in Alkohol und Benzol und unlöslich in Wasser und Äther sind. Fp. = 148 bis 149 C.
Analyse : C HCINO = 371, 81.
Berechnet : C64, 60% H 4, 88% Cl 9, 54eo N 3, 77%
Gefunden : C 64,7% H 5, Cl Cl 9, 60/0 N 4, 0% IR-Spektrum (Chloroform) :
Abwesenheit von NH.
Gegenwart von Ester : Bande bei 1 752 und 1741 cm-l.
Bande des konjugierten Ketons bei 1619 cm-l.
Gegenwart eines aromatischen Kerns, der durch ein Heteroatom substituiert ist.
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C : 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol.
Man löst 2, 25 g Kalium in 100 cm3 Methanol und 5 cm3 Wasser, fügt 7, 45 g Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindols zu und erhitzt 1 h unter Rückfluss. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 70 cm3 kochendem Wasser auf und filtriert in der Wärme. Das Filtrat wird auf 200C gebracht und durch Zusatz von 30 cm3 2n-HCl auf pH = 1 angesäuert. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, dann mit Methanol und schliesslich mit Äther und trocknet ihn im Vakuum bei 70 C. Man erhält 6, 3 g des Produkts, das man durch Umkristallisation aus Äthanol reinigt.
So erhält man 3, 7 g 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl- - 6-methoxyindol mit Fp. 242 C. Das Produkt ist löslich in verdünnten wässerigen Alkalien, wenig löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser.
Analyse : C HCINO = 357, 79.
Berechnet : C 63, 78% H 4, 51% Cl 9, 91% N 3, 91%
Gefunden : C64, 0% H 4, Cl Cl 10, l% N 4, 0%
UV-Spektrum (Äthanol) :
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bei214mu E,'=1120 e=40070Stufe A : 2-Methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindoL Zu 3, 45 cm3 Phosphoroxychlorid fügt man zuerst 9, 9 g p-Methyl-N, N-dimethylbenzamid (s.
Beilstein 9,486) und dann 4, 8 g 2-Methyl-6-methoxyindol, erwärmt die Reaktionsmischung auf Sfi C und hält 2 h bei dieser Temperatur, worauf man abkühlt, die Reaktionsmischung mit Äthanol verdünnt und schliesslich die erhaltene äthanolische Lösung in Wasser giesst. Dann stellt man durch Zusatz von Natronlauge auf PH = 10 ein, rührt und isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn
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mit Äther, lässt aus Alkohol auskristallisieren und behandelt mit Aktivkohle, wodurch man schliesslich 4,5 g 2-Methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol vom Fp. = 217 C erhält.
Analyse : C1sHl., NOz = 279, 33.
Berechnet : C 77, 40% H 6, 130/0 N 5, 01%
Gefunden : C 77, 4% H 6, 3% N 4, 9%
UV-Spektrum (Äthanol) :
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Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B : Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindols.
Zu 40 cm3 Dimethylformamid fügt man 0, 83 g einer 500/aigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und sodann im Verlauf von 30 min 5 g 2-Methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol, gelöst in 50 cm3 Dimethylformamid. Das Volumen des freigesetzten Wasserstoffes beträgt 385 cm3. Zur erhaltenen Lösung fügt man langsam 2,4 cm3 Monochloressigsäuremethylester, gelöst in 50 cm3 Dimethylformamid, rührt 15 h bei Raumtemperatur, engt im Vakuum zur Trockne ein, fügt Wasser zum Rückstand, saugt den gebildeten Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Äthanol, wobei man mit Aktivkohle behandelt, und erhält schliesslich 4, 7 g Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindols vom Fp. = 158 C, den man, so wie er ist, für die folgende Stufe verwendet
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C:1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol.
In einer Mischung aus 100 cm3 Methanol und 10 cm3 Wasser löst man 1, 5 g Kalium und fügt zur
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Neutralität und lässt ihn aus Methanol kristallisieren, wodurch man 3, 6 g 1-Carboxymethyl-2-methyl- -3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol vom Fp. = 2460C erhält.
Analyse : C gNO = 337.38.
Berechnet : C71, 20% H 5, 68% N4, 15%
Gefunden : C 71, 1% H 5, 8% N 4, 3%
UV-Spektrum (Äthanol) :
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Stufe A : Äthylester des dl-l- (α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindols. Zu 10 cm3 Dimethylformamid gibt man 1, 12 g einer 50'0igen Suspension von Natriumhydrid in
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Mineralöl und sodann 7 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol (die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung), gelöst in 90 cm3 Dimethylformamid. Es werden 525 cm3 Wasserstoff aufgefangen. Zur Reaktionsmischung gibt man dann eine Lösung von dl-α-Brompropionsäureäthylester (s. Beilstein2, 255) in 20 cm3 Dimethylformamid.
Man rührt 15 h bei Raumtemperatur, engt dann im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert die wässerige Phase mit Benzol und erhält nach
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Stufe verwendet wird.
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: dl-1-(7alpha;-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol.
