DE1901167A1

DE1901167A1 - Neue substituierte Indole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1901167A1
Application number: DE19691901167
Authority: DE
Inventors: Dr Andre Allais; Dr Gerard Nomine
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1968-01-11
Filing date: 1969-01-10
Publication date: 1969-12-11
Also published as: FR2062869A2; FR7337M; US3856967A; NL6900544A; LU57758A1; BE726610A; DE1901167B2; FR2062869B2; OA03363A; CH506523A; FR1584808A; NL141187B; GB1260868A

Description

Neue substituierte Indole und Verfahren zu ihrer Herstellung.
============================================================== Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Indole sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die substituierten lndole der allgemeinen Formel I : in der A elnen divalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der sich «on einem geradkettigen oder verzweigten rest ableitet, R einen Cyclchexylrest oder einen aromatischen Rest, R' Wasserstoff, ein Halogenatom, den Trifluormethylrest, einen Niedrigalkoxyrest, einen Niedrigalkylrest oder einen niedrigen N, N-Dialkylaminorest bedeuten, sowie die Niedrigalkylester dieser Verbindungen und ihre Salze mit therapeutisch verträglichen Basen.
Den aromatischen Rest wählt man aus der Gruppe, die von ainen Pyrldylreat, einom Furylrest, einem unsubstituierten Phenylrest und einem Phenylrest gebildet wird, der einen Substituenten wie ein Halagenatom, den Trifluormethylrest, einen Niedrigalkylrest, einen Niedrigalkoxyrest. einen Niedrigalkylthiorest oder einen Niedrigalkylsulfonylrest trägt.
Die neuen Indole der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine intensive analgetische Wirkung, weswegen sie zur Behandlung aller schmerzhaften Deschwerden, von Verletzungen und von Visceralkrämpfen geeignet sind. Unter anderem zeigen sie eine deutliche anti-inflammatorische Aktivität, die die analgetische Wirkung noch verstärkt. Sle finden daher Anwendung bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen, von Arthr'tis, von Arthrose, der Gicht oder von Tendinitis.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen die nachfolgend aufgeftihrten Indole ein besonderes Interesse: 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol ; 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol ; 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyidol ; 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol ; 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindol ; 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol ; 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-butoxyindol ; dl-1-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol; dl-1-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol.
Die Erfindung betrifft gleichfalls ein Verfahren zur HerBtellung der Verbindungen dor Formel I, Dieses Verfahren, das im beigefügten Schema Nr. 1 veranschaulicht wird, ist im wosentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung des 2-Methyl-6-R'-indols, II : durchführt, indem man auf die Verbindung II ein N,N-Dialkylamid, III: in Gegenwart eines halogenierten Reagenzes gemäß der Vilem@ier-Haack-Reaktion einwirken läßt, dann in basis@hem Milieu die Hydrolyse des ent@tandenen Komplexes durchführt, um das 2-Methyl-3-CO-6-R'-indol, lT, ru bilden, von den san ein Alkaliderivat durch Einwirkung eines Alkalimetallierung@mittel@ herstellt, dieses Alkaliderivat mit eine@ Jiedrigalkylester einer halogenierten Säure der allgemeinen For@el Hal-A-CO@@, worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und s die vorgenannte Bedeutung behält, kondensiert, um einen Niedrigalkylester, V, des 1-Carboxyalkyl-2-methyl 3-CO-R-6-R'-indols, I, zu erhalten, der anschließend gegebonenfalls zu 1-Carboxyalkyl-2-methyl-3-CO-R-6-R'-indol, I, verseift wird, du lan gewünschtenfalls nach üblichen Methoden mit einer therapeutisch verträglichen Base in das Salz überführt.
In diesen Ausführungsformen kann das erfindungsgemäß@ Verfahren durch die nachfolgend aufgeführten Punkte charake terisiert werden.
Das Halogenderivat, das men zur Durchführung der Acylierung des 2-Methyl-6-R'-indols, II, : it dem N, N-dialkylamid, III, verwendet, ist insbesondere Phosphoroxychlorid, Kohlenstoffoxychlorid (Phosgen) oder Thionylchlorid.
Das basische Mittel, das man sur Hydrolyse des bei der Kondensation von 2-Methyl-6-R'-indol mit N, N-Dialkylamid in Gegenwart des Halogenderivates entstandenen Kosplexes verwendet, ist insbesondere eine starke anorganische Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd und man führt diess Hydrolyse vorteilhafterweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkanols, aus.
Das Alkalimetallierungsmittel, das man sur Herstellung des Alkaliderivates des 2-Methyl-3-CO-R-6-R'-indols, IV, verwendet, ist beispielsweise ein Alkaliamid, ein Alkalihydrid, ein Alkalimetall, ein Alkalialkoholat oder eine alkalimetallorganische Verbindung, Die Herstellung des Alkaliderivates des 2-Methyl-3-CO-R-6-R'-indols, IV, wird vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Dimethylformamid.
Als Niedrigalkylester der halogenierten Säure Hal-(A)-COOH, verwendet man insbesondere die Methyl- oder Äthylester, Die Hydrolyse des Niedrigalkylesters, V, des 1-Carboxyalkyl-2-Methyl-3-CO-R-6-R'-indols, I, wird insbesondere in Gegenwart eines basischen Mittels wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd durchgeführt. Diese Hydrolyes wird vorteilhaftorweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie sines Alkanole durchgeführt.
Die Ausgangsprodukte, die 2-Methyl-6-R'-indole, II, können durch Kondensation eines Dialkylketale des Methylglyoxals mit einem passend substituierten Anilin der Formel: Reduktion des entstandenen Dialkylketaln des 2-(2'-R'-Phenylrmino )-propiorzeldehydee , durch ein Reduktionsmittel wie ein Alkaliborhydrid, anschließende Cyclisierung des gebildeten Dialkylketais des 2-(3'-R'-Phenylamino)-propionaldehydes mit Hilfe eines geeigneten Katalysators, wie Bortrifluorid, hergestellt, werden im beigefügten Reaktionsschema Nr. 2 sind diese Reaktionen zusammengefaßt. Ein Beispiel einer derartigen Herstellung, die zum 2-Methyl-6-butoxyin dol führt, wird nachfolgend in experimentellen Teil der Erläuterung halber gegeben. Das 2-Methyl-6-methoxyindol kann ebenfalls nach dieser Methode leicht hergestellt werdon.
Die 2-Methyl-6-R'-indole, II, können auch'nach den Verfahren hergestellt werden, das darin besteht daß Ni,troäthan alt einem paeeend substituierten Orthonitrobensaldehyd der formel : kondensiert wird, anschließend mit einem Reduktionsaittel wie den System Eisen/Essigsäure das entstandene I-(2'-Nitro-4'-R'-phenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen reduziert wird.
Im beigefügten Reaktionsschema Nr. 3 ist diese Reaktionsfolge zusammengefaßt. Ein Beispiel einer derartigen Herstellung, die zum 2-Methyl-6-chlorindol ftlhrt, ist nachfolgend im ex.
perimentellen Teil der Erläuterung halber wiedergegeben.
Andere Verfahren gestatten ebenfalls die Herstellung der 2-Methyl.6-R' -indole, II Insbesondere kann das 2-Methylindol durch Cyclisierung von N-Acathyl-orthotoluidin (vgl. Org. Synth. 22, 94, [Auflage 1942) erhalten werden.
Das bersites genannte 2-Methyl-6-chlorindol kann gemäß J. R.
Piper und F.J. Stevens, Journ. Heterocyclic. Chem. 3, 95 (1966) durch Reduktion des 1-[2'-Nitro-4'-chlorphenyl]-2-propanons alt Zink und Essigsäure hergestellt werden.
Die Reduktion des 1-(2'-Nitro-1'-propenyl)-2-nitro-4,5-dimethoxybenzols durch Eisen in essigsaurem Milieu ergibt das 2-Methyl-5,6-dimethoxyindel (vgl. J. Harley-Mason, J. Chem.
Soc. 1953, 200).
Die Reduktion des 3-(2-Methyl-6-methoxyindolyl)-phenylthioäthers mit Raney-Nickel erlaubt es, daß man zu 2-Methyl-6-methoxyindol felangt (vgl. Th. Wieland und K. Rühl, Ber, 96.
260 [1963]).
Die anderen 2-Methyl-6-R'-indole können unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die N, N-Dialkylamide, III, erhält man bequam, indem man ein passend ausgewähltes Dialkylamin auf das geeignete Säurechlorid einwirken läßt.
Das N, N-Dimethyl-p-chlorbenzamid ist in Beilstein, 9, 341, das N, N-Dimethyl-c-chlorbenzamid ist in Beilstein, 9, 336, du N, N-Dimethylbensamid ist in Beilstein 9. 201, das lsoni @otinyldiäthyl@@id ist in J.Chem.Soc. Japan 61, (1940. 121 (vgl. C.A. 36, 7239 g), das N,N-Dimethylhe@ahydrobenzamid ist in Ofg. Synth. 39, 19 (Auflage 1959), das N,N-Dim@thyl-pmethoxybensamid ist in Beilstein, Ergänzung I, Band 10, Seits 78, b@schrieben.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne si@ jedoch zu beschränken.
