DE1901167B2 - Substituierte indole, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

19 Ol

Die Hydrolyse des Meihyl- oder Äthylesters, V, Jes i-Carboxymethyl-2-methyl-3-CO-R-6-R'-indols, I, tfird insbesondere in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, jurchgeführt. Diese Hydrolyse wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkanols, durchgeführt.

Die Ausgangsprodukte, die 2-Methyl-6-R '-indole, 11, können durch Kondensation eines Dialkylketals des w_etnyig]yoxals mit einem entsprechend substituierten Anilin der Formel

Il

NH₂

Behandlung des entstandenen Dialkylketals des %(3'-R'-Phenylimino)-propionaldehyds mit einem Reduktionsmittel, wie einem Alkalibor hy drid, anschließende Cyclisierung des gebildeten Dialkylketals des 2-(3'-R'-Phenylamino)-propionaldehyds ¹^¹ **^^e eines Katalysators, wie Bortrifluorid, hergestellt werden. Im beigefugten Reaktionsschema Nr. 2 sind diese Reaktionen zusammengefaßt.

Die 2-Methyl-6-R'-indole, II, können auch nach dem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß Nitroäthan mit einem entsprechend substituierten Orthonitrobenzaldehyd der Formel

R'

CHO

NO,

Beispiel 1

1 -Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol

Stufe A

2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol Man suspendiert 20,6 g Ν,Ν-Dimethyl-p-chJorbenzamid in 6,4 cm³ Phosphoroxychlorid und fügt

ίο 9 g 2-Methyl-6-methoxyindoi hinzu. Man bringt die Innentemperatur der erhaltenen Lösung auf 60-C, die Temperatur steigt rasch auf 115° C an und man kühlt, dann hält man 2 Stunden bei 85°C. Anschließend bringt man auf 50⁰C, gießt die Reaktions-

mischung in Wasser und fügt etwa 400 cm³ Äthanol hinzu. Durch Zugabe von Natronlauge macht man alkalisch bis zu pH = 10, rührt eine Nacht lang bei Raumtemperatur, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität des Wasch-

wassers. Man teigt den Niederschlag in 20 cm³ Äthanol von 20⁰C an, saugt ab und trocknet hei 6O⁰C im Vakuum. Man erhält 16,5 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol in Form eines festen gelben Produkten, löslich in Chloroform, wenig löslich in

Alkohol und Benzol, unlöslich in Wasser, das bei 208' C schmilzt.
Analyse für C₁₇H₁₄ClNO₂ = 299,75:

Berechnet ... C 68,11, H 4,71, Cl 11,83, N 4,67%; gefunden .... C 68,2, H 4,9, Cl 11,7, N 4,4%.

kondensiert wird, anschließend mit einem Reduktionsmitlei, wie dem System Eisen/Essigsäure, das entstandene l-(2'-Nitro-4'-R'-phenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen reduziert wird. Im beigefügten Reaklionsschema Nr. 3 ist diese Reaktionsfolge zusammengefaßt. Ein Beispiel einer derartigen Herstellung, die zum 2-Methyl-6-chlorindol führt, ist nachfolgend im experimentellen Teil der Erläuterung halber wiedergegeben.

Andere Verfahren gestatten ebenfalls die Herstellung der 2-Methyl-6-R'-indole, II.

Insbesondere kann das 2-Methylindol durch Cyclisierung von N-Acetyl-orthotoluidin (vgl. Org. Synth. 22, 94 [Auflage 1942]) erhalten werden.

Das bereits genannte 2-Methyl-6-chlorindol kann gemäß J. R. Piper und F. J. Stevens, Journ. Heterocyclic. Chem. 3, 95 (1966). durch Reduktion des 1 -[ 2'-Nilro-4'-chlorphenyl]-2-propanons mit Zink $o und Essigsäure hergestellt werden.

Die Reduktion des 3-(2-Methyl-6-methoxyindolyl)-phenylthioäthers mit Raney-Nickel erlaubt es, daß man zu 2-Methyl-6-mcthoxyindol gelangt (vgl Th W i c I a η d und K R ü h 1, Ber. 96, 260 [1963]). _v

Die anderen 2-Mcthyl-6-R'-indole können unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die N.N-Didlkylamide, III, erhält man, indem man ein entsprechend ausgewähltes Dialkylamin auf das („ geeignete Säurechlorid einwirken läßt.

Das N.N-Dimelhyl-p-chlorbenzamid ist 111 Beilstein, 9. 341. das N,N-l)imcthylbcnzamid ist in Beil· stein 9. 201. das N,N-Dimethyl-p-metho\ybenzamid ist in Beilstein. Ergänzung I, Band 10. Seite 7K beschrieben.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfin-UV-Spektrum (Äthanol):
/„,„bei 213 πψ. EJl = 1335, A₁₁₁., bei 249 m,x, EU = 636. ?._max bei 289 πΐμ, EJ*. = 356, A_max bei 33Om₁X, EJl = 221.

Das Ausgangsprodukt, das 2-Methyl-6-methoxyindol, kann wie folgt hergestellt werden:

Stufe 1

1 -(2'-Nitro-4'-methoxyphenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen

In eine Mischung aus 75 cm³ Essigsäure, 9,5 cm³ Nitroäthan und 6,5 g Ammoniumacetat trägt man 15g2-Nitro-4-methoxy-benzaldehyd(vgl.W.R.Boon, Soc. 1949, Ergänzung 230) ein.

Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 2 Stunden lang am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab und gießt in Eiswasser. Man isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht mit Wasser, kristallisiert ihn zweimal in Äthanol unter Behandlung mit Kohle und erhält 9,6 g 1-(2'-Nitro - 4' - melhoxyphenyl) - 2 - methyl - 2 - nitroäthylen, Fp. = 111 C.

se für C₁₁₁H₁₁₁N₂O₅ 238,20: Berechnet ... C 50,42, H 4,23, N 11,76",,, gefunden .... C 50,7. II 4.4. N 11.9%.

Stufe 2

I-Mcthyl^-mcthoxyindol

In eine Mischung aus 320 cm¹ Allylacetat. 48 cm¹ Älhanoi und 240 cm¹ Essigsäure trägt man 32 g

19 Ol 167

1 - (2' - Nitro - 4' - methoxyphenyl)- 2 - methyl - 2 - nitroäthylen und dann 3,2 g Palladium-Kohle mit 18% Palladium ein. Man spült mit Stickstoff, dann mit Wasserstoff und rührt unter Wasserstoffatmosphäre. Man läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 50" C ansteigen und behält sie durch Kühlen bei. Es werden 18,21 Wasserstoff in 3 Stunden absorbiert, man spült mit Stickstoff, entfernt den Katalysator durch Abfiltrieren, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand in Petroläther (Kp. = 65 bis 75° C), löst das erhaltene Produkt in Äther, filtriert diese ätherische Lösung über Aluminiumoxyd und erhält 6,4 g 2-Methyl-6-methoxyindol, Fp. = 104"C.

UV-Spektrum (Äthanol):

X_max bei 222 bis 223
x_m„ bei 265 χημ,
/_m„ bei 295 πΐμ,

E|* = 2085,
E|* = 298,
Ej* = 352.

Diese Verbindung ist identisch mit derjenigen, die namentlich von E. Späth et coll., Ber. 58 (1925), oder T. W i e 1 a η d et coll., Ber. 96, 260 (1963), beschrieben wurde.

Stufe B

Methylester des 1 -Carboxymethyl-2-methyI-j-p-chlorbenzoyl-o-methoxyindols

Man fügt 20 cm³ Dimethylformamid zu einer 50%igen Suspension von 0,32 g Natriumhydrid in öl, dann gibt man eine Lösung von 2 g 2-MethyI-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol in 20 cm³ Dimethylformamid hinzu. Am Ende der Wasserstoffentwicklung fügt man eine Lösung von 1 g Monochlormethylacetat in 5 cm³ Dimethylformamid hinzu. Man läßt die Reaktionsmischung eine Nacht lang unter Rühren bei Raumtemperatur stehen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Man saugt ab, wäscht das Kristallisat mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 60^r C. Man erhält 2,5 g Produkt, das man durch Umkristallisation in Methanol durch Erhitzen und Abkühlen reinigt. Man erhält 1,9 g Methylester des 1-Carboxymcthyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindols in Form gelber Kristalle, löslich in Chlorolorm, wenig löslich in Alkohol und Benzol, unlöslich in Wasser und Äther. Fp. - 148 bis 149 C.

Analyse Tür C₂₀H₁₁₁CINO₄ = 371,81:

Berechnet ... C 64,60, H 4,88. Cl 9,54, N 3,77%;
gefunden .... C 64,7, H 5,0, Cl 9,6, N 4,0%.

IR-Spcktrum (Chloroform)

Abwesenheit von NM. Anwesenheit der
gruppierung: Bande bei 1752 und 1741 "'.
für konjugiertes Keton bei 1619 cm '.

Anwesenheit eines durch ein Heteroatom
stituicrtcn aromalischen Kerns.

r.stcr-Bande

subStufe C

1 -Carboxymelh yl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol

Man löst 2^25 g Kaliumhydroxyd in 100 cm³ Me thanol und 5 cm³ Wasser, fügt 7,45 g Methylester de 1 - Carboxymethyl - 2 - methyl - 3 - ρ - chlorbenzoyl 6-methoxyindols hinzu und erhitzt 1 Stunde lang an Rückfluß. Man engt im Vakuum zur Trockne ein nimmt den Rückstand in 70 cm³ siedendem Wassei auf und filtriert heiß. Das Filtrat wird auf 20 C ge bracht und durch Zugabe von 50 cm³ 2n-ChIor wasserstoffsäure auf pH = 1 angesäuert. Man saug den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, mii Methanol und schließlich mit Äther und trocknet in Vakuum bei 70 C. Man gewinnt 6,3 g Produkt, da; man durch Umkristallisation in Äthanol reinigt. Mar erhält 3,7 g l-Carboxymethyl-2-methyI-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol, das bei 242° C schmilzt. Das Produkt ist in verdünnten wäßrigen Alkalien löslich, wenig löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser.

Analyse für C₁₉H₁₆ClNO₄ = 357,79:

Berechnet ... C 63,78, H 4,51, Cl 9,91, N 3,91 %;
gefunden .... C 64,0, H 4,5, CI 10,1, N 4,0%

UV-Spektrum (Äthanol):
?._max bei 214 ΐημ, Ej* = Π20, , = 40070,
Z_-11 bei 251 πΐμ, E|* = 550, , = 19678,
/.^_x bei 291 πΐμ, Ej* = 291,
/^_x bei 331 πΐμ, Ej* = 191.

Beispiel 2

l-Carboxymethyl^-methylO-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol

Stufe A

2-Mcthyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol

In 3,45 cm³ Phosphoroxychlorid trägl man 9,9 g N,N-Dimethyl-p-methyl-benzamid (vgl. Beilstcin 9, 486), dann 4,8 g 2-Methyl-6-methoxyindol ein, bringt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 85 C, hält diese Temperatur 2 Stunden lang aufrecht, kühlt ab, verdünnt die Reaktionsmischung mil Äthanol und

so gießt dann die entstandene äthanolischc Lösung in Wasser. Man bringt durch Zugabe von Natronlauge den pH-Wert auf 10, rührt, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht mit Diäthyläther, kristallisiert ihn in Äthanol unter Behandlung

ss mit Kohle und erhält 4,5 g 2-Methyl-3-p-methylbenzoyl-6-mclhoxyindol, Fp. = 217 C.