In einer Mischung aus 100 cm3 Methanol und 10 cm3 Wasser löst man 2, 4 g Kaliumhydroxyd und setzt dann 8, 7 g Äthylester des dl-1-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindols zu. Man erwärmt die Mischung 1 h unter Rückfluss, engt dann im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit warmem Wasser auf, trennt einen geringen Rest unlösliches Material durch Filtration ab, säuert das Filtrat auf PH = 1 an und saugt den gebildeten Niederschlag ab, den man wäscht und trocknet und dann zunächst aus Äther und sodann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man auch mit Aktivkoh-
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lgdl-l- (a-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindolBerechnet : C64, 60% H 4, 88% Cl 9,54% N 3,77%
Gefunden :
C 64, 5% H 4, 8% Cl 9, 7% N 3, 7% Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
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Man suspendiert 3, 3 g p-Fluor-N, N-dimethylbenzamid in 1, 15 cm3 Phosphoroxychlorid und fügt 1, 61 g 2-Methyl-6-methoxyindol zu. Dann erhitzt man 2 1/2 h auf 80 bis 85 C, kühlt auf etwa 50 C, fügt 10 cm3 Äthanol zu, giesst die alkoholische Lösung in Wasser und stellt durch Zugabe von Natronlauge einen PH-Wert von 10 ein. Hierauf rührt man 2 1/2 h bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und verreibt mit Äther. Den Niederschlag kristallisiert man aus Äthanol um, saugt ihn ab und trocknet im Vakuum bei 70 C. Man erhält so 2 g 2-Methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol in Form rosafarbener Kristalle, die unter Erhitzen am Rückfluss in Alkohol löslich sind.
Sie lösen sich wenig in Chloroform und sind in Wasser unlöslich.
Fp. = 2280C (Ausbeute 71(go).
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CBerechnet : C 72, 07% H 4, 98% F6, 71% N4, 94%
Gefunden : C 71, 8% H 5, 1% F 6, 7% N 5, 0% UV-Spektrum (Äthanol) :
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Zu 180 cm3 einer benzolischen Lösung von Dimethylamin mit einem Gehalt von 6,25 g des letzteren je 100 cm3 fügt man langsam unter Aufrechterhaltung von 35 C 12,9 g p-Fluorbenzoylchlorid (beschrieben in Beilstein 9, I, 137), gelöst in 40 cm3 Benzol, zu.
Man rührt 15 h bei Raumtemperatur, wäscht die erhaltene Suspension mit Wasser, trocknet die benzolische Phase und dampft im Vakuum zur Trockne ein, wodurch man 11, 1 g p-Fluor-N, N-dimethylbenzamid vom Fp. = 640C erhält
Eine Probe dieses Produkts wird aus Petroläther (Sp. = 65 bis 75 C) umkristallisiert und hat dann Fp. = 64oC.
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Analyse : C9HllNO = 167, 18.
Berechnet : C64, 65% H 6, 03% Fll, 36% N8, 38%
Gefunden : C64, 7% H 5, 7% Fll, 2% N8, 2%
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B : l-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol.
Man mischt 0, 85 g einer 50% gen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl mit 45 cm3 Dimethylformamid und fügt dann eine Lösung von 5 g 2-Methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol, gelöst in 50 cm3 Dimethylformamid, zu. Nach Freisetzung von 360 cm3 Wasserstoff setzt man eine Lösung von 2, 3 cm3 Monochloressigsäuremethylester in 20 cm3 Dimethylformamid zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, saugt ab und wäscht mit Wasser. Dann löst man den Niederschlag in warmem Äthanol, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und lässt dann abkühlen. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Man erhält so 5, 30 g l-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol in Form blassgelber Kristalle, die löslich in Alkohol (unter Rückfluss) und Chloroform, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser sind. Fp. = 1360C (Ausbeute 85job
Die Verbindung wird als solche für die nächste Stufe verwendet
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C : 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol.
Man löst 0, 32 g Kaliumhydroxyd in Form von Pastillen in 30 cm3 Methanol und 3 cm3 Wasser und fügt dann 1 g l-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol zu, rührt 1 h bei 220C und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 50 cm3 Wasser durch Erhitzen auf 50 C, behandelt mit Kohle und filtriert. Das Filtrat wird auf Raumtemperatur gebracht und mittels HCI auf PH = 1 angesäuert, worauf man absaugt und mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer wäscht. Sodann wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man auch mit Kohle behandelt, sodann absaugt und im Vakuum bei 700C trocknet.
Man erhält so 0,65 g 1-Carboxymethyl-2-methyl- - 3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol in Form gelber Kristalle, die am Rückfluss in Äthanol löslich sind.
Sie sind unlöslich in Wasser, Äther und Chloroform, Fp. = 200 bis 2020C (Ausbeute 68%).
Analyse : C HFNO4 = 341. 33.