Beispiel 1 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol Stufe A: 2-Methyl-3-p-chlorb@nzoyl-6-methoxyindol Man @uspend@ert 20,6 g p-Chlor-N,N-dimethylb@@zamid in 6,@ com Phosphoroxychlorid und fügt 9 g 2-Methyl-6-methoxyindol hinzu. Man bringt die Inn@ntemporatur der erhaltenen Lösung auf 60°C, die Temperatur steigt ra@ch auf 115°C an und man kühlt, dann hält man 2 Stunden bei 85°C. Anschließ@nd bringt man auf 50°C, gießt die Reaktionsmischung in Wasser und fügt etw@ 400 com Äthanol hinzu. Durch Zugabe von Natriumhydroxydlauge macht man alkalisch bis zu pH = 10, rährt eine @a@ht lang bei Raumtemperatur, saugt den Hiederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität des Was@hwassers. Man teigt den Niederschlag in 20 com Äthanol von 20°C an, saugt ab und trocknet bei 60°C im Vakuum. Man erhält 16,5 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol in Form eines festen gelben Produktes, löslich in Chloroform, w@nig lö@lich in Alkohol und Benzol, unlö@lich in Wasser, das bei 208°C schmilst.
Analyse: C17H14ClNO2 = 299,75 Berechnet: C 68,11 % H 4,71 % Cl 11,83 % N 4,67 % Gefunden: 68,2 4,9 11,7 4,4 UV-Spektrum (Äthanol): # max. bei 213 mµ E1%1cm = 1 335 # max. bei 249 mµ E1%1cm = 636 # max. bei 289 mµ E1%1cm = 356 # max. bei 330 mµ E1%1cm = 221 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur @i@ht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt, das 2-Methyl-6-@@thoxyindol kann wie folgt hergestellt werden: Stufe 1: 1-(2'-Nitro-4'-methoxyph@nyl)-2-@@thyl-2-nitreäthylen In eine Mischung aus 75 ccm Essigsäure, 9,5 ccm Nitroäthan und 6,5 g Ammoniumacetat trägt man 15 g 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd (vgl. W.R. Boon, Sco. 1949, Ergä@@ung 230) @in.
Man bringt die Reaktionsaischung sun Rückfluß, hält sie 2 Stunden lang am Rückfluß, kühlt auf Rauntemperatur ab und gießt in Eiswasser. Man isoliert durch Absaugen den gebildeten @iederschlag, wäscht mit Wasser, kristallisiert ihn zweimal in Äthanol unter Behandlung mit Kohle und erhält 9,6 g 1-(2'-Nitro-4'-methoxyphenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen, Fp. = 111°C.
Analyse: C10H10N2O5 = 238,20 Ber@chnet: C 50,42 % H 4,23 % N 11,76 % Gefunden: 50,7 4,4 11,9 Stufe 2: 2-methyl-6-methoxylndol In @ine Mischung aus 320 ccm Äthylacetat, 48 ccm Äthanol und 240 ccm Essigsäure trägt man 32 g 1-(2'-Nitro-4'-methoxyphenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen und dann 3,2 g Palladium-Kohle mit 18 % Palladium ein. Man spält mit Stickstoff, dann mit Wasserstoff und rührt unter Wasserstoffatmosphäre. Man läßt die Temperatur der Reaktionsnischung auf 50°C ansteigen und hält sie durch Kühlen auf dieser Marke. Es werden 18,2 ltr. Wasserstoff in 3 Stu@den @bsorbiert. man spält mit Stickstoff, entfernt den Katalysator durch Abfiltrieren, engt unter v@rmindert@n Druck zur Tr@ckne ein, l@@t den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Mathylenchloridlösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, tr@cknet sie und engt sie unter vormindert@n Druck zur Tro@kne ein, kristallisiert den Rückstand in Petroläther (Kp = 65 bis 75°C), löst das erhsltene Pro@ukt in Äther, filtriert diese ätherische Lösung über Aluminiumoxyd und erhält 6,4 g 2-Methyl-6-methoxyindol, Fp. = 104°C.
UV-Spektrum (@thanol): # max. bei 222 - 223 mµ E1cm1% = 2085 # max. bei 265 mµ E1cm1% = 298 # max. bei 295 mµ E1cm1% = 352 Di@se Verbindung ist identisch mit derjenigen, di@ nar@ntlich von E. Späth et Coll. B@r. 58 (1925) oder T. Wi@@znd et. Coll.
Ber 96, 260 (1963) beschrieb@n wurde.
Stufe B: Methylester des 1-Carboxymethyl-2-meth@@@@-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindols Man fügt 20 com Dimethylform@@id zu einer 50% iger Suspen@ion von 0,32 g @atriu@hydric in Ol, darn gibt man eine Lösung von 2 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol in 20 com Dimethylforma@id hinzu. Am Ende der Wasser@toff@twicklung fügt man eine Lösung von 1 g Monochlormethyla@@tat in 5 com Dimethylforma@id hinzu. Man lä@t die Reaktionsmischung eine Nacht Lang unter Rühren bei Rau@temperatur stehen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Kan saugt ab, wäscht das Kristallisat mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 60°C. Man erhält 2,5 g Produk@, das man durch Umkristallisation in Methanol durch Erbitzen und Abkühlen reinigt. Man erhält 1,9 g Methylester des 1-Carboxymethyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindols in Form gelber Kri@talle, löslich in Chloroform, wenig löslich in Alk@hol und Bensol, unlöslich in Wasser und Äther, das bei 148°C bis 149°C schmilzt.
Analyse: C20H18ClHO4 = 371,81 Ber@chnet: C 64,60 % H 4,88 % Cl 9,54 % N 3,77 % Gefunden: 64,7 5,0 9,6 4,0 IR-Spektrum (Chloroform): Abwesenh@@t von NH Anwesenheit der Estergruppierung: Bande bei 1 752 cm-1 und 1 741 cm-1 Bande für konjugiertes Keton bei 1 619 cm-1 Anwesenheit eines durch ein Hetercatom-substituierten aromatischen Kern@s.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der @iteratur niok@ b@@chrieben.
Stufe C: 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol Man löst 2,25 g Kaliumhydroxyd in 100 com Methanol und @ @@@ Wasser, fügt 7.45 g Methyloster des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol@ hinzu und erhitzt 1 Stunde lang am Rückfluß. Man engt im Vakuum zur Troc@@ ein, nimmt den Rückstand in 70 com siedendem Wasser a@ und filtriert heiß. Das Filtrat wird auf 20°C gebracht und durch Zugabe von 30 com 2@-Chlorwasserstoff@äure auf pH = 1 ange@äuert. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, mit Methanol und s@hließlich mit Äthor und trocknet im Vakuum bei 70°C. Man gewinnt 6,3 g Produkt, das man durch Umkristallisation in Äth@nol r@inigt, Man erhält 3,7 g 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol, das bei bei 242°C schmil@t. Das Produkt ist in verdünnten wäßrigen Alkalien löslich, we@ig lö@lich in Alkohol und unlöslich in Wasser.
Analyse: C19H16ClNO4 = 357,79 Berechnet: C 63,78 % H 4,51 % Cl 9,91 % N 3,91 % Gefunden: 64,0 4,5 10,1 4,0 UV-Spektrum (Äthanol): # max. bei 214 mµ E1cm1% = 1 120 @ = @0 07@ # max. bei 251 mµ E1cm1% = @50 @ = 19 67@ # max. bei 291 mµ E1cm1% = 291 # max. bei 331 mµ E1cm1% = 191 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieban.
Beispiel 2 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol Stufe A: 2-Methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol In 3,45 com Phosphoroxy@@lorid trägt man 9,9 g p-Methyl-N,N-dimethylben@@@id (vgl. Beilstein 9, 486), dann 4,8 g 2-Methyl-6-methexyindel ein, bringt die Temperatur der Reakti@@@@ischung auf 85°C, hält die@e Temperatur 2 Stunden lang aufr@cht, kühlt ab, verdü@@t die Reaktionsmischung mit Äthanol und gie@t dann die antstand@@@ ätha@blische Lösung in Wasser. Man bringt durch Zug@be von Natri@@@ydroxy@-lauge den pH auf 10, rührt, i@oliert d@@ gebildeten @iederschlag durch Ab@augen, wäscht mit Diäthyläther, kristallisiert ih@ in Äth@nol unter @@@@@lung mit @@@le und erhält 4,5 g 2-Methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyi@dol, Fp. = 217°C.
Analy@@: C18H17NO2 = 279,@3 Ber@@h@et: C 77,40 % H 6,13 % N 5,01 % Gefund@@: 77,4 6,3 4,9 UV-Spektrum (Äthanol): # max. bei 214 mµ E1cm1% = 1 400 # max. bei 250 mµ E1cm1% = 614 # max. bei 287 - 288 mµ E1cm1% = 406 # max. bei 327 mµ E1cm1% = 246 Sow@it bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: Methylester d@s 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindols In 40 com Dimethylformanid trägt man 0,83 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Vaselinöl ein, dann innerhalb etwa 30 Minuten 5 g 2-Methyl-3-p-methylbensoyl-6-methoxyindol, gelöst in 50 com Dimethylfor@@@id. Das Volumen an fr@igesetztem Wasserstoff beträgt 385 com. Zur erhaltenen Lösung fügt man lang@@@ 2,4 com Monochlormethyl@cetat, gelöst in 50 com Dimethylformamid, rührt 15 Stunden lang bei Raumt@@-peratur, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, fügt Wasser zum Rückstand hinzu, i@oliert den gebildeten Nieder@@hlag durch Absaugen, kristallisiert ihn in Äthanol unter Dehandlung mit Kohle und erhält 4,7 g Methyl@@ter des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyind@ls, Fp. = 15@°C, das man so wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur ni@ht beschriebe@.
Stufe C: 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylbensoyl-6-methoxyindol In einer Mischung aus 100 com Methanol und 10 com Wasser löst man 1,5 g Kaliumhydroxyd, fügt zur erh@ltenen Lösung 4,6 g Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindols hinzu, bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 1 Stunde lang am Rückfluß, kühlt ab, engt unter vermindertem Druck zur Tro@kne ein, löst den Rücketand in der geringsten Menge Wasser, behandelt mit Kohle, bringt den pH des Filtrates auf 1, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität, kri@tallisiert ihn in Methanol und erhält 3,6 g 1-Carboxymethyl-2-m@thyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol, Fp. = 246°C.