Analyse für C₁₈H₁₇NO₂ = 279,33:

Berechnet ... C 77,40, H 6,13. N 5,01%;
gefunden .... C 77,4, H 6,3, N 4,09%.

UV-Spcklrum (Äthanol):

'ρ»« bei 214 ma,
^i>s 'max bei 250 πΐμ.

/.„„ bei 287 bis 288 ιτίμ.
'...., bei 327 mn.

14(X).
614,
- 408.
246.

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Stufe B

Mclhylcslcr des l-Carboxymethyl-2-mclhyl-3-p-methylbcn/oyl-6-methoxyindols

In 40 cm' Dimethylformamid trägt man 0,83 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Vaselinöl ein. dann innerhalb etwa 30 Minuten 5 μ 2-Mcthyl-3-p-mclhylbcnzoyl-6-mcthoxyindol, gelöst in 50 cnr' Dimethylformamid. Das Volumen an freigesetztem Wasserstoff beträgt 385 em\ Zur erhaltenen Lösung fugt man langsam 2,4 cm¹ Monochlormethylaeelat. gelöst in 50 cm³ Dimethylformamid, rührt 15 Stunden lang bei Raumtemperatur, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, fügt Wasser zum Rückstand hinzu, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, kristallisiert ihn in Äthanol unter Behandlung mit Kohle und erhält 4,7 g Mcthylcstcr des I - Carboxymethyl - 2 - methyl - 3 - ρ - methylbenzoyl-6-mcthoxyindols. Fp. = 158 C, den man so, wie er ist. in der folgenden Stufe verwendet.

holischc Lösung in Wasser und bringt durch Zugabe von Natronlauge den pH-Wert auf 10; man rührt 2 Stunden und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur s Neutralität des Waschwassers und teigt in Äther an; man kristallisiert den Niederschlag in Äthanol um, saugt ab und trocknet bei 70' C im Vakuum; man erhält 2 g 2-Me^l.hyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol in Form rosafarbener Kristalle, löslich in Alkohol am ίο Rückfluß, wenig löslich in Chloroform, unlöslich in Wasser. Fp. = 228"C (Ausbeute: 71%).

Analyse Tür C₁₇H₁₄FNO₂ = 283.29:

Berechnet . .. C 72,07, H 4,98, F6.71, N 4.94%;
's gefunden .... C 71,8. H 5,1, F 6,7. N 5,0%.

UV-Spektrum (Äthanol):

,._mix bei 246 m,,, Ej* = 573,

;._max bei 290 m,x, E|* = 372.

/._m„ bei 331 bis 332 ηΐμ, E|*. = 234.

Stufe C

1 -Carboxymethyl-2-methyl-3-p-mcthylbenzoyl-6-melhoxyindol

In einer Mischung aus HX) cm"¹ Methanol und H) cm-' Wasser löst man 1,5 g Kaliumhydroxyd, fügt zur erhaltenen Lösung 4,6 g Methylester des 1 -Carboxymethyl -2- methyl- 3- p-methylbenzoyl-6-mcthoxyindols hinzu, bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 1 Stunde lang am Rückfluß, kühlt ab, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, löst den Rückstand in der geringsten Menge Wasser, behandelt mit Kohle, bringt den pH-Wert des FiI-trats auf 1. isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität, kristallisiert ihn in Methanol und erhält 3,6 g 1 -Carboxymethyl -2- methyl-S-p-methylbenzoyl-ö-methoxyindol. Fp. = 246 C.

Analyse Tür C₂₀H₁₉NO₄ 337.38:

Berechnet ... C 71.20. H 5.68. N 4.15%;
gefunden .... C 71.1. H 5.8. N 4.3%.

UV-Spektrum (Äthanol):

>.„„ bei 215 bis 216 m*. E]* = 1160.

;„„ bei 254 bis 255 ηΐμ. EJ*. = 532.

^₁ bei 291 bis 292 mti. EJ* - 337.

>_WI bei 327 bis 328 m^ EJ* = 212.

Das Ausgangsprodukt, Ν,Ν-Dimethyl-p-fluor-benz-2s amid, wird wie folgt hergestellt:

In 180 cm³ einer benzolischen Dimelhylaminlösung mit einem Gehall von 6,25 g pro 100 cm³ trägt man langsam, wobei man die Temperatur auf 35 C hält, 12,9 g p-Fluorbenzoylchlorid (beschrieben in Beil- yo stein 9,1, 137), gelöst in 40 cm³ Benzol, ein. Man rührt 15 Stunden lang bei Raumtemperatur, wäscht die erhaltene Suspension mit Wasser, trocknet die Benzolphase, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 11.1g N,N-Dimethyl-p-fluor-benzamid, Fp. = 64 C.

Eine Probe dieses Produkts wird in Petroläther (Kp. = 65 bis 75 C) kristallisiert, Fp. = 64 C.

Analyse für QH₁₀FNO = 167,18:
Berechnet ... C 64,65, H 6.03. F 11,36, N 8,38%;
gefunden .... C 64,7. H 5.7. F 11.2. N 8,2%.

