JPH10251264A - チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH10251264A JPH10251264A JP5639097A JP5639097A JPH10251264A JP H10251264 A JPH10251264 A JP H10251264A JP 5639097 A JP5639097 A JP 5639097A JP 5639097 A JP5639097 A JP 5639097A JP H10251264 A JPH10251264 A JP H10251264A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- thieno
- acid
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗菌活性または抗血圧活性等を有する医薬品
として有用なチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボン酸
誘導体またはその中間体であるチエノ〔３，２−ｂ〕ピ
リジン誘導体を工業的に有利に製造する方法を提供す
る。 【解決手段】 Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体
を有機スルホン酸の存在下、反応させる。
として有用なチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボン酸
誘導体またはその中間体であるチエノ〔３，２−ｂ〕ピ
リジン誘導体を工業的に有利に製造する方法を提供す
る。 【解決手段】 Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体
を有機スルホン酸の存在下、反応させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌活性または抗
高血圧活性等を有する医薬品として有用なチエノ〔３，
２−ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体またはその中間体で
あるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を製造する方
法に関する。
高血圧活性等を有する医薬品として有用なチエノ〔３，
２−ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体またはその中間体で
あるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を製造する方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】下記
一般式（III ）
一般式（III ）
【０００３】
【化３】
【０００４】（上記式中で、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ 1〜Ｃ6のアルキル基
等を表し、Ｒ8は水酸基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基また
はアミノ基等を表し、Ｒ9はＣ1〜Ｃ6のアルキル基等を
表す）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボ
ン酸誘導体は抗菌活性（特開昭５７−４２６９０号公
報）または抗高血圧活性（欧州特許第０２６９２９５
号）を有することが知られている。
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ 1〜Ｃ6のアルキル基
等を表し、Ｒ8は水酸基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基また
はアミノ基等を表し、Ｒ9はＣ1〜Ｃ6のアルキル基等を
表す）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボ
ン酸誘導体は抗菌活性（特開昭５７−４２６９０号公
報）または抗高血圧活性（欧州特許第０２６９２９５
号）を有することが知られている。
【０００５】前記一般式（III ）で表されるチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体は、下記一般
式（II）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導
体を一般に知られている方法、例えばＣ1〜Ｃ6のアルコ
キシカルボニル基またはシアノ基を、酸あるいはアルカ
リの存在下に加水分解することにより対応するカルボン
酸に誘導する方法、カルボン酸にアンモニア等のアミン
類を反応させてカルボキサミドに誘導する方法またＲ3
が水素原子の場合は、Ｋ2ＣＯ3等の塩基の存在下にＤＭ
Ｆ等の溶媒中で適当なアルキル基を有するハロゲン化ア
ルキルと反応させることによるピリジン環のＮ−アルキ
ル化体の合成法等を、それぞれ単独または組み合わせて
用いることにより、合成されてきた（Ｒｉｃｈａｒｄ
Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１４，ｐｐ３２９５ ｔ
ｏ ３３０２，１９８７、欧州特許第０２６９２９５
号、特開昭５７−４２６９０号公報、特開昭５７−１１
６０７７号公報、特開昭５７−１４２９８５号公報）。
〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体は、下記一般
式（II）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導
体を一般に知られている方法、例えばＣ1〜Ｃ6のアルコ
キシカルボニル基またはシアノ基を、酸あるいはアルカ
リの存在下に加水分解することにより対応するカルボン
酸に誘導する方法、カルボン酸にアンモニア等のアミン
類を反応させてカルボキサミドに誘導する方法またＲ3
が水素原子の場合は、Ｋ2ＣＯ3等の塩基の存在下にＤＭ
Ｆ等の溶媒中で適当なアルキル基を有するハロゲン化ア
ルキルと反応させることによるピリジン環のＮ−アルキ
ル化体の合成法等を、それぞれ単独または組み合わせて
用いることにより、合成されてきた（Ｒｉｃｈａｒｄ
Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１４，ｐｐ３２９５ ｔ
ｏ ３３０２，１９８７、欧州特許第０２６９２９５
号、特開昭５７−４２６９０号公報、特開昭５７−１１
６０７７号公報、特開昭５７−１４２９８５号公報）。
【０００６】即ち下記一般式（II）の化合物は、医薬品
として有用な前記一般式（III ）の化合物、または前記
一般式（III ）の化合物を合成するための有用な合成中