Berechnet :C66,86%H4,73%F5,57%N4,10%
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Man suspendiert 4, 35 g p-Trifluormethyl-N, N-dimethylbenzamid in 1, 15 cm3 Phosphoroxychlorid und setzt 1, 61 g 2-Methyl-6-methoxyindol zu. Dann erhitzt man 2 h auf eine Innentemperatur von 80 bis 850C, wonach man auf 500C abkühlt, 15 cm3 Äthanol zusetzt und die Reaktionsmischung in Wasser giesst. Mittels Natronlauge stellt man einen PH-Wert von 10 ein und rührt 2 h bei Raumtemperatur, worauf man absaugt, den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer wäscht, dann mit Äthanol verreibt und im Vakuum bei 700C trocknet Man erhält so 2, 9 g Produkt, das bei 2170C schmilzt, welches man aus Äthanol umkristallisiert, absaugt und im Vakuum bei 700C trocknet.
Man erhält so 1, 5 g 2-Methyl-3-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindol mit Fp. = 222 C.
Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur der alkoholischen Mutterlaugen aus der Umkristallisation gewinnt man noch 0, 60 g des Produkts vom Fp. 222 C, so dass also die Gesamtausbeute 2, 10 g beträgt (Ausbeute 63,5%).
Die Verbindung liegt in Form grau-beiger Kristalle vor, die in Alkohol löslich (Rückfluss), wenig
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Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B : 1-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindoL
Man vermischt 0, 72 g einer zuigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl mit 30 cm3 Dimethylformamid, worauf man eine Lösung von 5 g 2-Methyl-3-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindol in 50 cm3 Dimethylformamid zusetzt ; nach Entwicklung von 300 cm3 Wasserstoff fügt man eine Lösung von 2 cm3 Monochloressigsäuremethylester in 35 cm3 Dimethylformamid zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man mit Wasser auf, saugt ab und wäscht mit Wasser. Der Niederschlag wird aus warmem Methanol umkristallisiert, wobei man auch mit Kohle behandelt, und dann abgesaugt und im Vakuum bei 700C getrocknet.
Man erhält so 5, 20 g 1-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindol, welches man als solches für die folgende Stufe verwendet (Ausbeute 86% d. Th.).
Die Verbindung liegt in Form gelber Kristalle vor, die in Methanol (unter Rückfluss) und Chloroform löslich, in Benzol und Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind, Fp. = 149 C.
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C : 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindol.
Man löst 1, 7 g Kaliumhydroxyd in Form von Pastillen in 100 cm3 Methanol und 10 cm3 Wasser und fügt 6, 1 g 1-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindol zu, worauf man 1 h unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in 500 cm3 warmem Wasser gelöst, mit Kohle behandelt, filtriert, das Filtrat wird auf 200C gekühlt und durch Zusatz von Hel auf PH = 1 eingestellt. Dann saugt man ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, kristallisiert aus 70 cm3 warmem Butanol um, behandelt dabei mit Kohle, saugt ab und trocknet im Vakuum bei 70 C. Man erhält so 3,4 g l-Carboxymethyl-2-methyl- - 3-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindol in Form gelber Kristalle.
Sie sind löslich in warmem Alkohol, in verdünnten wässerigen Alkalien, unlöslich in Wasser, Äther, Benzol und Chloroform. Fp. = 240 bis 2420C (Ausbeute 57, 5% d. Th.).
Analyse CH F N04 = 391, 34.
Berechnet : C 61,38% H 4,12% F 14,57% N 3,58%
Gefunden : C61, 6% H 3, 8% F14, 4% N3, 4%
UV-Spektrum (Äthanol) :
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Das aus Ausgangsprodukt verwendete p-Trifluormethyl- N-dimethylbenzamid wird wie folgt erhalten :
Man vermischt eine Lösung von 25, 7 g p-Trifluormethylbenzoy1chlorid (Kogyo Kagaku Zasshi, 67, 5 [1964], S. 807 bis 809) in 50 cm3 Benzol mit 125 cm3 einer 13% gen Lösung von Dimethylamin in Benzol, wobei man die Innentemperatur unter 350C hält, worauf man 4 h bei Raumtemperatur rührt. Die benzolische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man erhält so 22,6 g p-Trifluormethyl-N, N-dimethylbenzamid in Form farbloser Kristalle, die in Alkohol, Benzol, Chloroform und Äther löslich und in Wasser unlöslich sind ; Fp. = 960C (Ausbeute 84, 5% d. Th.).
Für die Analyse wird die Verbindung aus Petroläther (65 bis 75 C) umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Analyse:C.H F3NO = 217, 19.
Berechnet : C 55, 30% H 4, 64% F 26, 24% N 6, 45%
Gefunden : C 55, 4% H 4, 6% F26, 2% N6, 2%
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
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Man löst 3,6 g p-Methoxy-N, N-Dimethylbenzamid (erhalten nach dem Verfahren von Staudinger, kon., Ann. 384,177) in 1, 15 cm3 Phosphoroxychlorid, setzt dann 1, 61 g 2-Methyl-6-methoxyindol zu und erhitzt dann die Reaktionsmischung 2 1/2 h auf eine Innentemperatur von 80 bis 850C. Hierauf kühlt man auf 500C ab, setzt 25 cm3 Äthanol zu und giesst die Lösung in Wasser. Der PH- Wert wird mittels Natronlauge auf 10 eingestellt. Dann rührt man 2 h bei Raumtemperatur, saugt ab und wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer.