Analyse: C20H19NO4 = 337,38 Berechnet: C 71,20 % H 5,68 % N 4,15 % Gefunden: 71,1 5,8 4,3 UV-Spektrum (Äthanol): # max. bei 215 - 216 mµ E1cm1% = 1 160 # max. bei 254 - 255 mµ E1cm1% = 532 # max. bei 291 - 292 mµ E1cm1% = 337 # max. bei 327 - 328 mµ E1cm1% = 212 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschri@ben.
Beispiel 3 dl-1-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol Stufe @: Äthylester d@s dl-1-(α-Car@oxyäthyl)-2-methyl-5-pchlorbenzoyl-6-methoxyindols In 10 com Dimethylform@@id trägt man 1,12 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Va@@linöl ein, dann 7 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol (beschrieben in Beispiel 1), gelöst in 90 com Dimethylforma@id, Es werden 523 com Wasser@toff entwick@lt. Man gibt zur Reaktion@mischung ein@ Lösung von dl-α-@ro@propionsäureäthylester (siehe Beilstein 2, 255) in 20 com Dimethylfor@amid. Man rührt 15 Stunden lung bei Raumt@mperatur, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, ni@@t den Rückstand in Wasser auf, extr@hiert die wäßrige Phase mit Bensol und erhält nach dem Einengen der Bensollösung zur Trockne 9,7 g Äthylester des dl-1-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol@, als Rohprodukt, das man @@ wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrioben.
Stufe B: dl-1-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol In einer Mischung aus 100 com Methanol und 10 com Wasser löst man 2,4 g Kaliumhydroxyd, trägt dann 8,7 g Äthyle@@@r des dl-i-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-@@@@@ oxyindols ein. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rüe@ hält sie 1 Stunde lang am Rü@kfluß, engt unter vermind Dru@k zur Tro@kne ein, nimmt den @@ckstand in heißem Wasser auf, @utfernt durch Filtrieren @inen leichten, unlöslichen @estandteil, sä@@rt das Filtrat auf pH = 1 an, is@liert den gebildet@n Niederschlag durch Absaug@n, wäscht, trockn@t, kristallisiert i@@ in Äther und dann in A@etonitril unter @@@@@@dlung mit Kohle und erhält 4,1 g dl-1-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-@hlorb@nzoyl-6-methoxyindol, Fp. = 178°C.
Analyse: C20H18ClNO4 = 371,81 B@@@@@@@@t: C 64,60 % H 4,88 % Cl 9,54 % N 3,77 % Gef@@den: 64,5 4,8 9,7 3,7 @@@@it @@@@@nt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht be@chri@@en.
@@@@@@@@ 4 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-flu@rb@@zoyl-6-methoxyindol Stufe @: @-Methyl-3-p-fl@orbenzoyl-6-methoxyindol Man @@@pendiert 3,3 g p-Flüor-N,N-dimethylb@@zamid in 1,15 com @hespher@xychlorid und fügt 1,61 g 2-Methyl-6-methoxyindol hinzu; ma@ erhitzt 2 Stunden und 30 Mi@uten lang auf 80 bis 85°C; kühlt auf 50°C ab, fügt 10 com Äthanol hinzu, giest die alk@@@lische Lösung in Wasser und bringt durch @ugabe v@n Natriu@hydroxydlauge d@n pH auf 10; man rührt 2 Stund@n und 30 Minut@n lang bei @@@@temperatur, saugt ab, w@@@ht den @ieder@chlag mit Wasser bis zur @@utralität des Waschwassers und teigt in Äther an; man kristallisiert den @ieder@chlag in Äthanol um, saugt ab und trockmet bei 70°C im Vakuu@; man erhält 2 g 2-Methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindel in Form rosafarbener Kristalle, löslich in Alk@@@@ a@ Rü@kfluß, wenig löslich in Chloroform, unlö@-lich in Wasser, Fp. = 228°C (Ausbeute: 71 %).
Analyse: C17H14FNO2 = 283,29 Ber@chnet: C 72,07 % H 4,98 % F 6,71 % N 4.94 % Gefunden: 71,8 5,1 6,7 5,0 UV-Spektrum (Äthanol): # max. bei 246 mµ E1cm1% = 573 # max. bei 290 mµ E1cm1% = 372 # max. bei 331 - 332 mµ E1cm1% = 234 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt, das p-Fluor-N,N-dimethylbenzamid, wird wie folgt hergestellt: In 180 com einer benzolischen Dimethylaminlösung mit einem Gehalt von 6,25 g pro 100 com, trägt man lang@am, wobei man die Temperatur auf 35°C hält, 12,9 g p-Fluorben@oylchlorid (bes@hri@b@n in Beilstein 9. I, 137) gelöst in 40 com Beusol ein. Man rührt 15 Stunden lang bei @aumtemporatur, wäscht die erhaltene Suspension mit Wasser, trocknet die @enzolphase, angt sie unter v@rmindertem Druck zur Trockne ein und erhält 11,1 g p-Fluor-N,N-dimethylbenzamid, Fp. = 64°C.
Eine Probe dieses Produkte@ wird in Petroläther (Kp = 65 bis 75°C) kristallisiert, Fp. = 64°C.
Analyse: C9H10@@O = 167,18 Ber@chnet: C 64,65 % H 6,03 % F 11,36 % N 8,38 % Gefunden: 64,7 5,7 11,2 8,2 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht b@schri@ben.
Stufe B: 1-Carbomethoxymethyl-2-m@thyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol Man vermischt 0,85 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 45 com Dimethylformamid, fügt dann eine Lösung von 5 g 2-Methyl-3-p-fluorben@oyl-6-methoxyindol in 50 com Dimethylformamid hinzu; nach der Entwicklung von 360 com Wasserstoff fügt man eine Lösung von 2,3 com Monochloressigsäuremethylester in 20 com Dimethylformamid hinzu; man rührt eine Nacht lang bei Raumtemperatur und dampft im Vakuum zur Trockne ein, man nimmt den Rückstand in Wasser auf, saugt ab und wäscht mit Wasser; man löst erneut den Niederschlag in heißem Äthanol, behandelt mit Kohle, filtriert, läßt dann abkühlen; man saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum; man erhält 5,30 g 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol in Form hellgelber Kristalle, löslich in Alkohol am Rückfluß und in Chloroform, wenig löslich in Äther, unlöslich in Wasser, Fp. = 136°C (Ausbeute: 85 %).
Die Verbindung wird @o wie sie ist in der folgenden Stufe verwendet.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C: 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-meth-@xyindol Man löst 0,32 g Kaliumhydroxydpastillen in 30 com Methanol und 3 com Wasser und fügt 1 g 1-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol hinzu; man rührt 1 Stunde lang bei 22°C und dampft unter Vakuum zur Trockne ein; man löst den Rückstand in 50 com Wasser durch Erwärmen auf 50°C, behandelt mit Kohle und filtriert; man bringt das Filtrat auf Rau@temperatur, säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf pH = 1 an, saugt ab und wäscht mit Wasser @is @ur @@utralität des Waschwassers; man kristalli@iert in Äthanol durch @rw@rmen und Abkühlen, behandelt mit Kohle, sangt @b und trocknet bei 70°C im Vakuum; man erhält 0,55 g 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol in Form gelber Kristalle, löslich in Äthanol am Rü@kfluß, unlöslich in Wasser, Äther und Chloroform, Fp. = 200° bis 202°C (Ausbeuts: 68 %).
Analyse: C19H16FNO4 = 341,33 Berechnet: C 66,86 % H 4,73 % F 5,57 % N 4,10 % Gefunden: 66,9 4,4 5,8 3,8 UV-Spektrum (Äthanol): # max. bei 248 mµ E1cm1% = 484 # max. bei 293 mµ E1cm1% = 304 # max. bei 330 mµ E1cm1% = 196 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 5 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindol Stufe A: 2-Methyl-3-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindol Man suspendiert 4,35 g p-Trifluormethyl-N,N-dimethylbenzamid in 1,15 @@m @hosphoroxychlorid und fügt 1,6@ g 2-Methyl-6-methoxyindol hinzu; man erhitzt 2 Stunden lang auf eine Innentemperatur von 80 bis 85°C, kühlt auf + 50°C ab, fügt 15 c@m Äthanol hinzu und gießt die Reaktionsmischung in Wasser; man bringt durch Zugabe von Natriumhydroxydlauge den pH auf 10 und rührt 2 Stunden lang bei Raumtemper@@@, @@@ @@@gt ab, wäscht d@n Miederschlag mit Wasser bis zur @eu@ralität des W@@@@@@@@@@ers, teigt mit Äthanol an und tr@@k@st bei 70°C im Vakuum, man erh@lt 2,9 g Produkt, das bei 217°C schmilst, d@@ m@n im Äth@@@l kristallisiert, absaugt und im Vakuum bei 70°C trocknet; man erhält 1,5 g 2-Methyl-3-p-triflu@rmethylbe@meyl-6-methoxyindol, Fp. = 222°C.
Nach 24-stündige@ Stehen bei Ran@t@@@er@tur hat sich aus den alk@h@lischen Laugen von der U@kristallisation eine zweite Frakti@@ von 0,60 g abgeschiedem, die @ei 222°C schmilst, so daß sich in@g@@@@t 2,10 g @rgeben (Ausbeute: 63,5 %).
Die Verbiudung präsentiert sich in Form grau-beiger @ristalle, lösli@h in Alkchol @@ Rü@kfluß, wemig löslich in Chloroform und unlö@lich in Wasser.
Analyse: C18H14@5NO2 = 333,30 Ber@@hn@t: C64,86 % H 4,23 % F 17,10 % N 4,20 % Gefunden: 65,2 4,6 16,8 4,4 UV-@@@ktrum (Äthanol): # max. bei 210 - 211 mµ E1cm1% = 1 040 Infl. geg. 245 mµ E1cm1% = 421 # max. bei 288 - 289 mµ E1cm1% = 306 # max. bei 330 mµ E1cm1% = 187 S@weit bek@@@@t, ist diese Verbindung in der Literatur nicht b@@@@@@@ben.