Beispiel 3

1 -Carboxymethj4-2-methyi-3-p4iuorbenzoyl-6-methoxyindol

Stufe A 2-Methyl-3-p-fl«orbenzoyl-6-metboxymdol-

Man suspendiert 33 g Ν,Ν-Dimethyi-p-fluor-benzamid in 1.1 S an³ Phosphoroxvchlorid rod fügt 1.61 g 2-Methyl-6-«neUioxyindol binza; man erhitzt 2 Stunden und 30 Minuten lang auf 80 bis 85 C kähk auf SO C ab. fügt IO cm³ Äthanol hinzu, gießt die alko-Stufe B

^ 1 -Carbomethoxymethyi-2-methyl-

3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol

Man vermischt 0.85 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 45 cm³ Di-

so methylformamid, fügt dann eine Lösung von 5 g 2-Methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol in 50 cm³ Dimethylformamid hinzu; nach der Entwicklung von 360 cm³ Wasserstoff fügt man eine Lösung von 2,3 cm³ Monochioressigsäuremethylester in 2Θ cnr Dhnethyl-

ss formamid hinzu; man rührt eine Nacht lang bei Raumtemperatur uad dampft im Vakuum zur Trockne ein. man nimmt den Rückstand in Wasser auf, saugt ab und wäscht mit Wasser; man löst erneut den Niederschlag in heißem ÄthanoL behandelt mit

bo Kohle, filtriert, läßt dann abkühlen; man saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum; man erhält 5 JOg 1 -Carbomethoxymethyl-2-n3ethyl-3^>-flaorbenzoyl-6-methoxvmdol in Form hellgelber Kristalle, löslich in Alkohol am Rückfluß und in Chloroform.

frs wenig löslich in Äther, unlöslich in Wasser. Fp. = 136 C (Ausbeute: 85%|.

Die Verbindung wird so. wie sie ist. in der folgenden Stufe verwendet.

19 Ol 167

ίο

Stufe C

I -Cai noxymethyl-2-me(hyl-3-p-lluorben/oyl-6-methoxyindol

Man löst 0.32 g Kaliumhydroxydpaslillcn in 30 cm¹ Methanol und 3 cm' Wasser und fügt 1 g I-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-nu:irbenzoyl-6-mclhoxyindol hinzu; man rührt I Stunde lang bei 22 C und dampft unter Vakuum zur Trockne ein; man löst den Rückstand in 50 cm'¹ Wasser durch Erwärmen auf 50 C. behandelt mit Kohle und filtriert; man bringt das Filtral auf Raumtemperatur, säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäurc auf pH = I an. saugt ab und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität des Wasch wassers; man kristallisiert in Äthanol durch Erwärmen und Abkühlen, behandelt mit Kohle, saugt ab und trocknet bei 70 C im Vakuum: man erhält 0,65 g l-Carboxymethyl^-melhylO-p-fluorbenzoyl-6-mcthoxyindol in Form gelber Kristalle, löslich ; in Äthanol am Rückfluß, unlöslich in Wasser. Äther und Chloroform. Fp. - 200 bis 202 C (Ausbeute: 68%).

Analyse Rn C₁₁₁H₁J NO₄ = 341.33: Berechnet ... C 66.86. H 4.73. F 5,57. N 4.10%: gefunden .... C 66.9. H 4.4. F 5.8. N 3.8%.

UV-Spektrum (Äthanol):

/,„„ nei 248 πΐμ, b\T_m = 484.
;.„,„ bei 293 m*. Ej*; = 304.
;._K1 bei 330 ηΐμ. E,¹* = 196.

Beispiel 4

l-CarboxymethylO-methyW-p-trifluor- _4U

methyibcnzoyl-6-methoxyindol

Stufe A

2-Meth\l-3-p-trif1uormethylbenzoyl- ₄₅

6-methoxyindoi

Man suspendiert 4.35 g N.N-Dimethyl-p-trifluormcthyl-benzamid in 1,15 cm³ Phosphoroxychlorid und fügt 1,61 g 2-Methyl-6-metho.xyindol hinzu; man 50 erhitzt 2 Stunden lang auf eine Innentemperatur von bis 85 C. kühlt auf + 50 C ab, fugt 15 cm³ Äthanol hinzu und gießt die Reaktionsmischung in Wasser: man bringt durch Zugabe von Natronlauge den pH-Wert auf 10 und rührt 2 Stunden lang bei Raum· 55 temperatur: man saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers, teigt mit Äthanol an und trocknet bei 70 C im Vakuum, man erhält 2,9 g eines bei 217 C schmelzenden Produkts, das man in Äthanol kristallisiert, absaugt 60 und im Vakuum bei 70 C trocknet: man erhält 1.5 g 2- Methyl- S-p-trifluorraethyfbenzoyl-o- met hon y lndol. Fp. = 222 C.

Nach 24stiifHÜgem Stehen bei Raumtemperatur tat sich aus den alkoholischen Laugen von der Um- 65 iristaffisatton eine zweite Fraktion von 0.60 g abgeschieden, die bei 222 C schmilzt, so daß sich msgeamt 2,10 g ergeben (Ausbeute: 63.5%).

Die Verbindung bildet graubeige Kristalle, löslii in Alkohol am Rückfluß, wenig löslich in Chlorofor und unlöslich in Wasser.

λ 333.30:
Berechnet . . C 64,86. H 4.23, F 17 IO N4">0%-gefunden .... C 65.2. H 4.6. F 16.8. N 4.4%. '

UV-Spektrum (Äthanol):

/„„„ bei 210 bis 211 niu. E|"; = 1040.