Der Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert, abgesaugt und im Vakuum bei 700C getrocknet. Man erhält so 2, 3 g 2-Methyl-3-p- - methoxybenzoyl-6-methoxyindol inForm lichtrosafarbiger Kristalle, die löslich in Alkohol (Rückfluss), wenig löslich in Chloroform und unlöslich in Wasser, Äther und verdünnten wässerigen Säuren und Al- kalien sind ; Fp. = 1910C (Ausbeute 78% d. Th.).
Analyse : ClsHl P03 = 295, 33.
Berechnet : C 73, 20% H 5, 80% N 4, 74%
Gefunden : C 73, 4% H 6, 0% N 4, 5%
UV-Spektrum (Äthanol) :
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Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B : 1-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol.
0,78 g einer zuigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit 35 cm3 Dimethylformamid vermischt, worauf man eine Lösung von 4,8 g 2-Methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol in 50 cm3 Dimethylformamid zufügt. Nach Entwicklung von Wasserstoff fügt man eine Lösung von 2,2 cm3 Monochloressigsäuremethylester in 50 cm3 Dimethylformamid zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, abgesaugt und der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, worauf man ihn aus warmem Methanol umkris'. allisiert. Nach Absaugen und Trocknen im Vakuum bei 700C erhält man 4,5 g 1- Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol in Form lichtrosafarbiger Kristalle, die löslich in warmem Methanol und Chloroform, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser und verdünnten Säuren sind ; Fp. == 1000C (Ausbeute 75, 5% d. Th.).
Die Verbindung wird als solche für die folgende Stufe verwendet. Diese Verbindung ist in der
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Literatur nicht beschrieben.
Stufe C : 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindoL
Man löst 1, 35 gKaliumhydroxyd in Form von Pastillen in 10 cm3 Wasser und 100 cm3 Methanol und fügt 4,4g 1-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol zu, worauf man 1 h unter Rückfluss erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in wenig Wasser bei 200C gelöst, mit Kohle behandelt, abfiltriert, das Filtrat wird mittels HC1 auf PH = 1 eingestellt, abgesaugt, mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, der Niederschlag wird aus warmem Methanol umkristallisiert, abgesaugt und im Vakuum bei 700C getrocknet.
Man erhält so 3, 30 g 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol in Form blassgelber Kristalle, die in der Wärme in verdünnten, wässerigen Alkalien löslich und in Wasser, Chloroform und Äther unlöslich sind ; Fp. = 2480C (Ausbeute 78% d. Th.).
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HBerechnet : C67, 98% H 5,42% N 3,96%
Gefunden : C 68, 1% H 5, 5% N 4, 2% IR-Spektrum (Nujol) : Gegenwart von Säure C=O bei 1 723 cm-l.
UV-Spektrum (Äthanol) :
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und fügt dann zur erhaltenen Lösung 3, 22 g 2-Methyl-6-methoxyindol (s. z. B. E. Späth und Mitarb., Ber. 58 [1925], S. 518, oder Th. Wieland und Mitarb., Ber. 96 [19631, S. 260). Die Reaktionsmischung wird auf 850C erhitzt und 2 h bei dieser Temperatur gehalten, wonach man 20 cm3 Äthanol zufügt und die Reaktionsmischung in Wasser giesst Nach Einstellung des PH-Wertes der Lösung auf 10 durch Zusatz von Natronlauge rührt man 4 h bei Raumtemperatur, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn, kristallisiert ihn aus Äthanol durch zweimaliges Aufnehmen um und erhält so 3, 6 g 2-Methyl-3-p-methylthiobenzoyl-6-methoxyindol vom Fp. = 195 C.
Analyse : C HSO = 311, 40.
Berechnet : C69,42% H 5,50% N 4,50% S 10,28%
Gefunden : C 69,% H 5,6% N4,4% S10,4%
UV-Spektrum (Äthanol) :
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Das als Ausgangsprodukt verwendete p-Methylthio-N, N-dimethylbenzamid wird wie folgt erhalten :
Zu 162 cm3 einer benzolischen Lösung, die 6, 5 g Dimethylamin je 100 cm3 enthält, gibt man eine Lösung von 14, 6 g p-Methylthiobenzoylchlorid (s. Buu-Hoi und J. Lecocq Bull. Soc. Chim. France [1946], S. 139) in 35 cm3 Benzol und rührt dann die Mischung 6 h bei Raumtemperatur. Die benzolische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand im Vakuum destilliert und dabei 9 g p-Methylthio-N, N-dimethylbenzamid vom Sp. = 145 bis 1460C/0, 85 mm Hg erhält
Analyse : CloH13NOS = 195, 28.
Berechnet : C 61, 50% H 6, 71% N 7, 17%
Gefunden : C 61, 5% H 6, 9% N 6, 9%
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Die Oxydation dieser Verbindung mittels Wasserstoffperoxyd in essigsaurem Milieu führt zum p-Methylsulfonyl-N, N-dimethylbenzamid vom Fp. = 161 C.