Stufe B: 1-Carb@methoxymethyl-2-methyl-3-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindol Man v@rmischt 0,72 g einer 50%igen Susp@@@ien ven Natriu@-hydrid in @ineralöl und 30 com Di@@thylf@r@@@id, dann fügt man eine Lösung von 5 g 2-Methyl-3-p-trifluermethylbenzoyl-6-methoxyindol in 50 com Dimethylforma@id hi@zu; nach der Entwicklung von 300 com Wasserstoff gibt man eine Lösung von 2 com M@nochlores@ig@ä@r@@@thyl@@ter in 35 com Di@@-thylformamid hinzu, man rührt eine Nacht lang bei Rau@te@-p@ratur und dampft in Vakuum sur Trockne ein; man nimmt den Rückstand mit Wasser auf, saugt ab und wäscht mit Wasser; man kristallisiert den Niederschlag in @ei@em Methanol um, behand@lt mit K@hle, saugt ab, und trocknet untor-Vakuum bei 70°C; man erhält 5,20 g 1-Carbomethoxym@thyl-2-methyl-3-p-trifluormethylb@@@oyl-6-methoxyindol, das man so wie @s ist in der folgenden Stufe verwendet (Ansbeute: 86 %).
Die Verbindung li@gt in Form g@lber Kri@talle vor, löslich in Methanol a@ Rückfluß und in Chloroform, w@nig löslich in Bensol und Äther und unlösli@h in Wasser, Fp. = 149°C.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrisb@n.
Stufe C: 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-trifl@ormethylb@nzoyl-6-methoxyindel Man löst 1,7 g Kaliumhydroxydpastill@n in 100 com Methanol und 10 com Wasser und fügt 6,1 g 1-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-triflu@rmethylbenzoyl-6-methoxyindel bimzu; man bringt @ Stunde lang @@@ Rü@kfluß und d@@@ft unter Vakuum zur Tr@@@@@ ein; man löst den Rückstand in 500 com hei@em Wasser, behandelt mit Kohle, filtriert, kühlt das Filtrat auf 20°C ab und bringt durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf pH = 1; man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers, kristallisiert in 70 com heiß@@ Butanol um, behandelt mit Kohle, saugt ab und trocknet bei 70°C unter Vakuum; man erhält 3,4 g 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-trifluormethylbensoyl-6-methoxyindol in Form gelber Kristalle, löslich in heißen Alkohol und in verdünnten wäßrigen Alkalien, unlöslich in Wasser, Äther, Bensol und Chloroform, Fp. = 240 bis 242°C (Ausbeute: 57,5 %).
Analyse: C20H16F3NO4 = 391,34 Berechnet: C 61,38 % H 4,12 % F 14,57 @ @ 3,58% Gefunden: 61,6 3,8 14,4 3,4 UV-Spektru@ (Äthanol): # max. bei 214 mµ E1cm1% = @@@ Infl. gegen 247 mµ E1cm1% = 364 # max. bei 292 mµ E1cm1% = 258 # max. bei 332 mµ E1cm1% = 16@ Soweit bekannt, ist di@@@ Verbindung i@ der @@@@@@@@@ nicht beschrieben.
Das Ausgangsproduk@, d@@ p-Trifin@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@ben@-amid, wird auf folgends Weise erh@@@@ @@@ @@@@@@@@@@@ @@@@ Lösung von 25,7 g p-Trifluormethy@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ gaku Zasshi, 67, (5), 807-809. 19@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ 125 com einer benz@li@@@nan @@@@thyl@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@-halt von 13 %, wob@@ man die Innentery@@@@@@@@ @@@@@@@@ von 35°C hält und rührt 4 Stun@en lang bei @@@@@@@@@@@@@@ man w@scht die Benzolpha@@ mit Wasser, @@@@@@@@ @@@@@@@ @@@@@@@-sulfat und dampft unter Vakuum zur Tra@k@@ @@@@@@@@@@@hält 22,6 g p-Trifluormethyl-N,N-dimethyl@en@@@@@ @@ @@@@ farbloser Kristalle, löslich in Alkohol, Ben@ol, Chlorofor@, Äth@r, unlöslich in Wasser, Fp. = 96°C (Ausbeute: 84,5 %).
Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung in Petroläthe@ (65 bis 75°C) um; der Schmelzpunkt bleibt unverändert@ Analyse: C10H10F3NO = 217,19 Ber@chnet: C 55,30% H 4,64 % F 26,24 % N 6,45 % Gefunden: 55,4 4,6 26,2 6,@ Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der I@teratu@ nich@ beschrieben.
Beispiel 6 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol Stufe A: 2-Methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyind@@ Man löst 3,6 g p-Methoxy-N,N-dimethylben@@mi@ (erhal@on nach dem von Staudinger, Kon, Ann, @@@ 117 @eschr@@@@@@-Verfahren) in 1,15 com Phosphoroxychlorid, f@g@ dann @,@ 2-Methyl-6-methoxyind@l hinzu und erhitst di@ Beaktion@m@@-schung 2 Stunden und 30 Minuten lau@ @@@ ein@ @@@@@@@@@@@ ratur von 80 bis 8@°C man @@@@@ @@@ 50°C @@ @@@@@ @@@ Äthanol hinzu, gieß@ die Lösung @@ Wasser @@@ brin@@ @@@ Zugabe von Natri@@hy @@@@@@@@@@@@@@ @ @@@ rührt 2 Stunden lang @@ Raunte@n@@@ @@ @@ wäscht den Wieder@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ Wasch@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ nol um, man saugt @@@ a@ und @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ kuum; man erhält @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ oxyindol in Form leicht @@@@ gef@rbi@@ @@@@@@@ in Alkchel an R@ckfl@@, @enig lösli@@@ in Ch@@@@@ unlöslich in Wasser, Ä@@@@r, und v@rd@@@ten @@@@@@@@@ ren und Alkalien, Fp. = 191°C (Ausb@@tet: 78@@@ Analyse: C18H17NO3 = 295,33 Ber@@@@@t: C 73,20 % H 5,80 % N 4,74 % Gefundem: 73,4 6,0 4,5 UV-@@@@@@@@ (Äthan@l): # max. bei 217 mµ E1cm1% = 1 335 Infl. gegem 239 mµ E1cm1% = 439 # max. bei 283 mµ E1cm1% = 579 # max. bei 323 mµ E1cm1% = 269 S@@@it bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieb@@.
Stufe @: 1-Carb@@@thoxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol Man ver@@@@ht 0,78 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydri@ i@ Mineralöl und 35 com Dimethylformamid und fügt eine Lösung v@@ 4,8 g 2-Methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindel i@ 50 com Dimethylfor@@@id hin@@; man gibt eine Lösung von 2,2 com Mouschlor@@@ig@äuremethylester in 50 com Dimethylfor@@@@d nach der E@@wicklung des Wasserstoffes hinsu; man rährt eine @@cht lang bei Baumtemperatur und dampft @@@@ unter Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den @@@@@@@@ in Wasser auf, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser, kristallisiert dann au@ h@@@@@ Methanol um.
Man saugt ab und tro@knet bei 70°C unter Vakuum; man @rhält 4,5 g 1-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol in Form leicht ro@@farbener Kristalle, lö@lich in hei@@@ Methanol und Chl@roform, wanig lö@lich in Äthe@ und unlöslich in Wasser und verdü@nten Säuren, Fp. = 100°C (Ausbeute: 75,5 %).
Die Verbindung wird so wie @ie ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Sow@it bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur ni@ht beschri@ben.
Stufe C: 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol Man löst 1,35 g Kaliumhydroxydpastillen in 10 com Wasser und 100 com Methanol und fügt 4,4 g 1-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-methoxyb@nzoyl-6-methoxyindol hinsu; m@n erhitst 1 Stunde lang am Rückfluß und dampft unter Vakuum sur Trockne ein; man löst den Rückstand in wenig Wasser von 20°C, behandelt mit Kohle, filtriert, bringt das Filtrat durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf pH = 1, saugt ab, wäs@ht mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers, kristalli@@ert den Niederschlag in h@@@@@ Methanol um, saugt ab und trocknet bei 70°C unter Vakuum; man @rhält 3,30 g 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol in Form hellgelber Kristalle, lö@lich in v@rdünnten wäßrigen Alkalien in der Wärme, unlöslich in Wasser, Chloroform und Äther, Fp. = 248°C (A@sb@ute: 78 %).
Analyse: C20H19NO5 = 353,36 Ber@@hnet: C 67,98 % H 5,42 % N 3,96 % Gefunden: 68,1 5,5 4,2 @@-Spektrum (Nujol): Anw@senheit von Säure C=@ bei 1725 cm-¹ UV-Spektrum (Äthanol): # max. bei 219 mµ E1cm = 1 115 Infl. gegen 263 - 264 mµ E1cm1% = 403 # max. bei 285 - 286 mµ E1cm1% = 490 Infl. gegen 322 mµ E1cm1% = 239 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 7 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methyl-thiobenzoyl-6-methoxyindol Stufe A: 2-Methyl-3-paramethyl-thiobenzoyl-6-methoxyindol In 2,30 com Phosphoroxychloridträgt man 7,8 g p-Methylthio-N,N-dimethylb@nzamid ein, dann fügt man zur erhaltenen Lösung 3,22 g 2-Methyl-6-methoxyindol (si@he z.B. E. Späth et coll. Ber. 58. 518 (1925) oder Th. Wieland et coll. Ber.
96. (1963)) hinzu. Man bringt die Reaktionsmischung auf 85°C, hält sie 2 Stunden lang auf diesser Temperatur, fügt 20 com Äthanol hinzu und gießt die Reaktion@@ischung in Wasser, Durch Zugabe von Natriumhydroxydlauge bringt man den pH des Milieus auf 10, rührt 4 Stunden lang bei Raumtemperatur, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, kristallisiert ihn zweimal in Äthanol und erhält 3,6 g 2-Methyl-3-par u@ethyl-thiobenzoyl-6-methoxyindol, Fp. = 195°C.
Analyse: C18H17NSO2 = 311,40 Berechnet: C 69,42 % H 5,50 % N 4,50 % S 10,28 % Gefunden: 69,5 5,6 4,4 10,4 UV-Spektrum (Äthanol): # max. bei 216 mµ E1cm1% = 1 175 # max. bei 294 mµ E1cm1% = 638 Infl. gegen 325 mµ E1cm1% = 415 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt, das p-Methylthio-N,N-dimethylbenzamid, wird wie folgt erhalten: In 162 com einer benzolischen Dimethylaminlösung mit einem Gehalt von 6,5 g pro 100 com leitet man eine lösung vcn 14,6 g Paramethylthiobenzoylchlorid (vgl. Buu-HOI et J.