InIl geg. 245 m-x. Li"; -_- 421

/„,„ bei 288 bis 289 ηΐμ. Ej;-„ - 306,

'■m,M bei 330 m_u, £;■■- ~ j{{7

Stufe B

l-C^sarbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-tnnuormethylbenzoyl-6-methoxyindol

Man vermisch. 0.72 g einer 50%igcn Suspensio. von1 Natriumhydnd in Mineralöl und 30 cn/lDime thylformamid. dann PJgl man eine Lösung von
^«hylO-p-tnfluormethylbenzovl-o-methoxvii

,, j !formamid hinzu; nach der Ent

wicklung von 300 cm' Wasserstoff gibt man ein. Losung von 2 cm^J Monochloressigsäuremethyleste, N-,;IT ^D™^e'^hy^|fo™aniid hinzu, man rührt eim Nacht lang bei Raumtemperatur und dampft im Vaein; man nimmt den Rückstand gt ab und wäscht mit Wasser; mar liiert den Niederschlag in heißem Methano t mit Kohle. saiiPt ab und trocknet unter , , . , --Jt 5.20 g I-Carbometh-Λ m„th ' α ~,^mf^{hy' - 3 - ρ - trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindoI, das man so. wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet (Ausbeute: 86%). ^g

°'" """"" ' ^lie8^{l in} Form gelber Kristalle vor, I am Rückfluß und in Chloroform, ' und Äther und

Stufe C

_n , .Jy^m«hyl2-methylp-tnfluormethylbenzoyl-o-methoxyindol

in

saug, Λ

19 Ol

Analyse Tür C₂₀H₁₁₁F₃NO₄ - 391.34:

Berechnet ... C 61,38, H 4.12. F 14,57. N 3.58%;
gefunden .... C 61,6, H 3,8. F 14.4. N 3.4%.

IJV-Speklrum (Äthanol)

/„„„ bei 214 mu, E
Intl. gegen 247 ΐτίμ. Fi
A_mül bei 292 ma. E

332 ΠΙ Ii, I

'■max

= X94.
ü = 364.
I^ --" 258.
163.

40

UV-Spektrum iÄthanol):

/. _x bei 217 ηΐμ, E

Intl. gegen 259 ηΐμ, Ε
/,„„ bei 283 m*, E
;.„„„ bei 323 m.i, E

^ = 1335,
*,, = 439,
;;, - 579.
1 = 269.

Das Ausgangsprodukl, Ν,Ν-Dimcthyl-p-trifluormethyl-bcnzamid, wird auf folgende Weise erhalten. Man vermischt eine Lösung von 25,7 g p-Trifluor- is melhylbenzoylchlorid (Kogyo Kagaku Zasshi, 67 [5], 807 bis 809, 1964) in 50 cn? Benzol und 125 cm³ einer bcnzolischcn Dimelhylaminlösung mit einem Gehalt von 13%, wobei man die Innentemperatur unterhalb von 35 C hält, und rührt 4 Stunden lang bei Raumtemperatur; man wäscht die Benzolphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter Vakuum zur Trockne ein; man erhält 22,6 g Ν,Ν-Dimethyl-p-trifluormethyl-benzamid in Form farbloser Kristalle, löslich in Alkohol, Benzol, Chloroform und Äther, unlöslich in Wasser, Fp. = 96"C (Ausbeute: 84,5%).

Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung in l'etroläther (65 bis 75 C) um; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.

Analyse für C₁₀H₁₀F₃NO = 217,19:

Berechnet ... C 55.30, H 4,64. F 26,24, N 6,45%;
gerunden .... C 55,4, H 4,6, F 26,2, N 6,2%.

35 Beispiel 5

! -Carboxymethyl-2-methyl-3-p-mcthoxybenzoyl-6-methoxyindol

Stufe A

2-Mcthyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol

Man löst 3,6 g Ν,Ν-Dimethyl-p-methoxy-benzamid (erhalten nach dem von Staudinger, Kon, Ann. 384, 117 beschriebenen Verfahren) in 1,15 cm³ Phosphoroxychlorid, fügt dann 1,61 g 2-Methyl-6-methoxyindol hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden und 30 Minuten lang auf eine ^₀ Innentemperatur von 80 bis 85 C; man kühlt auf 50 C ab, fügt 25 cm³ Äthanol hinzu, gießt die Lösung in Wasser und bringt durch Zugabe von Natron lauge den pH-Wert auf 10; man rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur, saugt ab und wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers; den Niederschlag kristallisiert man aus Äthanol um, man saugt ihn ab und trocknet bei 70 C unter Vakuum; man erhalt 2,3 g 2-Methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol in Form leicht rosagefärbter Kristeile, löslich in Alkohol am Rückfluß, wenig iösiich in Chlrm und unlöslich in Wasser, Äther and verdünnten wäßrigen Säuren und ABtalien, Fp. = 191°C (Ausbeute: 78%)

Analyse far Q₈H₁₇NO^ = 29533: **

Berechnet ... C73,20, H 5J80, N4,74%;
gefaaden .... C 73,4, H 6.0, N 4.5%.

Stufe B

l-Carbomcthoxymethyl-2-methyl-3-p-methoxyben?oyl-6-methoxyindol

Man vermischt 0,78 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 35 cm³ Dimethylformamid und fügt eine Lösung von 4,8 g 2 - Methyl - 3 - ρ - methoxybenzoyl - 6 - methoxyindol in 50 cm' Dimethylformamid hinzu; man gibt eine Lösung von 2,2 cm³ Monochloressigsäuremethylester in 50 cm^A Dimethylformamid nach Entwicklung des Wasserstoffs hinzu; man rührt eine Nacht lang bei Raumtemperatur und dampft dann unter Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser, kristallisiert dann aus heißem Methanol um. Man saugt ab und trocknet bei 70' C unter Vakuum; man erhält 4,5 g l-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol in Form leicht rosafarbener Kristalle, löslich in heißem Methanol und Chloroform, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser und verdünnten Säuren, Fp. = 100 C (Ausbeute: 75,5%).