Analyse : C10H13NSO3 = 227, 28.
Berechnet :C52,84%H5,76%N6,16%S14,11%
Gefunden : C 52, 8% H 5, 4% N 6, 40/0 S 14, 0%
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B : Methylester des l-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylthiobenzoyl-6-methoxyindols.
Zu 20 cm3 Dimethylformamid gibt man 0, 80 g einer 50% gen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und setzt dann langsam eine Lösung von 5 g 2-Methyl-3-p-methylthiobenzoyl-6-methoxyindol in 50 cm3 Dimethylformamid zu. Es werden 370 cm3 Wasserstoff freigesetzt. Hernach gibt man zur Reaktionsmischung eine Lösung von 1, 8 cm3 Monochloressigsäuremethylester in 20 cm3 Dimethylformamid und rührt 15 h bei Raumtemperatur. Dann engt man im Vakuum zur Trockne ein, fügt Wasser zum Rückstand und saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn und kristallisiert ihn aus Methanol, wobei man 5, 1 g Methylester des l-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylthiobenzoyl-6-methoxyindols vom Fp. = 128 C erhält, den man als solchen für die nächste Stufe verwendet. Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C : 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylthio benzoyl-6-methoxyindol.
Zu einer Mischung aus 100 cm3 Methanol und 10 cm3 Wasser gibt man 1, 7 g Kaliumhydroxyd und 5 g Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylthiobenzoyl-6-methoxyindols. Die Reaktionsmischung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt. Den Rückstand löst man in der geringstmöglichen Menge warmem Wasser, filtriert die Lösung, säuert das Filtrat mittels HC1 auf PH = 1 an, isoliert den gebildeten Niederschlag, wäscht und trocknet ihn und kristallisiert ihn aus einer Mischung Äthanol und Dimethylformamid, wodurch man 4 g l-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylthiobenzoyl-6-methoxyindol vom Fp. = 2690C erhält.
Analyse : C NSO4 = 369, 43.
Berechnet : C 65, 02% H 5, 18% N 3, 79% S 8, 68%
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Zu 4,6 cm3 Phosphoroxychlorid fügt man 14,68 g p-Chlor-N, N-dimethylbenzamid (beschrieben in Beilstein 9,341) und dann 6, 6 g 2-Methyl-6-chlorindol. Die Reaktionsmischung wird langsam er-
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vollkommene Lösung zu erreichen, stellt den pH-Wert mittels Natronlauge auf 10 ein und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und aus Äthanol kristallisiert,
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wodurch man 9 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol vom Fp. = 225 C erhält.
Analyse : C16Hu ClzNO = 304, 17.
Berechnet : C63, 17% H 3, 65% C123, 3l% N4, 61%
Gefunden : C 63, 0% H 3, 8% Cl 23, 5% N 4, 3%
UV-Spektrum (Äthanol) :
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Stufe 1:1-(2'-Nitro-4'-chlorphenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen.
Zu einer Mischung aus 100 cm3 Äthanol, 3 cm3 Butylamin und 0, 5 cm3 Essigsäure gibt man 27 g 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd (s. NN. Suvorov und Mitarb. H. Obshch. Khim. 32 [1962], S. 2358, und CA 58 [1963], S. 9007 f.) und 15, 5 cm3 Nitroäthan. Die Reaktionsmischung wird 15 h am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet, wodurch man 15, 7 g 1- (2'-Nitro-4'-chlorphenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen vom Fp. = 136 bis 1370C erhält, das man als solches für die folgende Stufe verwendet.
Eine aus Äthanol umkristallisierte Probe hat den Fp. = 137 C.
Analyse: C9H7ClN2O4 = 242, 63.
Berechnet : C 44, 55% H 2, 91% Cl 14, 61% N 11, 55%
Gefunden : C 44, 7% H 3,1% Cl 14,6% N 11, 5%
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe 2 : 2-Methyl-6-chlorindol.
Zu einer Mischung aus 100 cm3 Essigsäure und 20 cm3 Wasser gibt man 4 g 1- (21-Nitro-4'-chlor- phenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen, worauf man die Reaktionsmischung auf 950C erhitzt und langsam in kleinen Portionen 20 g pulverförmiges Eisen zusetzt. Nachdem sich das Eisen am Boden des Kolbens abgesetzt hat, giesst man die überstehende Lösung in Wasser. Man neutralisiert die Reaktionsmischung durch Zugabe von Natriumbicarbonat, extrahiert die wässerige Phase mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase, trocknet und konzentriert sie, reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel, wobei man mit einer Mischung Benzol-Äthylacetat (9-1) eluiert, und gewinnt so 1, 8 g Rohprodukt vom Fp. = 125 bis 1260C
Eine aus Cyclohexan umkristallisierte Probe hat den Fp. 126 C.
Analyse :C9H8ClN=165,62.
Berechnet : C 65, 26% H 4,87% Cl 21,41% N 8, 46%
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Zu 10 cm3 Dimethylformamid gibt man 1, 31 g einer 50"0gen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und sodann eine Lösung von 8, 3 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol in 50 cm3 Benzol.