Lecocq Bull.Soc.Chim.France 1946, 139) in 35 com Benzol und rührt dann die Reaktionsmischung 6 Stunden lang bei Raumtemperatur, Man wäscht die Benzolphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck sur Trockne ein, rektifiziert den Rückstand und erhält 9 g Paramethyl-thio-N,N-dimethylbenzamid, Kp. = 145 bis 146°C unter 0,85 mmHg.
Analyse: C10H13NOS = 195,28 Berechnet: C 61,50 % H 6,71 % N 7,17 % Gefunden: 61,5 6,9 6,9 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Inre Oxydation durch Wasser@toffperoxyd in essigsaurem Mizu lieu führt7p-Methyl@ulfonyl-N,N-dimethylbenzamid, Fp. = 161°C.
Analyse: C10H13NSO3 = 227,28 Berechnet: C 52,84% H 5,76 % N 6,16 % S 14,11 % Gefunden: 52,8 5,4 6,4 14,0 Soweit bekannt, mit diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylthiobenzoyl-6-methoxy-indols In 20 com Dimethylformamid trägt man 0,80 g einer 50%iger Suspension von Natriu@hydrid in Vaselinöl ein, dann langsam eine Lösung von 5 g 2-Methyl-3-paramethylthiobenzoyl-6-methoxyindol in 50 com Dimethylformamid. Es werden 370 com Wasserstoff entwickelt. Man gibt dann eine Lösung von 1,8 com Monochlor@@@igsäur@@@thylester in 20 com Dimethylformamid zur Reaktionsmischung und rührt 15 Stunden lang bei @@umtemperatur. Man engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, gibt Wasser zum Rückstand, isoliert den gebildet@n Niederschlag durch Absangen, wäscht ihn, kristallisiert ihn in Methanol und erhält 5,1 g Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylthiobenzoyl-6-methoxyindols, Fp. = 128°C, das man @@ wie @@ ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C: 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylthiobenzoyl-6-methoxyindol In eine Mischung aus 100 com Methanol und 10 com Wasser trägt man 1,7 g Kaliumhydroxyd und 5 g des Methylesters des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylthiobenzoyl-6-methoxyindols ein. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 1 Stunde lang am Rü@kfluß, kühlt ab und engt dann unter vermindertem Druck @ur Trockne ein. Man löst den Rückstand in einem Minimum heißen Wassers, filtriert die erhaleine Lösung, säuert das Filtrat durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf pH = 1 am, isoliert den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn, trocknet ihn, kristallisiert ihn in einer Mischung ven Dimethylformamid und Äthanol und erhält 4 g 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylthiobenzoyl-6-methoxyindol, Fp. = 269°C.
Analyse : C20H19NSO4 = 369,43 Berechnet : C 65,02 % H 5,18 % N 3,79 % S 8,68 % Gefunden: 65,0 5,1 3,8 8,7 UV-Spektrum (Dimethyleulforyd) : # max. bei 297 mu E1% = 557 1cm Infl. bei 328 mu E1% = 320 1cm Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 8 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol Stufe A : 2-Methyl-3-parachlorbenzoyl-6-chlorindol In 4,6 ccm Phosphoroxychlorid trägt man 14,68 g Parachlor-N,N-dimethylbenzamid (beschrieben in Beilstein 9, 341) ein und dann 6,6 g 2-Methyl-6-chlorindol. Man erhitzt die Reaktionsmischung langsam. So bald die Temperatur 60°C erreicht, springt die Reaktion plötzlich an und die Temperatur steigt auf 120°C. Anschließend rührt man 2 Stunden lang bei 2500.
Man kühlt ab, gießt in Wasser, fügt Äthanol zu, um eine vollkommene Lösung zu erhalten, bringt durch Zugabe von Natriumhydroxydlauge den pH auf 10 und rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, kristallisiert ihn in Äthanol und erhält 9 g 2-Methyl-3-parschlorbenzoyl-6-chlorindol, Fp. = 225°C.
Analyse : C16H11Cl2NO = 304,17 Berechnet : C 63,17 % H 3,65 % Cl 23,31 % N 4,61 % Gefunden : 63,0 3,8 23,5 4,3 UV-Spektrum (Äthanol): # max. bei 215 mµ E1cm1% = 1 340 # max. bei 252 mµ E1cm1% = 658 # max. bei 282 - 283 mµ E1cm1% = 361 # max. bei 320 - 321 mµ E1cm1% = 284 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt, das 2-Methyl-6-chlorindol, wird wie folgt hergestellt: Stufe 1: 1-(2'-Nitro-4'-chlorphenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen In eine Mischung aus 100 com Äthanol, 3 com Butylamin und 0,5 com Essigsäure trägt man 27 g 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd (siehe NN Suvorov et coll. ZH Ob@hch Khim. 32, 2358 (1962) und CA 58, 9007 f (1963)) und 15,5 com Nitroäthan ein.
Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 15 Stunden lang am Rückfluß, kühlt ab, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäs@ht ihn, trocknet ihn und erhält 15,7 g 1-(2'-@itro-4'-chlorphenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen, Fp. = 136 bis 137°C, das man so wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Eine Probe dieses Produktes wird in Äthanol kristallisiert, Fp. = 137°C.
Analyse: C9H7ClN2O4 = 242,63 Berechnet: C 44,55 % H 2,91 % Cl 14,61 % N 11,55 % Gefunden: 44,7 3,1 14,6 11,5 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe 2: 2-Methyl-6-chlorindol Zu einer Mischung von 100 com Essigsäure und 20 com Wasser gibt man 4 g 1-(2'-Nitro-4'-chlorphenyl)-2-methyl-2-nitroäthylen, bringt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 95°C und fügt langsam in kleinon Ant@ilen 20 g Eisenpulver hinzu. Man läßt das Eisen auf dem Boden des Kolbens dekantieren und gießt dann die darüberstehende Lösung in Wasser. Man neutralisiert die Reaktionsmischung durch Zugabe von Natriumbicarbonat, extrahiert die wüßrige Phase mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase, trocknet sie, engt @ie ein, reinigt den Rücketand durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit einer Mischung aus Benzol/ Äthylacetat (9/1) eluiert und erhält 1,8 g Rohprodukt, Fp. = 125 bis 126°C.
Eine Probe dieses Produktes wird in Cyclohexan kristallisiert, Fp. = 126°C.
Analyse: C9H8ClN = 165,62 Berechnet: C 65,26 % H 4,87 % Cl 21,41 % N 8,46 % Gefunden: 65,4 4,9 21,2 8,1 UV-Spektrum (Äthanol): # max. bei 226 mµ E1cm1% = 2 195 # max. bei 277 mµ E1cm1% = 436 Infl. gegen 287 mµ E1cm1% = 387 Diese Verbindung ist identisch mit derjenigen, die auf anderem Wege von*J.F.Steven@ Journ. heterocyclic chem. 3.
95 (1966) hergestellt wurde.
*) J.R. Piper und Stufe B: Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindols Zu 10 com Dimethylformamid gibt man 1,31 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Vas@linöl und dann eine Lösung von 8,3 g 2-Methyl-3-parachlorbenzoyl-6-chlorindol in 50 ccl Benzol. Man fängt 620 ccm Wasserstoff auf. Man fügt 2,9 com Monochloressigsäuremethylester, gelöst in 20 com Dimethylformamid, zur erhaltenen Lösung. Man rührt 15 Stunden lang bei Raumtomperatur, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, iseliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet ihn, kristallisiert ihn in Benzol und erhält 8,15 g Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindols, Fp. = 182°C, der so wie er ist, in der darauffolgenden Stufe verwendet wird.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der literatur nicht beschrieben.
Stufe C: 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlor-Indol In eine Mischung aus 100 ccm Methanol und 10 ccm Wasser trägt man 1,3 g Kaliumhydroxyd und dann 6 g Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindols ein.
Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 1 Stunde lang am Rückfluß, kühlt ab, engt dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein, löst den Rückstand in heißem Wasser, fügt Kohle hinzu, filtriert, bringt durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure den pH des Filtrates auf 1, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen und erhält 4,8 g R@hprodukt, Fp. = 274°C.
Dieses Rohprodukt wird in Äthanol k@istallisiert, man erhält dabei 3,6 g 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol, Fp. = 274°C.
Analyse: C18H13Cl2NO3 = 362,20 Berechnet: C 59,69 % H 3,62 % Cl 19,58 % N 3,87 % Gefunden: 59,5 3,8 19,3 3,8 UV-Spektrum (Äthanol): # max. bei 218 mµ E1cm1% = 1 040 # max. bei 254 - 255 mµ E1cm1% = 542 # max. bei 283 - 284 mµ E1cm1% = 291 # max. bei 322 mµ E1cm1% = 244 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 9 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-butoxyindol Stufe A: 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-butoxyindol Man suspendiert 3,67 g p-Chlor-N,N-dimethylbenzamid in 1,15 ccm Phosphoroxychlorid, gibt dann 2 g 2-Methyl-6-butoxyindol hinzu und erhitzt 2 Stunden lang auf 80 bis 85°C; man kühlt auf 50°C, fügt 60 ccm Äthanol hinzu, gießt die Lösung in Wasser und bringt durch Zugabe von Natriumhydroxydlauge den pH auf 10; man rührt 2 Stunden lang bei Raumt@mperatur, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers, teigt in Äther an, kristallisiert den Niederschlag aus Äthanol um und trocknet im Vakuum bei 70°C; man erhält 1,85 g 2-Methyl-3-pchlorbenzoyl-6-butoxyindol in Form h@llgelber Kristalle, die löslich sind in Äthanol am Rückfluß und in Chloroform, unlöslich in Wasser und Äther, Fp. = 175°C (Ausbeute: 54 %).