Die Verbindung wird so. wie sie ist, in der folgenden Stufe verwendet.

Stufe C

I -Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol

Man löst 1,35 g Kaliumhydroxydpastillen in 10 cm³ Wasser und 100 cm³ Methanol und fügt 4,4 g 1-Carbomethoxymethyl - 2 - methyl - 3 - ρ - methoxybenzoyl-6-methoxyindol hinzu; man erhitzt 1 Stunde lang am Rückfluß und dampft unter Vakuum zur Trockne ein; man löst den Rückstand in wenig Wasser von 20 C, behandelt mit Kohle, filtriert, bringt das FiI-trat durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf pH = 1. saugt ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers, kristallisiert den Niederschlag in heißem Methanol um, saugt ab und trocknet bei 70 C unter Vakuum; man erhält 3,30 g 1-Carboxymethyl^-methyl-S-p-methoxybenzoyl-o-methoxyindol in Form hellgelber Kristalle, löslich in verdünnten wäßrigen Alkalien m der Wärme, unlöslich in Wasser. Chloroform und Äther, Fp. == 248° C (Ausbeute: 78%).

Analyse für C₂₀HwNO₅ = 353,36: Berechnet ... C 67,98. H 5,42, N 3,96%; gefunden .... C 68,1, H 5,5, N 4,2%.

IR-Spektrum (Nujol): Anwesenheit von Säure C=O bei 1723 cm"¹.

UV-Spektram (Äthanol):

W bei 219 m* Ej* = IH5,

Infl. gegen 253 bis 264 mpu E£, = 403, /^ bei 285 bis 286 ταμ, EJ* = 490, infl. gegen 322 m*. EJ* = 239.

19 Ol 167

Beispiel 6

I-Carboxy met hy l-2-methy l-3-p-chlorbcnzoyl-6-chlorindol

Stufe A
2-Mcthyl-.Vp-chlorbcnzoyl-6-chlormdol

In 4,6 cm¹ Phosphoroxychlorid trägt man 14,68 μ N.N-Dimcthyl-p-chlor-bcnzamid (beschrieben in Beilstein 9, 341) ein und dann 6,6 g 2-Methyl-6-chlorindol. Man erhitzt die Reaktionsmischung langsam. Sobald die Temperatur 60"C erreicht, springt die Reaktion plötzlich an, und die Temperatur steigt auf 120 C. Anschließend rührt man 2 Stunden lang bei 25 C. Man· kühlt ab, gießt in Wasser, fügt Äthanol zu, um eine vollkommene Lösung zu erhalten, bringt durch Zugabe von Natronlauge den pH-Wert auf 10 und rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, kristallisiert ihn in Äthanol und erhält 9 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol, Fp. = 225¹ C.

Analyse für C₁₆H_nCl₂NO = 304,17:

Berechnet . C 63,17, H 3,65, Cl 23,31, N 4,61 %; gefunden .... C 63,0, H 3,8, Cl 23.5. N 4.3%.

UV-Spektrum (Äthanol):

>._max bei 215 ma, Ej^ = 1340,

;._m„ bei 252 ηΐμ, Ej* = 658.

/.„,„ bei 282 bis 283 m,x. Ej* = 361, bei 320 bis 321

Ej* = 284.

Das Ausgangsprodukt, 2-Methyl-6-chlorindol, wird wie folgt hergestellt:

Stufe 1

1 -(2'-Nitro-4'-chlorphenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen

In eine Mischung aus 100 cm³ Äthanol, 3 cm³ Butylamin und 0,5 cm³ Essigsäure trägt man 27 g 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd (siehe NN. Suvorov et coil. ZH. Obshch Khim. 32, 2358 [1962], und CA 58. 9007 f [1963]) und 15,5 cm³ Nitroäthan ein. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 15 Stunden lang am Rückfluß, kühlt ab, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 15,7 g l-f2'-Nitro-4'-chlorphenyl)-2-methyl-2-flitroäthvlen,Fp. = 136 bis 137 C. das man so. wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.

Eine Probe dieses Produkts wird in Äthanol kristallisiert. Fp. = 137 C.

Analyse fur QH₇ClN₂O₄ = 242.63:

phenyl)-2-mcthyl-2-nitroäthylen, bringt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 95'C und fügt langsam in kleinen Anteilen 20 g Eisenpulver hinzu. Man läßt das Eisen auf dem Boden des Kolbens dekantieren und gießt dann die darüberstehende Lösung in Wasser. Man neutralisiert die Reaktionsmischung durch Zugabe von Natriumbicarbonat, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase, trocknet sie, engt sie ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit einer Mischung aus Benzol/Äthylacetat (9/1) cluicrt, und erhält 1,8 g Rohprodukt, Fp. = 125 bis 126 C.

Eine Probe dieses Produkts wird in Cyclohexan kristallisiert, Fp. = 126 C.

Analyse für C,H_HCIN - 165,62:

Berechnet . .. C 65,26, H 4,87, Cl 21,41, gefunden. C 65,4, H 4,9, Cl 21,2,

UV-Spcktrum (Äthanol):

)._max bei 226 ΐτίμ, E|* - 2195, >._max bei 277 ηΐμ, E₁ ¹* = 436, Infl. gegen 287 m,x, E|* - 387.

N 8.46%; N 8.1%.

Diese Verbindung ist identisch mit derjenigen, die auf anderem Wege von J. R. Piper und J. F. S t cvens. Journ. Heterocyclic. Chem. 3, 95 (1966) hergestellt wurde.