Es werden 620 cm3 Wasserstoff aufgefangen. Zur erhaltenen Lösung fügt man 2,9 cm3 Monochloressig- säuremethylester, gelöst in 20 cm3 Dimethylformamid. Man rührt 15 h bei Raumtemperatur, engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht und trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Benzol, wobei man 8, 15 g Methylester des l-Carboxymethyl- - 2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindols vom Fp. =182 C erhält, das man als solches für die nächste Stufe verwendet
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C : l-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol.
Zu einer Mischung aus 100 cm3 Methanol und 10 cm3 Wasser gibt man 1, 3 g Kaliumhydroxyd und sodann 6 gMethylester des l-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindols. Die Reaktionsmischung wird 1 h am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingeengt, worauf man den Rückstand in warmem Wasser löst, Kohle zufügt, abfiltriert, das Filtrat durch Zusatz von HC1 auf PH = 1 einstellt und den gebildeten Niederschlag absaugt, wodurch man 4,8 g Rohprodukt vom Fp. = 2740C gewinnt.
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Man suspendiert 3,67 g p-Chlor-N, N-dimethylbenzamid in 1, 15 cm3 Phosphoroxychlorid und setzt dann 2 g 2-Methyl-6-n-butoxyindol zu, worauf man 2 h auf 80 bis 850C erhitzt.
Dann kühlt man auf 500C ab und setzt 60 cm3 Äthanol zu, worauf man die Lösung in Wasser giesst und deren PH-Wert durch Zugabe von Natronlauge auf 10 einstellt. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur, saugt ab und wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, reibt mit Äther an, kristallisiert den Niederschlag aus Äthanol um und trocknet ihn im Vakuum bei 70 C. Man gewinnt so 1,85 g 2-Methyl- - 3-p-chlorbenzoyl-6-n-butoxyindol in Form blassgelber Kristalle, die in Äthanol (unter Rückfluss) und Chloroform löslich und in Wasser und Äther unlöslich sind Fp. = 175 C (Ausbeute 54% d. Th.).
Analyse : C HCINO = 341, 83.
Berechnet : C 70, 27% H 5, 90% Cl 10, 37% N 4, 10%
Gefunden : C 70, 2% H 6, 1% Cl 10, 6% N 3, 7%
UV-Spektrum (Äthanol) :
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Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-6-n-butoxyindol wird wie folgt hergestellt :
1. Kondensation des Dimethylacetals von Brenztraubenaldehyd mit m-n-Butoxyanilin.
In eine Apparatur, die zur Abtrennung von eingebrachtem Wasser durch azeotrope Destillation ausgestattet ist, gibt man eine Lösung von 37 g m-n-Butoxyanilin (s. A. Sekera und Mitarb., Ceskoslov. farm. 5 [1956], S. 388, und CA 51 [1957], S. 8669 a, in 150 cm3 Benzol und sodann 26, 4 g des Dimethylacetals von Brenztraubenaldehyd (s. Beilstein I, 395).
Die Reaktionsmischung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt, worauf man 13, 2 g Dimethylacetal von Brenztraubenaldehyd zusetzt und weitere 4 h unter Rückfluss erhitzt, wobei man 4 cm3 Wasser auf- fängt.
Man engt im Vakuum zur Trockne ein und erhält 59 g eines Öles, das das Dimethylacetal des 2- (m-n-Butoxyphenylimino)-propionaklehyds enthält.
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
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4 h bei Raumtemperatur rührt. Dann zerstört man das überschüssige Natriumborhydrid durch Zugabe einer Mischung aus Äthanol und Essigsäure, giesst die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert das überstehende Öl mit Methylenchlorid, wäscht die erhaltene Methylenchloridlösung und engt sie im Vakuum ein.
Der Rückstand wird destilliert, wobei man eine Spitzenfraktion von 16, 9 g erhält, die bei 100 bis 145 C/0, 8 mm Hg übergeht, und eine zweite Fraktion von 10, 5 g erhält, die bei 145 bis 150 C/0,8 mm Hg übergeht. Die 16, 9 g der Spitzenfraktion werden mit Natriumborhydrid, wie vorstehend beschrieben, behandelt und ergeben 14 g eines Produkts, das dem der zweiten Fraktion entspricht (Sp. 145 bis 150 C bei
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8- propionaldehyds, das man als solches für die nächste Stufe verwendet
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
3. Cyclisierung :
In 160 cm3 Benzol löst man 20 g des rohen Dimethylacetals des 2- (m-n-Butoxyanilino)-propional- dehyds und lässt dann 45 min bei 370C und dann 1 h bei 200C Bortrifluorid durch die Lösung perlen. Sodann entgast man die Lösung durch Spülen mit Argon und setzt dann langsam 40 cm3 Wasser zu. Die benzolhältige Phase wird dekantiert, gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den Rück- stand löst man in einer Mischung aus Benzol-Äthylacetat (9 -1) und leitet diese Lösung durch eine Säule mit Siliziumdioxyd.