Analyse: C20H20ClNO2 = 341,83 Berechnet: C 70,27 % H 5,90 % Cl 10,37 % N 4,10 % Gefunden: 70,2 6,1 10,6 3,7 UV-Spektrum (Äthanol): # max. bei 214 mµ E1cm = 1 205 # max. bei 249 mµ E1cm1% = 582 # max. bei 290 mµ E1cm1% = 320 # max. bei 332 mµ E1cm1% = 193 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt, das 2-Methyl-6-butoxyindol, wird wie folgt hergestellt: 1) Kondensation des Dimethylketals des Methylglyoxals mit Metabutoxyanilin: In eine Apparatur, die mit einem Abscheider für Wasser vers@hen ist, das bei azeotroper Destill@tion anfällt, gibt man eine Lösung von 37 g Metabutoxyanilin (vgl. A. Sekera et coll., Ceskoslov. farm. 5, 388 (1956) und CA 51, 8669a (1957)) in 150 ccm Benzol und dann 26, 4 g Dimethylketal des Methylglyoxals (@i@he Beilstein I 395).
Man bringt die Reaktionsmischung zum Rü@kfluß, hält sie 2 Stunden lang am Rüokfluß, leitet 13,2 g Methylglyoxaldimethylketal ein, kocht weiterhin 4 Stunden lang am Rückfluß und fängt so 4 ccm Wasser auf.
Man engt unter vermind@rtem Druck zur Trockne ein und erhält 59 g Öl, welches das Dimethylketal des 2-(Metabutoxyphenylimino )-propionaldohydes enthält.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
2) Reduktion und Gewinnung des Dimethylketals des 2-(Metabutoxyanilino)-propionaldehydes : In 146 ccm Äthanol löst man 58 g Öl, welches das Dimethylketal des 2-(Metabutoxyphenylimino)-propionaldehydes enthält, trägt langsam in die Lösung 4,7 g Natriumborhydrid ein und rührt dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur. Dann zerstört man den Natriumborhydridüberschuß, indem man eine Mischung aus Äthanol und Essigsäure einleitet, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid das sich abscheidende Öl, wäscht die Methylenchlcridlösung, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein, rektifiziert den Rückstand und erhält 16,9 g Vorlauf (Kp = 100 bis 145°C bei 0,8 mm) und 10,5 g Hauptfraktion (Kp = 145 bis 150°C bei 0,8 mm). Die 16,9 g Vorlauf werden mit Natriumborhydrid entsprechend der vorbeschriebenen Arbeitsweise behandelt und ergeben 14 g eines Produktes, das der vorgenannten Hauptfraktion (Kp = 145 bis 150°C bei 0,8 mm) äquivalent ist. Man erhäkt insgesamt 24,5 g rohes Dimethylketal des 2-(Metabutoxyaniline)-propionaldehyds, du nan so wie es ist, ia der derauffolgenden Stufe vorwendet Soweit beknnt, ist diese Verbindung in derLiteratur nicht beschrieben.
3) Cyclisierung : In 160 ccm Benzol löst man 20 g roches Dimethylketal des 2-(Metabutoxyanilino)-propionaldehydes und läßt 45 Minuten lang bei 37°C, dann 1 Stunde lang bei 20°C Bortrifluorid in die Lösung hineinperlen. Man entgast die Lösung, indem man Argon hindurchperlen läßt und leitet lang@am 40 com Wasser ein. Man trennt die Benzolphase durch Dekantieren ab, wäscht sie, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, löst den Rückstand in einer Mischung aus Benzol/Äthylacetat (9/1) und läßt dann diese Lösung über eine Kieselgelkolonne lauf@n. Nach der Entfernung des Lösungsmittels ergibt die Kopffraktion 8,4 g 2-Methyl-6-butoxyindol, Fp. (w@nig @charf) = 50 bis 55°C.
Analyse: C13H17NO = 203,28 Berechnet: C 76,81 % H 8,43 % N 6,89 % Gefunden: 76,6 8,1 6,6 UV-Spektrum (Äthanol): # max. bei 223 mµ E1cm 1%= 1 600 # max. bei 265 mµ E1cm1% = 262 Infl. gegen 290 mµ E1cm1% = 241 # max. bei 294 mµ E1cm1% = 249 # max. bei 370 mµ E1cm1% = 2,5 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschri@ben.
Stufe B: 1-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-butoxyindol Man vermischt 0,76 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 10 ccm Dimethylformamid, gibt dann eine Lösung von 5,4 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-butoxyindol in 50 ccm Dimethylformamid hin@u; man fängt 360 ccm Wasserstoff auf, fügt dann eine Lösung von 1,7 com Monochloressigsäuremethylester in 10 ccm Dimethylformamid hinzu; man rührt eine Nacht lang bei Raumtemperatur, dampft unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, saugt ab und wäscht mit Wasser, man löst erneut den Rückstand in heißen Methanol, behandelt mit Kohle filtriert und läßt abkühlen. Man saugt ab und trocknet den Niederschlag bei 70°C unter Vakuum und erhält 4,8 g 1-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-butoxyindol in Form hellgelber Kristalle, löslich in Chloroform und Methanol, wenig lö@lich in Äther und unlöslich in Wasser, Fp. = 102°C (Ausbeute: 73 %).
Die Verbindung wird so wie sie ist, in der darauffolgenden Stufe verwendet.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschri@ben.
Stufe C: 1-Carboxy@ethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-butoxyindol Man löst 1,5 g Kaliu@hydroxydpastillen in 100 ccm Methanol und 10 ccm Wasser, fügt 5,55 g 1-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-butoxyindol hinzu und bringt 1 Stunde lang zum Rückfluß; man dampft im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand unter Erwärmen in 100 ccm Wasser, behandelt mit Kohle und filtriert; man bringt das Filtrat durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers, kristallisiert aus Äthanol um, saugt ab und trocknet bei 70°C unter Vakuum; man erhält 3,80 g 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorb@nzoyl-6-butoxyindol in Form hellgelber Kristalle, löslich in Äthanol am Rückfluß, unlöslich in Wasser, Äther und Chloroform, Fp. = 219 bis 220°C (Ausbeute: 71,5 %).
Analyse: C22H22ClNO4 = 399,87 Berechnet: C 66,08 % H 5,55 % Cl 8,87 % N 3,50 % Gefunden: 65,9 5,4 9,1 3,1 UV-Spektrum (Äthanol/Chlorwasserstoffsäure 0,1 n) # max. bei 214 mµ E1cm1% = 1 005 # max. bei 252 mµ E1cm1% = 521 # max. bei 292 - 293 mµ E1cm1% = 273 # max. bei 331 mµ E1cm1% = 167 Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 10 dl-1-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol Stufe A: dl-4-(α-Carb@äthoxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol Man vermischt 1 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Vaselinöl und 30 com Dimethylfor@amid, dann fügt man eine Lösung von 6 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol (beschrieben in Beispiel 8) in 50 com Dimethylformamid hinzu, wobei man die Temperatur unterhalb 30°C hält; man fängt 500 ccm Wasserstoff auf; man fügt eine Lösung von 10 g α-Brompropionsäureäthylester in 50 ccm Dimethylformamid hinzu, rührt 20 Stunden lang und dampft unter Vakuum zur Trockne ein; man nimmt den Rückstand in 200 ccm Wasser auf, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die M@thylenchloridphasen mit Wasser, trocknet über Natriu@@ulfat und d@mpft zur Trockne ein; man erhält 9,8 g dl-1(α-Carboäthoxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol, das man so wie es ist, in der dar@@ffolgenden Stufe v@@@@@@det.
Sow@it bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: dl-1-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorb@@zoyl-6-chlorindol Man bringt 8 g 1-(α-Carboäthoxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol und 2 g Kaliumhydroxydpastillen in 3 com Wasser und 60 ccm Methanol 1 Stunde lang zum Rückfluß; dann dampft man zur Trockne ein, nimmt den Rüokstand mit 200 ccm heißem Wasser auf, behandelt mit Kohle und filtr@ert; man bringt durch Zugabe von Chlor@@@@@rstoffsäure das Filtrat auf pH = 1, filtriert und trocknet de@ Hi@derschlag bei 70°C im Vakuum; man erhält 6 g dl-1-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-pchlorbenzoyl-6-chlorindol, das man durch Umkristallisation aus Ac@tonitril reinigt; man erhält 2,2 g der Verbindung (Ausbeute: 36 %) in Form eines festen farblosen Produktes, löslich in Alkohol und verdü@nten Alkalien, w@nig löslich in Äther, unlöslich in Wasser, mit einem Schmel@pu@kt bei 140°C.
Analyse: C19H15Cl2NO3 = 376,25 Berschnet: C 60,65 % H 4,02 % Cl 18,85 % N 3,72 % Gefunden: 60,7 3,8 18,5 3,7 Soweit bekannt, ist diese Verbiudung in der Literatur nicht b@schrieben.
Beispiel 11 Ausgeh@nd v@n substituierten 2-Methylindolen, II, und subetituierten N,N-Dialkylamiden, III, st@llt man auf analoge Weise 1-Carboxyalkyl-2-methyl-3-C@@-5-R"-6-R'-ind@le, I, her, w@bei man über die Zw@@chenpr@@u@t@, die 2-Methyl-3-COR-5-R"-6-R'-indole, IV, dann über die Methylester der 1-Carboxyalkyl-2-methyl-3-COR-5-R"-6-R'-ind@le, V, geht, die durch Hydr@-xyl die Verbindungen I ergeben.
An@kü@fte besüglich der Herstellung einer bestimmten Zahl v@@ Verbindungen, I, werden in der folgenden Tabelle gegeben.

Die substituierten Indole, 2, 3, 5, 6, IV, die Ester, V, und die Ind@le, I, sind, @oweit bekannt, nicht in der Literatur bes@hri@ben.

Indole II Amid@ III Indole IV Indole I

2-Methyl-6- N,N-Dimethyl-p- 2-Methyl-3-p- 1-Carboxyäthyl-

methoxyindol chlorbenzamid chlorbenzoyl- 2-methyl-3-p-

6-methoxyindol chlorb@nsoyl-

Fp. = 208°C 6-methoxyindol

Fp. = 267°C

2-Methyl-6- N,N-Dimethyl-o- 2-Methyl-3-o- 1-Carboxymethyl-

methoxyindol chlorbenzamid chlorb@n@oyl- 2-methyl-3-o-

6-methoxyindol chlorb@nsoyl-6-

Fp. = 228°C methoxyindol

Fp. = 232°C

2-Methyl-6- N,N-Dimethyl-he- 2-Methyl-3-he- 1-Carboxymethyl-

methoxyindol xahydrobenzamid xahydrobenzoyl- 2-methyl-3-h@r@-

6-methoxyindol hydrobenzoyl-6-

Fp. = 172°C methoxyindol

Fp. = 208°C

2-Methyl-6- N,N-Dimethyl-p- 2-Methyl-3-p- 1-Carboxymethyl-

chlorindol methoxybenzamid methoxybenzoyl- 2-methyl-3-p-

6-chlorindol methoxybenzoyl-

Fp. = 223°C 6-chlorindol

Fp. = 224°C

2-Methylin- N,N-Dimethyl-p- 2-Methyl-3-p- 1-Carboxymethyl-

dol chlorbensemid chlorbenzoyl- 2-methyl-3-p-

ind@l chlorbenzoyl-

Fp. = 189°C indol

Fp. = 234°C

2-Methyl-6- N,N-Dimethyl-p- 2-Methyl-3-(p- 1-Carboxymethyl-

methoxyindol methyl@ulfonyl- methyl@ulfonyl) 2-methyl-3-(p-

benzamid benzoyl-6-meth- methylsulfonyl-)

oxyindol benzoyl-6-meth-

Fp. = 244°C oxyi@dol

Fp. = 290°C

Die Ester (V) sind nicht in der Tabelle aufgeführt. Sie sind im allgemsinen schwierig zu reinigende Substansen, die man roh zur Gewinnung der entsprech@nden Säuren verwendet.

Wie vorher bereits ausgeführt, besitzen die Produkte der Formel I interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine intensive analgetische Wirkung, die von einer deutlichon auti-inflammatorischen Wirkung begleitet ist.
Sie können zur Behandlung aller Muskel-, G@len@- oder Nervenalgien, zur Behandlung rheumatischer B@schwerden, Zahnschmerzen, Gürtelrose, Migräne und zur komplementären Behandlung fieberhafter oder infektiöser Zustände vorwendet werden.
Die der allgemeinen Formel I entspr@chenden @ubstituierten 2-Methylindole werden buccal, transkutan, rektal angewendet oder lokal unter topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten.
Diese Produkte können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, verpackt in Ampullen, in Fläschchen zur mehrfachen Entnahme, als Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Sirupe, Suppositorien, Salben und Crèmes vorliogen.
Die geeignete Dosierung erstreckt sich zwischen 50 mg und 2 g pro Tag beim Erwachsenen je nach Art der Verabreichung.
Die Einheitsdosis an aktivem Produkt erstreckt sich zwischen 50 mg und 250 mg.
Die pharmazeutischen Formen wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, überzogene Tabletten, Sirupe, Kapseln, Suppositorien, Salben und Crèmes werden nach üblichen Verfahren hergestellt.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Substituierte Indole der allgemeinen Formel in der A einen divalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffreat, der sich von einem geradkettigen oder verzweigton Alkylrest ableitet, R einen Cyclohexylrest oder einen aroiatinchen Rest, R' Wasserstoff, ein Halogenatom, den Trifluormethylrest, einen Niedrigalkoxyrest, einen Niedrigalkylrest oder einen Niedrig-N,N-dialkylaminorest bedeuten, sowie die Niedrigalkylester dieser Verbindungen und ihre Salze mit therapeutisch verträglichen Basen,

2. Substituierte Indole nach anspruch 1, in denen der aromatische Rest einen Pyridylrest, einen Furylrest, einen unsubstituierten Phenylrest oder einen Phenylrest, der als Substituenten ein Halogenatom, den Trifluormethylrest, einen Niedrigalkylrest, einen Niedrigalkoxyrest, einen Niedrigalkylthiorest oder einen Niedrigalkylsulfonylrest trägt, darstellt.

3. 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol und sein Methylester.

4. 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol und sein Methylester.

5. dl-1-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoaladol und sein Äthylester.

6. 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol und sein Methylester.

7. 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindol und sein Methylester.

8. 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol und sein Methylester.

9. 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-o-chlorbenzoyl-6-methoxyindol und sein Methylester.

10. 1-(@-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol und sein Methylester.

11. 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylthiobenzoyl-6-methoqindol und sein Methylester.

12. 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-hexzhydrobenzoyl-6-methoxyindol und sein Methylester.

13. 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-chlorindol und sein Methylester.

14. 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-butoxyindol und sein Methylester.

15. 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol und in Methylester.

16. 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoylindol und sein Methylester.

17. 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-(p-methylsulfonyl)-benzoyl-6-methoxyindol und sein Methylester.

18. dl-1-(α-Carboxyäthyl)-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chlor indol und sein Äthylester.

19. Substituierte 1-Carboxyalkylindole der allgemeinen Foriei in der 1 ein Wasserstoffatom, ellen Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, einen Methylrest oder einen Methoxylrest, und A einen divalenten aliphatischen Kohl@nwasserstoffrest, der sich von einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest ableitet, badeuten, sowie die Ester dieser Verbindungen und ihre Salse mit therapeutisch verträglichen Basen.

20. Substituierte Indole der allgemeinen Formel in der A einen divalanten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der sich von einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest ableitet, bedeutet, X' einen Phenylrest darstellt, der als Substituenten ein Chloratom, eine Alkyloxygruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe trägt, oder aber 1' einen Cyclohexylrest oder einen Pyridylrest darstellt, Y ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Niedrigalkyloxygruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, eine N,N-Dialkylaminogruppe, einen Niedrigalkylrest darstellt oder auch r eine Methoxylgruppe darstellt, unter der Bedingung, daß X' von eine eventuell durch ein Chloratom, durch einen Methylrest oder eine Methoxylgruppe substituierten Phenylrest verschieden ist sowie Ester une Salze dieser Verbindungen.

21. Substituierte 2-Methylindole der allgemeinen Pornel in der Y' Wasserstoff darstellt oder ein HaIegenatom, einen Dialkylaminorest, Trifluormethyl oder die Gruppe OR"', in der R"' einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, darstellt, in diemem Falle ist Ir ein Pyridylkern oder ein nicht substituierter Benzolkern oder ein Behzolkern, der durch ein Halogenatom, den Trifluormethylrest, einen Alkylthiorest, einen Alkylsulfonylrest, einen Niedrigalkoxylrest oder einen Alkylrest substituiert ist, oder R"' ist der Methylrest, in diesen Falle ist Ar ein Pyridylkorn oder ein unsubstituier Bensolkern oder ein Bensolkern, der durch ein Pl oder Bromatom, einen Niedrigalkoxylrest, die Trifluormethylgruppe, einen Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest oder einen Alkylrest substituiert ist.

22. Racemische oder optisch aktive 2-Methylindole der allgemeinen Formel in der Y" Wasserstoff, ein Halogenatom, den Trifluormethylrest oder einen Dialkylaminorest, einen Alkoxylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ar' einen Pyridylkern oder einen unsubstituierten Benzolkern oder einen Benzolkern, der durch ein HalogoMte, den Trifluormethylrest, einen Niedrigalkylrest, einen Niedrigalkoxylrest, einen Alkylthio- oder Alkylsulfonylrest substituiert ist,- bedeutet und RIV einen Niedrigalkylrest darstellt.

23. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Indols der allgemeinen Formel in der A einen divalenten aliphatischen Kohlenwasserst@ffrest, der sich von ein@@ ger@@@ettigen oder ver-@weigten Alkylrest ableitet, bedeutet, R einen Cyclchexylrest oder einen ar@@@tisch@n Rest darst@@@t.

R' Wasserstoff, ein Halogenatom, den Trifluormethylrest, einen Niedrigalkoxyrest, einen Niedrigalkylrest oder einen Niedrig-N,N-dialkylaminorest bedeuten, sowie der Niedrigalkylester dieser Verbindungen und ihrer Salze mit ther@peutisch v@rträglichen Basen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man die Acylierung des 2-Methyl-6-R'-indol@ der Form@l durchführt, indem man auf diese Verbindung ein N,N-Dialkylamid der Ferm@l in Gegenwart eines Halogenreagenzes, wie es für die Vil@@@@er-Haack-Reaktion verwendet wird, einwirken läßt, dann in basischem Milieu die Hydrolyse des entstandenen Komplexes durchführt, um das 2-Methyl-3-CO-R-5-R'-indol zu bild@n, vo@ dam man ein Alkaliderivat durch Einwirkung eines Alkalimetallierung@@ittels herstellt, dieses Alkaliderivat mit einem Niedrigalkylester einer @alog@@@@rten Säure der allgemeinen Formel Hal-A-COOH kondensiert, worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet und A die vorgenannte Bedeutung beibehält, um einen Niedrigalkylester des 1-Carboxyalkyl-2-methyl-3-CO-R-6-R'-indols zu erhalten, der anschließend gegebenenfalls m 1-Carboxyalkyl-2-Methyl-3-CO-R-6-R'-indol verseift wird, das nan gegebenenfalls lit einer therapeutisch verträglichen Base in das Salz überführt.

24. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Rest einen Pyridylrest, einen Furylrest, einen unsubstituierten Phenylrest oder einen Xhenylrest darstellt, der als Substituenten ein Halogenatom, den Trifluormethylrest, einen Niedrigalkylrest, einen Niedrigalkoxyrest, einen Niedrigalkxylthiorest oder einen Niedrigalkylsulfonylrest trägt.

25. Verfahren nach Anspruch 24 und 25, d a d u r c h g e k e n n z e i c hnet, daß das Haloganderivat Phosphoroxychlorid, Kohlenstoffoxychlorid (Phosgen) oder Thionylchlorid ist.

26. Verfahren nach den Ansprüchen 24 un4 25, dadurch gekennzeichnet, daß das basische Mittel, das zur Hydrolyse des Komplexes verwendet wird, der aus der'Kondensation des 2-Methyl-6-R'-indols mit N,N-Diualkylamid in Gegemwart eines Halogenderivates hervorging, eine starke anorganische Base wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd ist und man diese Hydrolyse in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie eines Alkanole durchführt.

27. Verfahren nach den nsprOchen 24 und 25, dadurch kennzeichnet, daß das Alkalimetallierungsmittel ein Alkaliamid, ein Alkalihydrid, ein Alkalimetall, ein Alkalialkoholat oder eine Organoalkaliietallverbindung ist # und man in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid arbeitet.

28. Verfahren nach den Ansprüchen 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, daß man als Niedrigalkylester der halogenierten Säure Hal-(A)-COOH die Methyl- oder Äthylester verwendet.

29. Verfahren nach den Ansprüchen 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse des Niedrigalkylesters des 1-Carboxyalkyl-2-methyl-3-CO-R-6-R'-indols in Gegenwart eines basischen Mittels wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd durchgeführt wird und man in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels wie eines Alkanoles arbeitet.

30. Vorfahren nach den Ansprüchen 24 und 25, dadurch sekennzeichnet, daß man zur Herstellung des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindols das p-Chlor-N,N-dimethylbenzamid in Gegenwart von Phosphoroxychlorid auf das 2-Methyl-6-methoxyindol einwirken läßt und die alkalische Hydrolyse des so erhaltenen Komplexes durchführt, um das 2-Methyl-3-p-chlorbensoyl-6-methoxyindol zu bilden, den Monochloressigsäuremethylester mit dem Natriumsalz des letzteren, das durch Einwirkung von Natriumhydrid erhalten wurde, kondensiert, den Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindols erhält, das durch Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure das gewünschte Indol ergibt.

31. Verfahren Mch den Ansprüchen 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines substituierten 1-Carboxyalkylindoles nach Anspruch 20 die Acylierung des 2-Methyl-6-methoxyindoles durchführt, indem man ein X-substituiertes N,N-Dialkylamid in Gegenwart eines Halogenreagenzes auf das 2-Methyl-6-methoxyindol einwirken läßt, dann in basischem Milieu die Hydrolyse des entstandenen Kompleres durchführt, um das 2-Methyl-3-X-benzoyl- 6-methoxyindol herzustellen, von dem man ein Alkaliderivat durch Einwirkung eines Alkalireagenzes herstellt, dieses Alkaliderivat mit einem Niedrigalkylester einer Halogensäure der allgemeinen Formel Hal-(A)-COOH kondemsiert, worin Hal = Cl, Br oder J, / ist und A die vorgenannte Bedeutung beibehält, um einen Niedrigalkylester des 1-Carboxyalkyl-2-methyl-3-X-benzoyl-6-methoxyindols su erhalten, den genannten Niedrigalkylester hydrolysiert, um das 1-Carboxyalkyl-2-methyl-3-X-benzoyl-6-methoxyindol zu erhalten, das anschließend eventuell nach üblichen Methoden verestert oder in du Salz überführt wird.

32, Verfahren nach den Ansprüchen 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines substituierten Indoles nach Anspruch 21 die Acylierung des 2-Methyl-6-Y-indoles der Formel durchführt, indem man auf diese Verbindung ein N,N-Dialkylamid der Formel in Gegenwart eines Halogenreagenzes einwirken läßt, dann in basische Milieu die HYdrolyse des entstandenen 1-.

plexes durchführt, um das 2-Methyl-3-CO-X'-6-Y-indol su bilden, Ton den man ein Alkaliderivat durch Einwirkung eines Alkalireagenses herstellt, dieses Alkaliderivat mit einem Niedrigalkylester einer Halogensäure der allgemeinen Formel Hal-A-COOH kondensiert, worin Hal = Cl, Br oder J ist und A die vorgenannte Bedeutung beibehält, um einen Niedrigalkylester des 1-Carboxyalkyl-2-nethyl-3-CO-X'-6-Y-indols zu erhalten, der anschließend verseift und eventuell nach bekannten Verfahren in daa Salz überführt wird.

33. Verfahren nach den Ansprüchen 24 und 25, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines 2-Methylindoles nach Anspruch 22 die Acylierung eines 2-Methyl-6-Y'-indoles dem Formel durchführt, indem man auf diese Verbindung ein N,N-Dialkylamid der Formal in der Ar die vorgenannte Badeutung besitzt, in Gegenwart eines Halogenreagenzes wie es für die Vilameier-Hanck-Reaktion geaignet ist, einwirken läßt, dann in basischem Milieu die Hydrolyse des entstendenen Komplexes durchführt, um das entsprechande 2-Methyl-3-CO-Ar-6-Y'-indol herzustellen, von den man ein Alkaliderivat durch Einwirkung eines Alkalimetallierung@mittels herstellt, dieses Alkaliderivat mit einem Niedrigalkylester einer α-Halogenessigsäure der allgemeinen Formel Hal-CH2-COOH, worin Hal = Cl, Br oder J ist, kondensiert, um einen Niedrigalkylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-CO-Ar-6-Y'-indols zu erhalten, das anschließend zu 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-CO-Ar-6-Y'-indol verseift wird, das man gewünschtenfalls orn@ut verestern oder in das Sals überführen kann.

34. Verfahren nach den Ansprüchen 24 und 25, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, daß man zur Herstellung eines racemischen oder optis@h aktiven 2-Methylindoles n@ch Anspruch 23 die Acyli@rung eines 2-Methyl-6-Y'-indoles dur@hführt, indem man auf diese Verbindung ein substituiertes oder unsubstitui@rtes N,N-Dialkylarylamid in Geg@nwart eines Halogenreagenses einwirken läßt, dann in basischem Milieu die Hydrolyse des entstandenen Komplexes durchführt, um das entsprechen@@ 2-Methyl-3-@royl-6-Y"-indol zu bilden, von dem man durch Einwirkung eines Alkalimetallierungsmittels ein Alkaliderivat herstellt, di@@@@ Alkaliderivat mit einem Niedrigalkylester einer Halogensäure der allgemeinen Formel worin Hal = Cl. Br oder J ist und R@@ die vorgenannte Bedeutung behält, kondensiert, um einen Ni@drigalkylester des 1-Carboxyalkyl-2-methyl-3-@royl-6-Y"-indols zu erhalten, den genannten Niedrigalkylester hydrolysiert, um das gewünschte 1-Carboxyalkyl-2-methyl-3-er@yl-6-Y"-indol zu erhalten, da@ anschli@@end gegeben@nfalls nach bekannten Methoden ver@@tert oder in das Salz überführt werden kann, oder mit Hilfe einer optisch aktiven Base und durch Zersetzung des intermediär gebildeten Additionssalzes zerlegt werden kann.

35. Therapeutische Zusammensetzungen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t daß sie wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthalten.

36. Therapeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol nach Anspruch 3 und einen pharmaseutischen Träger enthalten.

37. Therapeutische Zusaumensetzungen, d a d u r c h g e k e n n z e i c hnot, daß sie wenigstens eine Verbindung Mch Anspruch 22 und einen pharmazeutischen Träger enthalten.

38. Therapeutische Zusammensetzungen, d a d u r c h g e k e n n z e i c hn e t, daß sie wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 23 und einen pharmazeutischen Träger enthalten.

L e e r s e i t e