間体である。下記一般式（II）で表されるチエノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表され
るＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、一般にＧ
ｏｕｌｄ−Ｊａｃｏｂｓ法として知られている方法、例
えばＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ、ジフェニルまたはジフェニ
ルエーテル等の高沸点溶媒中、２００〜２６０℃で加熱
する方法（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎ
ｏ．１４，ｐｐ３２９５ ｔｏ ３３０２，１９８７）
で合成されることが知られているが、この方法では２０
０〜２６０℃という高温を必要とするため工業的に用い
るには大きな制約を受ける等の問題点がある。
として有用な前記一般式（III ）の化合物、または前記
一般式（III ）の化合物を合成するための有用な合成中
間体である。下記一般式（II）で表されるチエノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表され
るＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、一般にＧ
ｏｕｌｄ−Ｊａｃｏｂｓ法として知られている方法、例
えばＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ、ジフェニルまたはジフェニ
ルエーテル等の高沸点溶媒中、２００〜２６０℃で加熱
する方法（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎ
ｏ．１４，ｐｐ３２９５ ｔｏ ３３０２，１９８７）
で合成されることが知られているが、この方法では２０
０〜２６０℃という高温を必要とするため工業的に用い
るには大きな制約を受ける等の問題点がある。
【０００７】また下記一般式（II）で表されるチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で
表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、オ
キシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リ
ン、三塩化リン、三臭化リン、チオニルクロライド、チ
オニルブロマイド等の含ハロゲン酸性物質を８０〜１４
０℃で作用させる方法（特開昭５７−４２６９０号公
報）により合成されることが知られているが、下記一般
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1が臭素原子、Ｒ2
およびＲ3が水素原子に限定された化合物以外例がな
く、また得られる閉環体は７位がハロゲン化されている
上、用いる含ハロゲン酸性物質のハロゲン原子が臭素原
子と一部置換したものとの混合物であるため、その応用
範囲にはおのずと限界がある。
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で
表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、オ
キシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リ
ン、三塩化リン、三臭化リン、チオニルクロライド、チ
オニルブロマイド等の含ハロゲン酸性物質を８０〜１４
０℃で作用させる方法（特開昭５７−４２６９０号公
報）により合成されることが知られているが、下記一般
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1が臭素原子、Ｒ2
およびＲ3が水素原子に限定された化合物以外例がな
く、また得られる閉環体は７位がハロゲン化されている
上、用いる含ハロゲン酸性物質のハロゲン原子が臭素原
子と一部置換したものとの混合物であるため、その応用
範囲にはおのずと限界がある。
【０００８】また下記一般式（II）で表されるチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の合成法として、下記一
般式（Ｉ）で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸
誘導体を、ポリリン酸またはポリリン酸エステル中、５
０〜１５０℃（通常は１２０℃前後）で加熱する方法
（Ｇ Ｍａｌｉｃｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ
Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（１９９１）２６，３−１１、特開昭
５７−１１６０７７号公報）が知られているが、ポリリ
ン酸およびポリリン酸エステルは粘稠性物質であり、工
業的製造において制約を受ける。
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の合成法として、下記一
般式（Ｉ）で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸
誘導体を、ポリリン酸またはポリリン酸エステル中、５
０〜１５０℃（通常は１２０℃前後）で加熱する方法
（Ｇ Ｍａｌｉｃｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ
Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（１９９１）２６，３−１１、特開昭
５７−１１６０７７号公報）が知られているが、ポリリ
ン酸およびポリリン酸エステルは粘稠性物質であり、工
業的製造において制約を受ける。
【０００９】また、下記の化合物（IV）を、無水酢酸に
加えた後、濃硫酸を加えることによって、ニトロ基の脱
離を伴いながら室温〜７０℃（特に５５〜７０℃）の温
度で閉環し、下記の化合物（Ｖ）に導く方法が知られて
いる（石崎孝義ら、日本化学会誌、１９８５、（１
０）、ｐ．２０５４〜２０５６）。また、特開平７−１
０８８０号には、一般式（Ｉ）で示されるＮ−チエニル
アミノメチレン酢酸誘導体を、無機酸の存在下有機酸の
酸無水物中で反応する方法が知られているが、収率が低
い上にバラツキが大きく、反応及び後処理に長時間を要
し、使用溶媒量も多くスケールアップに適さない方法で
ある。
加えた後、濃硫酸を加えることによって、ニトロ基の脱
離を伴いながら室温〜７０℃（特に５５〜７０℃）の温
度で閉環し、下記の化合物（Ｖ）に導く方法が知られて
いる（石崎孝義ら、日本化学会誌、１９８５、（１
０）、ｐ．２０５４〜２０５６）。また、特開平７−１