Nach Abtrennung des Lösungsmittels ergibt die Spitzenfraktion 8, 4 g 2-Methyl- - 6-n-butoxyindol vom Fp. = 50 bis 55 C.
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Man mischt 0,76 g einer zuigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl mit 10 cm3 Dimethylformamid und setzt dann eine Lösung von 5, 4 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-n-butoxyindol, gelöst in 50 cm3 Dimethylformamid, zu. Es werden 360 cm3 Wasserstoff aufgefangen, worauf man eine
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Lösung von 1, 7 cm3 Monochloressigsäuremethylester in 10 cm3 Dimethylformamid zusetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, saugt ab und wäscht mit Wasser, worauf man den Rückstand wieder in warmem Methanol löst, mit Kohle behandelt, filtriert und abkühlen lässt.
Man saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum bei 70 C, wodurch man 4, 8 g l-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-n-butoxyindol in Form blassgelber Kristalle erhält, die in Chloroform und Methanol löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind ; Fp. = 1020C (Ausbeute 73% d. Th.).
Die Verbindung wird als solche für die nächste Stufe verwendet.
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C : l-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-n-butoxyindol.
Man löst 1, 5 g Kaliumhydroxyd in Form von Pastillen in 100 cm3 Methanol und 10 cm3 Wasser, fügt 5, 55 g l-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-n-butoxyindol zu und erhitzt 1 h unter Rückfluss. Sodann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 100 cm3 Wasser unter Erwärmen, behandelt mit Kohle und filtriert Das Filtrat wird durch Zusatz von HC1 auf PH = 1 eingestellt, worauf man absaugt und den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer wäscht, ihn sodann aus Äthanol kristallisiert, absaugt und im Vakuum bei 700C trocknet. Man erhält so 3, 80 g l-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-n-butoxyindol in Form blassgelber Kristalle, die sich in Alkohol (unter Rückfluss) lösen und in Wasser, Äther und Chloroform unlöslich sind ;
Fp. = 219 bis 220 C (Ausbeute 71, 5% d. Th.).
Analyse : C22H22C o = 399, 87.
Berechnet : C66, 08% H 5,55% Cl 8,87% N 3,50%
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Man mischt 1 g einer 50% gen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl mit 30 cm3 Dimethylformamid und fügt dann eine Lösung von 6 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol (beschrieben in Beispiel 8), gelöst in 50 cm3 Dimethylformamid, zu, wobei man die Innentemperatur unter 300C hält.
Es werden 500 cm3 Wasserstoff aufgefangen, worauf man eine Lösung von 10 g a-Brompropionsäure- äthylester, gelöst in 50 cm3 Dimethylformamid, zusetzt und 20 h rührt, worauf man im Vakuum zur Trockne einengt. Der Rückstand wird mit 200 cm3 Wasser aufgenommen, und es wird mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man dieMethylenchloridphasen mit Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet und dann zur Trockne eindampft. Man erhält so 9, 8 g dl-1-(α-Carboäthoxyäthyl)-2-methyl-3-p-
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indol und 2 g Kaliumhydroxyd in Form von Pastillen in 3 cm3 Wasser und 60 cm3 Methanol. Sodann dampft man zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 200 cm3 warmem Wasser auf, behandelt mit Kohle und filtriert.
Durch Zusatz von HCl stellt man das Filtrat auf PH = 1 ein, filtriert und trocknet den Niederschlag im Vakuum bei 700C. Man gewinnt so 6 g dl-1-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p- - chlorbenzoyl-6-chlorindol, welches man durch Umkristallisation aus Acetonitril reinigt. M an erhält 2,2 g der Verbindung (Ausbeute 36%) in Form eines festen, farblosen Produkts, das in Alkohol und verdünnten Alkalien löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist ; Fp. = 1400C.
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25.Berechnet : C 60,65% H 4,02% Cl 18,85% N 3,72%
Gefunden : C 60, 7% H 3, 8% Cl 18, 5% N 3, 7%
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 11: In analoger Weise erhält man, ausgehend von substituierten 2-Methylindolen (II) und substituierten N, N-Dialkylamiden (III) die entsprechenden l-Carboxyalkyl-2-methyl-3-COR-6-RI- - indole (I), u. zw. über Zwischenprodukte, wie die 2-Methyl-3-COR-6-RI-indole (IV) und sodann die Methylester der l-Carboxyalkyl-2-methyl-3-COR-6-RI-indole (V), die durch Hydrolyse die Verbindungen I ergeben.
Darlegungen über die Herstellung einer bestimmten Anzahl von Verbindungen I sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Die 2-, 3-und 6-substituierten Indole (IV), die Ester V und die Indole I sind Verbindungen, die bisher nicht in der Literatur beschrieben sind.
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<tb>
<tb>
Indole <SEP> II <SEP> Amide <SEP> III <SEP> Indole <SEP> IV <SEP> Indole <SEP> I
<tb> 2-Methyl- <SEP> N, <SEP> N-Dimethyl-p- <SEP> 2-Methyl-3-p- <SEP> 1-Carboxyäthyl-
<tb> - <SEP> 6-methoxyindol-chlorbenzamid-chlorbenzoyl--2-methyl-3-p-
<tb> -6-methoxyindol <SEP> -chlorbenzoylFp. <SEP> = <SEP> 2080C <SEP> -6-methoxyindol <SEP>
<tb> Fp. <SEP> = <SEP> 2670C <SEP>
<tb> 2-Methyl- <SEP> N-Dimethyl- <SEP> 2-Methyl-3-o- <SEP> 1-Carboxymethyl-
<tb> - <SEP> 6-methoxyindol-o-chlorbenzamid-chlorbenzoyl--2-methyl-3-o- <SEP>
<tb> - <SEP> 6-methoxyindol <SEP> -chlorbenzoylFp. <SEP> = <SEP> 228 C-6-methoxyindol
<tb> Fp. <SEP> = <SEP> 2320C
<tb> 2-Methyl- <SEP> N, <SEP> N-Dimethyl- <SEP> 2-Methyl-3-hexa- <SEP> 1-Carboxymethyl-
<tb> - <SEP> 6-methoxyindol <SEP> hexahydrobenzamid <SEP> hydrobenzoyl--2-methyl-3-hexa- <SEP>
<tb> -6-methoxyindol <SEP> hydrobenzoylFp.
<SEP> = <SEP> 172 C-6-methoxyindol
<tb> Fp. <SEP> = <SEP> 2080C
<tb> 2-Methyl- <SEP> N, <SEP> N-dimethyl-p- <SEP> 2-Methyl-3-p- <SEP> 1-Carboxymethyl-
<tb> - <SEP> 6-chlorindol <SEP> -methoxybenzamid <SEP> -methoxybenzoyl- <SEP> -2-methyl-3-p-
<tb> - <SEP> 6- <SEP> chlorindol <SEP> - <SEP> methoxybenzoyl- <SEP>
<tb> Fp. <SEP> = <SEP> 223 C-6-chlorindol
<tb> Fp. <SEP> = <SEP> 2240C <SEP>
<tb> 2-Methylindol <SEP> N, <SEP> N-Dimethyl-p- <SEP> 2-Methyl-3-p-1-Carboxymethyl- <SEP>
<tb> -chlorbenzamid-chlorbenzoyl--2-methyl-3-pindol <SEP> - <SEP> chlorbenzoylindol <SEP>
<tb> Fp. <SEP> = <SEP> 189 C <SEP> Fp. <SEP> = <SEP> 2340C
<tb> 2-Methyl-N, <SEP> N-Dimethyl-p-2-Methyl-3- <SEP> (p- <SEP> 1-Carboxymethyl-
<tb> - <SEP> 6-methoxyindol-methylsulfonyl--methylsulfonyl)--2-methyl-3- <SEP> (pbenzamid-benzoyl-6-meth--methylsulfonyl)oxyindol-benzoyl-6-methFp.
<SEP> = <SEP> 2440C <SEP> oxyindol
<tb> Fp. <SEP> = <SEP> 2900C <SEP>
<tb>
Die Ester V scheinen in dieser Tabelle nicht auf. Es sind im allgemeinen schwierig zu reinigende Substanzen, die man roh verwendet, um die entsprechenden Säuren zu erhalten.
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Wie bereits einleitend dargelegt wurde, sind die Verbindungen der Formel I durch interessante pharmakologische Eigenschaften ausgezeichnet. Sie besitzen eine intensive analgetische Wirksamkeit in Verbindung mit entzündungshemmender Wirksamkeit.
Sie können zur Behandlung aller Muskel-, Gelenk- oder Nervenleiden, rheumatischer Beschwerden, Zahnschmerzen, Gürtelrose, Migräne und auch zur ergänzenden Behandlung von fieberhaften oder infektiösen Zuständen verwendet werden.
Die der Formel I entsprechenden substituierten 2-Methylindole können peroral, transcutan, rektal oder durch örtliche topische Aufbringung auf die Haut und die Schleimhäute angewendet werden.
Diese Produkte können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen, die in Ampullen oder in Fläschchen für mehrfachen Gebrauch abgefüllt sind. Sie können auch in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln, Sirupen, Suppositorien, Pomaden oder Cremes vorliegen.
Die wirksame Verabreichungsdosis staffelt sich zwischen 50 mg und 2 g/Tag für Erwachsene, je nach dem Verabreichungsweg.
Die Einheitsdosis an aktivem Produkt beträgt von 50 bis 250 mg.
Die genannten pharmazeutischen Produkte, wie injizierbare Lösungen und Suspensionen, Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln, Sirupe, Suppositorien, Pomaden und Cremes werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel
EMI19.1
EMI19.2
rest, einen vorzugsweise niederen Alkoxyrest, einen vorzugsweise niederenAlkylthiorest oder einen vorzugsweise niederen Alkylsulfonylrest substituierten Phenylrest, Ri Wasserstoff, Halogen, einen Trifluormethylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylrest oder einen vorzugsweise niederen N, N-Dialkylaminorest, und Rn Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder das Kationäquivalent (z. B.
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