Stufe B

Methylester des l-CarboxymcthyI-2-methyl-

3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindols

Zu 10 cm' Dimethylformamid gibt man 1,31g einer 50%igen Suspension von Natrium hy d rid in

Vaselinöl und dann eine Lösung von 8,3 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol in 50 cm³ Benzol. Man fängt 620 cm³ Wasserstoff auf. Man fügt 2,9 cm³ Monochloressigsäuremethylester, gelöst in 20 cm³ Dimethylformamid, zur erhaltenen Lösung. Man rührt 15 Stun-

den lang bei Raumtemperatur, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet ihn, kristallisiert ihn in Benzol und erhält 8,15 g Methylester des 1-Carb-

oxymethyl^-methylO-p-chlorbenzoyl-o-chlorindols, Fp. = 182 C, der so, wie er ist, in der darauffolgenden Stufe verwendet wird.

Stufe C

1 -Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbeazoyi-6-chlorindol

In eine Mischung aus 100 cm³ Methanol und 10 cm³

Berechnet ... C44.55. H 2.91. Cl 14,61. N 11.55%; <*» Wasser trägt man Ug Kalhimhydroxyd und daaa gefunden .... C44.7. H 3,1, Cl 14.6. N 11.5%. 6 g Methylester des l-Carboxymethyl-2-Biethyl-

3^}-chk>rbenzoj1-6-chlorindols ein. Man bringt die Reaktionsmiscbung zum Rückfluß, häh sie 1 Stunde lang am Rückfluß, kühlt ab, engt dann unter «er· nsndertem Druck zur Trockne ein, löst den Rückstand in heißem Wasser, fögt KoMe hinzu. ffltriert, bringt durch Zugabe von Cidorwasserstofüsäure den

Stufe 2

2-Methyi-o-chlorindol

Zu einer Mischung von 100 ein³ Essigsäure und 20cnr' Wasser gibt man 4 g H2-Nttro-4'-chlor-

g g

pH-Wert des Fftrals auf !. isoliert den gebildeten

19 Ol

Niederschlag durch Absaugen und erhält 4,8 g Rohprodukt, Fp. = 274° C.

Dieses Rohprodukt wird in Äthe^ol kristallisiert, man erhält dabei 3,6 g l-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindoL Fp. = 274° C.

Analyse für C₁₈H₁₃Cl₂NOj = 362,20:

Berechnet ... C 59,69, H 3,62, Cl 19,58, N 3,87%; gefunden .... C 59,5, H 3,8, Cl 19,3, N 3,8%.

UV-Spektrum (Äthanol):

A_11-1 bei 218 πΐμ, Ej* = 1040,

;._m« bei 254 bis 255 πΐμ, EJl = 542, /_m„ bei 283 bis 284 πΐμ, E\% = 291, in dem FR-BSM 5173 M beschrieben ist; die Resultate sind ausgedrückt als mittlere aktive Dosis (DA₅₀) in mg/kg. Die DL₅₀ wurde subkutan bei der Maus bestimmt. Aus der nachfolgenden Tabelle ist ersichtlich, daß der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich günstiger ist als jener des Vergleichsprodukts.

A_max bei 322 mti,

EJ* = 244.

Beispiel 7

Ausgehend von 2-Methyl-6-chlorindol und KN-Dimethyl-p-methoxybenzamid stellt man auf analoge Weise überdas2-Methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-chloΓ-indol (Fp. = 223"C) und den Methylester des 1-Carboxymcthyl - 2 - methyl - 3 - ρ - methoxybenzoyl - 6 - chlorindols das l-Carboxymethyl^-methyl-S-p-methoxybenzoyl-6-chlorindol (Fp. = 224° C) her.

Wie vorher bereits ausgeführt, besitzen die Säuren der Formel I und deren therapeutisch verträgliche Salze mit Basen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine intensive analgetische Wirkung, die von einer deutlichen antiinflammatonschen Wirkung begleitet ist.

Sie können zur Behandlung aller Muskel-, Gelenk- oder Nervenalgien, zur Behandlung rheumatischer Beschwerden, Zahnschmerzen, Gürtelrose, Migräne und zur komplementären Behandlung fieberhafter oder infektiöser Zustände verwendet werden.

Die der allgemeinen Formel I entsprechenden substituierten 2-Methylindole werden buccal, transkutan, rektal angewendet oder lokal unter topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten.

Diese Produkte können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, verpackt in Ampullen, 4s in Fläschchen zur mehrfachen Entnahme, als Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Sirupe, Suppositorien, Salben und Cremes vorliegen.

Die geeignete Dosierung erstreckt sich zwischen 50 mg und 2 g pro Tag beim Erwachsenen je nach Art der Verabreichung.

Die Einheitsdosis an aktivem Produkt erstreckt sich zwischen 50 mg und 250 mg.

Die pharmazeutischen Formen, ',vie injizierbare Lösungen oder Susoensionen, Tabletten, überzogene Tabletten, Sirupe, Kapseln, Suppositorien, Salben und Cremes werden nach üblichen Verfahren hergestellt

Versuchsbericht

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer analgetischen Wirkung sowie ihrer Toxizität mit dem (aus Dictionnaire Vidal, 1966. S. 1009) bekannten Analgetikum N-(7-Chlor-4-chinolyl)-anthranilsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-ester verglichen. Die Untersuchungen erfolgten an Mäusen an Hand des Analgesie-Tests mit Essigsäure, wie er

IO	Verbindung gemäß Beispiel Nr.	DL50 (mg/kg)	DA50 (mg/kg)	DA50
	IC	4000	10	400
15	2C	>3000	10	>300
	3C	>2000	5	>400
	4C	>3000	15	>200
	5C	>3200	5	>640
20	6C	>3000	10	>300
	7	>3000	15	>200
	N-(7-Chlor-4-chi- nolyl)-anthranilsäure- (2,3-dihydroxypropyl)- ester	4000	33	120
	Reaktionsschema	1