０８８０号には、一般式（Ｉ）で示されるＮ−チエニル
アミノメチレン酢酸誘導体を、無機酸の存在下有機酸の
酸無水物中で反応する方法が知られているが、収率が低
い上にバラツキが大きく、反応及び後処理に長時間を要
し、使用溶媒量も多くスケールアップに適さない方法で
ある。
【００１０】
【化４】
【００１１】本発明は、工業的に実施するのに有利なチ
エノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法を提供す
ることを目的としている。
エノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法を提供す
ることを目的としている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者は、前記の課題
に鑑み検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表される
Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、有機スルホ
ン酸の存在下加熱することにより、下記一般式（II）で
表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体が得られ
ることを見い出し本発明を完成するに至った。
に鑑み検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表される
Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、有機スルホ
ン酸の存在下加熱することにより、下記一般式（II）で
表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体が得られ
ることを見い出し本発明を完成するに至った。
【００１３】即ち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【００１４】
【化５】
【００１５】（上記式中で、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ 1〜Ｃ6のアルキル
基、置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチル
基、Ｃ 1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基またはシアノ基を
表し、Ｒ3は水素原子またはＣ1〜Ｃ6のアルキル基を表
し、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を表し、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6
ののアルコキシカルボニル基またはシアノ基を表す。）
で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を有
機スルホン酸の存在下、反応させることを特徴とする下
記一般式（II）
立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ 1〜Ｃ6のアルキル
基、置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチル
基、Ｃ 1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基またはシアノ基を
表し、Ｒ3は水素原子またはＣ1〜Ｃ6のアルキル基を表
し、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を表し、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6
ののアルコキシカルボニル基またはシアノ基を表す。）
で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を有
機スルホン酸の存在下、反応させることを特徴とする下
記一般式（II）
【００１６】
【化６】
【００１７】（上記式中で、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ5は
上記一般式（Ｉ）で定義したとおりである。）で表され
るチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法に関
する。
上記一般式（Ｉ）で定義したとおりである。）で表され
るチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法に関
する。
【００１８】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。前記一般式（Ｉ）および（II）で表される化合物
において、Ｒ1およびＲ2で定義されるハロゲン原子とし
ては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、Ｃ
1〜Ｃ6のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓ
ｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、置
換基を有してもよいフェニル基としてはフェニル基、パ
ラ−クロロフェニル基、パラ−メチルフェニル基等が挙
げられ、置換基を有していてもよいナフチル基としては
１−ナフチル基、２−ナフチル基、５−クロロ−１−ナ
フチル基、６−メチル−２−ナフチル基等が挙げられ、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基としてはメチルスルホ
ニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピル
スルホニル基等が挙げられる。
する。前記一般式（Ｉ）および（II）で表される化合物
において、Ｒ1およびＲ2で定義されるハロゲン原子とし
ては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、Ｃ
1〜Ｃ6のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓ
ｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、置
換基を有してもよいフェニル基としてはフェニル基、パ
ラ−クロロフェニル基、パラ−メチルフェニル基等が挙
げられ、置換基を有していてもよいナフチル基としては
１−ナフチル基、２−ナフチル基、５−クロロ−１−ナ
フチル基、６−メチル−２−ナフチル基等が挙げられ、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基としてはメチルスルホ
ニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピル
スルホニル基等が挙げられる。
【００１９】前記一般式（Ｉ）および（II）で表される
化合物においてＲ3で定義されるＣ1〜Ｃ6のアルキル基
としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。前記一般式（Ｉ）で表
される化合物においてＲ4で定義されるＣ1〜Ｃ6のアル
キル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
化合物においてＲ3で定義されるＣ1〜Ｃ6のアルキル基
としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。前記一般式（Ｉ）で表
される化合物においてＲ4で定義されるＣ1〜Ｃ6のアル
キル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００２０】前記一般式（Ｉ）および（II）で表される
化合物においてＲ5で定義されるＣ1〜Ｃ6のアルコキシ
カルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−
プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、
ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げら
れる。
化合物においてＲ5で定義されるＣ1〜Ｃ6のアルコキシ
カルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−
プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、
ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げら
れる。
【００２１】本発明の製造工程を以下に示す。 ここで用いる有機スルホン酸とは有機基に１又は２コ以
上のスルホン残基を有するもので、例えば、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホ
ン等の芳香族スルホン酸類が例示される。又量として
は、原料のＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体類に
対して０．００１〜０．３モル当量、好ましくは０．０
１〜０．１モル当量である。
上のスルホン残基を有するもので、例えば、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホ
ン等の芳香族スルホン酸類が例示される。又量として
は、原料のＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体類に
対して０．００１〜０．３モル当量、好ましくは０．０
１〜０．１モル当量である。
【００２２】又、本反応には有機酸無水物を共存させる
ことにより収率を向上させることができる。酸無水物と
しては無水酢酸を例示することができる。共存する酸無
水物の量は、原料のＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘
導体類に対して０〜１０倍モル当量、好ましくは１〜５
倍モル当量である。又、本反応には溶媒を用いることが
できる。用いる溶媒は反応に不活性なものっであれば何
でも良いが、トルエン、キシレン、ヘプタン、オクタン
等の炭化水素、トリグリム、ジクロルベンゼン等のハロ
ゲン化ベンゼン等を挙げることができる。その量は、原
料のＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体類に対して
１〜３０重量倍、好ましくは５〜２０重量倍である。
ことにより収率を向上させることができる。酸無水物と
しては無水酢酸を例示することができる。共存する酸無
水物の量は、原料のＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘
導体類に対して０〜１０倍モル当量、好ましくは１〜５
倍モル当量である。又、本反応には溶媒を用いることが
できる。用いる溶媒は反応に不活性なものっであれば何
でも良いが、トルエン、キシレン、ヘプタン、オクタン
等の炭化水素、トリグリム、ジクロルベンゼン等のハロ
ゲン化ベンゼン等を挙げることができる。その量は、原
料のＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体類に対して
１〜３０重量倍、好ましくは５〜２０重量倍である。
【００２３】反応温度としては、６０℃〜１８０℃、好
ましくは１００℃〜１６０℃である。反応時間は、１〜
１００時間、好ましくは６〜４０時間である。反応終了
後、後処理としてエタノール、メタノール、２−プロパ
ノール等のアルコール類又はアセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類を加え、析出した結晶を加熱還流下、
懸洗洗浄し、冷却後、濾取することにより化合物（II）
を得ることができる。
ましくは１００℃〜１６０℃である。反応時間は、１〜
１００時間、好ましくは６〜４０時間である。反応終了
後、後処理としてエタノール、メタノール、２−プロパ
ノール等のアルコール類又はアセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類を加え、析出した結晶を加熱還流下、
懸洗洗浄し、冷却後、濾取することにより化合物（II）
を得ることができる。
【００２４】以上のようにして得られた、前記一般式
（II）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
は、公知の分離精製手段、例えば濾取、再結晶等の手段
を使用することによって任意の純度のものとして単離で
きる。このようにして抗菌剤または抗高血圧剤などの医
薬品として有用な、チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジンカル
ボン酸誘導体またはその合成中間体であるチエノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン誘導体を得ることが出来る。
（II）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
は、公知の分離精製手段、例えば濾取、再結晶等の手段
を使用することによって任意の純度のものとして単離で
きる。このようにして抗菌剤または抗高血圧剤などの医
薬品として有用な、チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジンカル
ボン酸誘導体またはその合成中間体であるチエノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン誘導体を得ることが出来る。
【００２５】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものでは
ない。合成例１ ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン（前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3
が水素原子、Ｒ5がエトキシカルボニル基、Ｒ4がエチル
基で表される化合物）の合成 水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８２．７ミリモル）
を、水３４０ｍｌに溶解し、これに３−アミノチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル４０．４ｇ（２５７
ミリモル）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を、
室温まで冷却した後エタノール４００ｍｌを加え、更に
酢酸１７．７ｍｌ（３０８．４ミリモルを１時間かけて
滴下した。滴下終了後更に１時間撹拌してＨＰＬＣ分析
（カラム：Ｎｏｖａｐａｋ ＯＤＳ、移動相：水／メタ
ノール／トリエチルアミン＝２０／８０／０．４、流
速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ）にて脱アルコキシカルボニル
体（３−アミノチオフェン）の生成を確認し、これにエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステル６１ｇ（２８
２．７ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応
液に水６００ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した後に析
出した結晶を濾取し目的化合物３−（２，２−ジエトキ
シカルボニルエテニル）アミノチオフェン６１．３ｇ
（収率８９．０％）を得た。
本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものでは
ない。合成例１ ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン（前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3
が水素原子、Ｒ5がエトキシカルボニル基、Ｒ4がエチル
基で表される化合物）の合成 水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８２．７ミリモル）
を、水３４０ｍｌに溶解し、これに３−アミノチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル４０．４ｇ（２５７
ミリモル）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を、
室温まで冷却した後エタノール４００ｍｌを加え、更に
酢酸１７．７ｍｌ（３０８．４ミリモルを１時間かけて
滴下した。滴下終了後更に１時間撹拌してＨＰＬＣ分析
（カラム：Ｎｏｖａｐａｋ ＯＤＳ、移動相：水／メタ
ノール／トリエチルアミン＝２０／８０／０．４、流
速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ）にて脱アルコキシカルボニル
体（３−アミノチオフェン）の生成を確認し、これにエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステル６１ｇ（２８
２．７ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応
液に水６００ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した後に析
出した結晶を濾取し目的化合物３−（２，２−ジエトキ
シカルボニルエテニル）アミノチオフェン６１．３ｇ
（収率８９．０％）を得た。
【００２６】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４４３、１６８
４、１６３６、１６０３、１２６７、１２３８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２６〜１．４１（６Ｈ，
ｍ）、４．１８〜４．３５（４Ｈ，ｍ）、６．８６（１
Ｈ，ｄ）、６．９９（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ）、８．３９（１Ｈ，ｄ）、１１．０３（１Ｈ，ｄ） 融点：８０〜８２℃実施例１ ７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カ
ルボン酸エチルエステルの（前記一般式（ＩＩ）におい
て、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3が水素原子およびＲ5はエトキシ
カルボニル基で表される化合物）の合成 ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン２．５ｇ（９．２ミリモル）をキシレン１９
ｍｌに溶解後、パラトルエンスルホン酸（３モル％）を
添加し、キシレン還留下、１６時間撹拌した。反応液に
アセトン１０ｍｌを加え、加熱懸洗を２時間した後、結
晶を濾取し、７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸エチルエステル１．１９ｇ（収率
５７％）を得た。
４、１６３６、１６０３、１２６７、１２３８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２６〜１．４１（６Ｈ，
ｍ）、４．１８〜４．３５（４Ｈ，ｍ）、６．８６（１
Ｈ，ｄ）、６．９９（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ）、８．３９（１Ｈ，ｄ）、１１．０３（１Ｈ，ｄ） 融点：８０〜８２℃実施例１ ７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カ
ルボン酸エチルエステルの（前記一般式（ＩＩ）におい
て、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3が水素原子およびＲ5はエトキシ
カルボニル基で表される化合物）の合成 ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン２．５ｇ（９．２ミリモル）をキシレン１９
ｍｌに溶解後、パラトルエンスルホン酸（３モル％）を
添加し、キシレン還留下、１６時間撹拌した。反応液に
アセトン１０ｍｌを加え、加熱懸洗を２時間した後、結
晶を濾取し、７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸エチルエステル１．１９ｇ（収率
５７％）を得た。
【００２７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３０６１、１６９
７、１６４０、１６０６、１２８１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ）、４．
２２（２Ｈ，ｑ）、７．３１（１Ｈ，ｄ）、８．０５
（１Ｈ，ｄ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、１２．８０（１
Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 融点：２０５〜２０８℃実施例２ ７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸エチルエステルの（前記一般式（ＩＩ）におい
て、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3が水素原子およびＲ5はエトキシ
カルボニル基で表される化合物）の合成 ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン２５ｇ（８９ミリモル）をキシレン３８０ｍ
ｌに溶解後、パラトルエンスルホン酸（３モル％）と無
水酢酸２０ｍｌを添加し、キシレン還留下、２６時間撹
拌した。反応液にエタノール１００ｍｌを加え、加熱懸
洗を２時間した後、結晶を濾取し、７−ヒドロキシチエ
ノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルエス
テル１４．１ｇ（収率７１％）を得た。
７、１６４０、１６０６、１２８１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ）、４．
２２（２Ｈ，ｑ）、７．３１（１Ｈ，ｄ）、８．０５
（１Ｈ，ｄ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、１２．８０（１
Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ） 融点：２０５〜２０８℃実施例２ ７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸エチルエステルの（前記一般式（ＩＩ）におい
て、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3が水素原子およびＲ5はエトキシ
カルボニル基で表される化合物）の合成 ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン２５ｇ（８９ミリモル）をキシレン３８０ｍ
ｌに溶解後、パラトルエンスルホン酸（３モル％）と無
水酢酸２０ｍｌを添加し、キシレン還留下、２６時間撹
拌した。反応液にエタノール１００ｍｌを加え、加熱懸
洗を２時間した後、結晶を濾取し、７−ヒドロキシチエ
ノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルエス
テル１４．１ｇ（収率７１％）を得た。
【００２８】実施例３ ７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸エチルエステル（前記一般式（ＩＩ）におい
て、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3が水素原子およびＲ5はエトキシ
カルボニル基で表される化合物）の合成 ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン４８ｋｇ（１６７モル）をキシレン７２０ｌ
に溶解後、パラトルエンスルホン酸２ｋｇ（１０モル）
と無水酢酸４１ｋｇを添加し、キシレン還留下、２６時
間撹拌した。反応液にエタノール１９２ｌを加え、加熱
懸洗を２時間した後、結晶を濾取し、７−ヒドロキシチ
エノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチル２
４Ｋｇ（収率６４％）を得た。
ルボン酸エチルエステル（前記一般式（ＩＩ）におい
て、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3が水素原子およびＲ5はエトキシ
カルボニル基で表される化合物）の合成 ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン４８ｋｇ（１６７モル）をキシレン７２０ｌ
に溶解後、パラトルエンスルホン酸２ｋｇ（１０モル）
と無水酢酸４１ｋｇを添加し、キシレン還留下、２６時
間撹拌した。反応液にエタノール１９２ｌを加え、加熱
懸洗を２時間した後、結晶を濾取し、７−ヒドロキシチ
エノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチル２
４Ｋｇ（収率６４％）を得た。
【００２９】
【発明の効果】本発明の方法に従い、Ｎ−チエニルアミ
ノメチレン酢酸誘導体から、抗菌剤または抗高血圧剤な
どの医薬品として有用なチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン
カルボン酸誘導体またはその合成中間体であるチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を工業的に有利に得るこ
とが出来る。
ノメチレン酢酸誘導体から、抗菌剤または抗高血圧剤な
どの医薬品として有用なチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン
カルボン酸誘導体またはその合成中間体であるチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を工業的に有利に得るこ
とが出来る。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記式中で、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ 1〜Ｃ6のアルキル基、置換基を有
してもよいフェニル基もしくはナフチル基、Ｃ 1〜Ｃ6の
アルキルスルホニル基またはシアノ基を表し、Ｒ3は水
素原子またはＣ1〜Ｃ6のアルキル基を表し、Ｒ4はＣ1〜
Ｃ6のアルキル基を表し、Ｒ5はＣ1〜Ｃ6ののアルコキシ
カルボニル基またはシアノ基を表す。）で表されるＮ−
チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を有機スルホン酸の
存在下、反応させることを特徴とする下記一般式（II） 【化２】 （上記式中で、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ5は上記一般式
（Ｉ）で定義したとおりである。）で表されるチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5639097A JPH10251264A (ja) | 1997-03-11 | 1997-03-11 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5639097A JPH10251264A (ja) | 1997-03-11 | 1997-03-11 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10251264A true JPH10251264A (ja) | 1998-09-22 |
Family
ID=13025908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5639097A Pending JPH10251264A (ja) | 1997-03-11 | 1997-03-11 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10251264A (ja) |
-
1997
- 1997-03-11 JP JP5639097A patent/JPH10251264A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1767538B1 (en) | Process for producing 1-oxacephalosporin-7alpha-methoxy-3-chloromethyl derivative | |
| WO2006021974A1 (en) | A process for synthesizing diol (viii)-an intermediate of montelukast sodium | |
| JP2018507871A (ja) | ３−クロロ−２−ビニルフェニルスルホネート類の製造方法 | |
| MXPA03003177A (es) | Procedimiento para preparar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina. | |
| JPH10251264A (ja) | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| JPH0231075B2 (ja) | ||
| JPS61225183A (ja) | β−カルボリンの製造法 | |
| JPH0524158B2 (ja) | ||
| JP2015524426A (ja) | １−オキサセファロスポリン誘導体の新規な製造方法 | |
| US3959266A (en) | Process for the conversion of penicillin S-oxide into a corresponding desatoxycephalosporin | |
| EP0751945B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING (1H-TETRAZOL-5-yl)TETRAZOLO 1,5-a] QUINOLINES AND NAPHTHYRIDINES | |
| US5539107A (en) | Method for the production of azaphenothiazines | |
| IE41999B1 (en) | Preparation of 6,11-dihydro-11-oxodiben(b,e)-oxepin-alkanoic acids | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| DK141502B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyreester. | |
| KR100424341B1 (ko) | 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조방법 | |
| JPH0710880A (ja) | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH093017A (ja) | Ｎ−置換シス−ｎ−プロペニル−アセトアミド及びその製法 | |
| US3855232A (en) | Preparation of 1-(lower-alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate | |
| KR100516383B1 (ko) | 디히드로카보스트릴 유도체의 신규 제조방법 | |
| AU2003249262A1 (en) | Process for the preparation of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamides | |
| JPS62267267A (ja) | ピラゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| KR100337037B1 (ko) | 피리돈카르복실산유도체의중간체제조방법 | |
| JP2711435B2 (ja) | 新規な２，３−ジヒドロ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20040223 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Effective date: 20040223 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040223 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20070427 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20070710 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20071106 |