Alkyl

CH₃

Alkyl

Ν —C-R

(III)

(IV)

(V)

CH₃ COO —

(CH₃ Ic₁H

2Π5

7Μβ11/Μ3

Reaktionsschema

Ο—Alkyl

CH

\/\ C Ο—Alkyl

R' NH, /■ \

O CH₃

* O—Alkyl

CH

/ \ C O—Alkyl

R' N CH₃

18

Reaktionsschema 3

* Ο—Alkyl

/ CH

/ \ CH O—Alkyl

NH CH₃

R'

CHO

NO₂

IO

20

R'

+ CH₂

NO₂ CH=C

CH₃ NO₂

Claims (1)

19 Ol 167

Patentansprüche:
!.Substituierte Indole der allgemeinen Formel

/V

(1) 2-methyl-3-CO-R-6-R'-indol verseift wird, das man gegebenenfalls mit einer entsprechenden verträglichen Base in das Salz überführt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1, soweit er die Säuren und deren Salze betrifft, einem pharmazeutischen Träger und üblichen Hilfsstoffen.

(A) — COOH

worin A den Rest -CH₂-, R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormcih>l, Methyl- oder Methoxygruppe in p-Stellung substituierten Phenylrest und R' ein Halogenatom oder eine Meihoxygruppe bedeutet, sowie die Methyl- oder Äthylester dieser Verbindungen und ihre therapeutisch verträglichen Salze mit Basen. 2.1 -Carboxymethyl^-methyl-ß-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol und sein Methylester.

3. ί - Carboxymethy] - 2 - methyl - 3 - ρ - methoxybenzoy!-6-methoxyindol.

4. Verfahren zur Herstellung substituierter Indole der allgemeinen Formel

COR

R'-^J

(A)-COOH

worin A, R und R' die Bedeutungen gemäß Anspruch I besitzen, sowie der Methyl- oder Äthylester dieser Verbindungen und ihrer therapeutisch verträglichen Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Acylierung des 2-Melhyl-6-R'-indols der Formel 35

-CH,

(A)-COOH

(H)

durchführt, indem man auf diese Verbindung ein N,N-Dialkylamid der Formel

Alkyl

Alkyl

N CO R

in Gegenwart eines Halogenreagenzes, wie es für die Vilsmeier-Haack-Rcaktion verwendet wird, einwirken läßt, dann in basischem Milieu die Hydrolyse des entstandenen Komplexes durchmiirl. um das 2-Mcthyl-3-CO-R-6-R-indol (IV) zu bilden, von dem man ein Alkaliderivat durch Einwirkung eines Alkalimetallierungsmittcls herstellt, dieses Alkaliderivat mit einem Methyl- oder Äthyleslcr einer halogeniertcn Säure der allgemeinen Formel I IaI-A-COOH kondensiert, worin Hai Chlor. Brom oder Jod bedeutet und A die vorgenannte Bedeutung beibehält, um einen Me-1 Iiν 1- oder Äthylester (V) des 1-Carboxymethyl 2-mcthyl-3-CO-R-6-R'-indols zu erhalten, der anschließend gegebenenfalls /.u I-C'arboxymcthyl-Die vorliegende Erfindung betrifft den Gegenstand gemäß den Patentansprüchen.

Die neuen Indole der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine intensive analgetische Wirkung, weswegen sie zur Behandlung aller schmerzhaften Beschwerden, von Verletzungen und von Visceralkrämpfen geeignet sind. Unter anderem zeigen sie eine deutliche antiinflammatorische Aktivität, die die analgetische Wirkung noch verstärkt. Sie finden daher Anwendung bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen, von Arthritis, von Arthrose, der Gicht oder von Tendinitis.

(I) Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I

besitzen die nachfolgend aufgeführten Indole ein

^o besonderes Interesse:

l-Carboxymethyl^-methylO-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindoi.

l-Carboxymcthyl^-methylO-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol,

1 Carboxymethyl^-methylO-p-rnethoxybenzoyl-6-methoxyindol,

l-Carboxymethyl^-methyl-S-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol,

l-Carboxymethyl^-methyW-p-trifluormethylben/oyl-6-methoxyindol, l-Carboxymethyl^-methyl^-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im beigefügten Schema Nr. 1 veranschaulicht.

Das Halogenderivat, das man zur Durchführung der Acylierung des 2-Methyl-6-R'-indols, II, mit dem N,N-Dialkylamid, III, verwendet, ist insbesondere Phosphoroxyehlorid. Kohlenstoffoxychlorid (Phosgen) oder Thionylchlorid.

Das basische Mittel, das man zur Hydrolyse des bei der Kondensation von 2-Methyl-6-R'-indol mit Ν,Ν-Dialkylamid in Gegenwart des Halogenderivates entstandenen Komplexes verwendet, ist ins-5s besondere eine starke anorganische Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, und man führt diese Hydrolyse yorieilhafterweise in Gegenwart eines organischen I ösungsmittels, wie eines Alkanols, aus.

Das Alkalimetallierungsmittel. das man zur Her-(,0 stellung des Alkaliderivates des 2-Methyl-3-CO-R-6-R'-indols, IV. verwendet, ist beispielsweise ein Alkaliamid. ein Alkalihydrid, ein Alkalimetall, ein Alkalialkoholat oder eine alkalimetallorganischc Verbindung.

<>s Die Herstellung des Alkaliderivales des 2-Methyl-3-CO-R-6-R'-indols, IV, wird vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt.