MXPA03003177A

MXPA03003177A - Procedimiento para preparar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina.

Info

Publication number: MXPA03003177A
Application number: MXPA03003177A
Authority: MX
Inventors: Bernard Franklin Gupton
Original assignee: Boehringer Ingelheim Chemicals
Priority date: 2000-10-10
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2004-12-06
Also published as: ES2220805T3; CA2425494C; TR200401051T4; AU2001291313A1; EP1326836A1; PT1326836E; US20020052507A1; WO2002030901A1; JP4102665B2; EP1326836B1; ATE266004T1; DK1326836T3; AR032369A1; UY26954A1; CA2425494A1; DE60103173T2; US6399781B1; JP2004529856A; DE60103173D1

Abstract

Un proceso mejorado para la preparacion de 2-cloro-3-amino-4-metilpiperidina (CAPIC) que comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar dimetilacetal de acetilacetaldehido con malonitrilo para dar una mezcla de dimetil acetal de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal y 1,1-diciano- 4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno, (b) tratar la mezcla de dimetil acetal de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal y 1,1-diciano-4-metoxi- 2-metil-1,3-butadieno de ese modo producido con un acido fuerte y agua, para dar 3-ciano-4-metil-2-piridona, (c) tratar el 3-ciano-4-metil-2-piridona con un agente de cloracion fuerte, para dar 3-ciano-2-cloro-4-metilpiridina (d) tratar el 3-ciano- 2-cloro-4-metilpiriaina con un acido fuerte y agua, para dar 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina, y (e) tratar el 2-cloro-3-amido- 4-metilpiridina con una base fuerte y un haluro, para dar 2-cloro-3-amino-4-metilpiperidina.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR 3-AMINQ-2-CLORQ- -METILPIRIDINA Campo de la invención La invención se refiere a un procedimiento mejorado pare preparar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina, también conocida como CAPIC.

Antecadentes do la invención CAPIC es un intermedio clave en la producción de nevirapina, un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa que se ha establecido como clínicamente útil para el tratamiento de la infección por HIV-1. (nevirapina) Las síntesis de nevirapina a partir de CAPIC han sido descritas por Hargrave et al., en J. Med. Chem. 34, 2231 (1991) y en la patente Norteamericana 5,366,972, y por Schneider et al., en la patente Norteamericana 5,569,760. En la bibliografía se han descrito varios procedimientos para preparar CAPIC.

Se cree que la primera síntesis de CAPIC, epresentada más adelante en el Esquema 1, es la de Chapman et 1. (J. Chem Soc. Perkin Trans. 1, (1980), 2398-2404).

Esquema 1 Una síntesis de CAPIC es rechamente relacionada representada más adelante en el Esquema 2, ha sido descrita po Hargrave et al. (Patente Norteamericana 5,366,972).

Esquema 2 Como ha sido descrito por Grozinger et al. (J. Heterocyclic Chem., 32, 259 (1995)), CAPIC ha sido sintetizado en pequeños lotes de laboratorio por medio de la nitración de la 2-amino-4-picolina o 2-hidroxi-4-picolina fácilmente disponibles, como se representa más adelante en el Esquema 3. Este procedimiento tiene los inconvenientes de nitración no selectiva en las posiciones 3 y 5, asi como de riesgos termoquimicos y potenciales "perdidas" cuando se lleva a cabo en grandes cantidades. a a) = NaNOj/HCI Los inconvenientes del procedimiento basado en la nitración llevaron a Grozinger a desarrollar las dos rutas sintéticas, que empiezan a partir de la etilacetoacetona y la cianacetamida, que están descritas en las patentes Norteamericanas Nos. 5,668,287 y 5,200,522, y que se representan más adelante en los Esquemas 4 y 5. Tanto una como otra de las dos últimas rutas sintéticas requieren la dicloración del intermedio 2 , 6-dihidroxi-4-metil-3-piridincarbonitrilo, en las posiciones 2 y 6, la subsiguiente descloración y finalmente la recloración selectiva, usando cloro-gas, en la posición 2. La dicloración y la deshalogenación, asi como la monocloración selectiva en la posición 2 requieren un equipo de fabricación especial que es caro y puede no estar fácilmente disponible.

?? Schneider (patente Norteamericana 5,686,618) ha proporcionado un medio alternativo para monoclorar la 3-amino-4-metilpiridina en la posición 2, usando H:02 en HCl, en lugar de cloro-gas. Otra síntesis más, representada más adelante en el Esquema 6, que comprende las etapas de cloración de cianoacetato de etilo, adición de Michael con crotonaldehido, ciclización, conversión a la amida y finalmente reducción a la amina ha sido descrita por Zhang et al. (Tetrahedron 51(48), 13177-13184 (1995)), quien informa que aunque se obtuvo el producto deseado, la adición de Michael fue lenta y la ciclización dio bajo rendimiento.

COOEt K2CO3 Esquema 6 Una síntesis que empieza con 2-cloro-3-aminopiridina ha sido descrita por Nummy (Patente Norteamericana 5,654,429). Esta se representa a continuación en el Esquema 7. c tr á s Esquema 7 La solicitud internacional WO 00/43365 describe procedimiento para preparar CAPIC que se representa continuación en el Esquema 8.

Esquema 8 Una alternativa estrechamente relacionada, representada a continuación en el Esquema 9, se describe en la solicitud internacional PCT/USOO/00261.

Esquema 9 Baldwin et al. (J. Org. Chem. , 43, 2529 (1978)), describieron un método para la preparación de derivados del ácido 2-halonicotínico usando los equivalentes de aldehidos ß, ?-insaturados como se muestra en el Esquema 10. El procedimiento incluye la condensación inicial de Knovenagel de un aldehido o cetona con cianoacetato de etilo o malonitrilo seguida por la reacción con DMF-acetal. La ciclización del equivalente aldehido ß, ?-insaturado se realizó por tratamiento con HBr-ácido acético para dar directamente 2-brorao-aducto . Los rendimientos de la reacción con DMF-acetal estuvieron en el intervalo de 5 a 60%, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes alquilo. En varios casos, la reacción de DMF-acetal con el aducto de Knovenagel llevo a la formación de un dimero. Los rendimientos globales para el procedimiento de dos etapas variaron de 3 a 35% dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes .

ESQUEMA 10 Baldwin et al., mencionados antes, usaron también mezclas de acétales y éteres enólicos como equivalentes de aldehidos ß, ?-insaturados para superar las limitaciones asociadas con el uso de DMF-acetal en la preparación de los derivados de ácido 2-bromonicotínico (Esquema 11). Los rendimientos también tendieron a variar con este método dependiendo del modelo de sustitución del aducto de Knovenagel. Los rendimientos de la etapa de ciclización variaron de 29 a 74% mientras que los rendimientos globales del procedimiento de dos etapas variaron de 15 a 40%.

Esquema 11 En resumen, los métodos que han sido desarrollados hasta la fecha para la preparación de CAPIC y otros derivados relacionados de ácido 4-alquilnicotinico adolecen de excesiva complejidad, ineficiencia y/o falta de regiocontrol . De los métodos considerados, el uso de los sistemas acetal/éter enólico de Baldwin trata los problemas de la regioselectividad más efectivamente.

Descripción de la invención En su aspecto más general, la invención comprende un procedimiento mejorado para la preparación de 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina (CAPIC) que comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar el acetal dimetilico de acetilacetaldehido con malononitrilo para dar una mezcla de acetal dimetilico de 4, 4-diciano-3-metil-3-butenal y 1, l-diciano-4-metoxi-2-metil-l, 3-butadieno (b) tratar la mezcla de acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal y 1 , l-diciano~4-metoxi-2-metil-l , 3-butadieno asi producida con un ácido fuerte y agua, para dar 3-ciano-4-metil-2-piridona (c) tratar la 3-ciano-4-metil-2-piridona as producida con un agente de cloración fuerte/ para dar 3-ciano 2-cloro-4-metilpiridina (d) tratar la 3-ciano-2 cloro-4-metilpiridina producida en la etapa precedente con un ácido fuerte y agua, para dar 2-cloro-3-amido-4-metilpiridína (e) tratar la 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina producida en la etapa precedente con una base fuerte y un haluro, para dar 2-cloro-3-amino4-metilpiridina . Este método general se representa a continuación en el Esquema 12.

Esquema 12 Los intermedios acetal dimetílico de 4 , 4-diciano-3-metil-3-butenal y 1, l-diciano-4-metoxi-2-metil-l, 3-butadieno se considera que son nuevos, y constituyen un aspecto de la invención . La primera etapa del procedimiento descrito antes es 1 una condensación de Knovenagel . Esta se lleva a cabo en un disolvente orgánico a una temperatura en el intervalo entre 0 y 50°C. Disolventes aceptables son, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o alcanoles tales como metanol, etanol, propanoles y otros alcoholes de más alto peso molecular. Los disolventes preferidos son tolueno y metanol. La temperatura de reacción preferida es de 15 a 25°C. La condensación se lleva a cabo en presencia de una pequeña cantidad de un catalizador de una sal de amonio. Los catalizadores preferidos son sales de amonio heterociclico . El más preferido es el acetato de piperidinio. El producto de la condensación de Knovenagel es una mezcla de acetal dimetilico de 4, 4-diciano-3-metil-3-butenal y 1 , l-diciano-4-metoxi-2-metil-l , 3-butadieno . No es necesario separar estos dos compuestos, ya que ambos se convierten en 3-ciano-4-metil-2-piridona en la siguiente etapa, que es una ciclización catalizada por ácido. Es posible realizar la ciclización simplemente por acidificación de la mezcla de reacción inicial, sin aislamiento de la mezcla de intermedios. Sin embargo, es preferible aislar primero los dos intermedios de los otros componentes de la mezcla de reacción de Knovenagel crudo. Esto se consigue convenientemente lavando la mezcla de reacción que resulta de la condensación con agua, para separar el catalizador básico, seguido por evaporación, para separar el disolvente (tolueno o metanol) .

Aunque la mezcla de reacción cruda se puede pasar hasta la siguiente etapa después de la separación del catalizador y concentración, se ha descubierto que este producto crudo contiene subproductos indeseados que tienden a ser arrastrados hasta las siguientes etapas de reacción y reducen los rendimientos. Por tanto, es deseable separar estos subproductos una vez que se han completado la separación del catalizador y la concentración. La separación de estos subproductos se puede realizar por simples técnicas de destilación, preferiblemente por destilación continua de trayecto corto tal como evaporación en lamina deslizante o en película fina. Esta técnica es particularmente efectiva para la separación de materiales de alto punto de ebullición, lo que parece que es suficiente para obtener los mejores rendimientos observados. La ciclización catalizada por ácido se realiza con un ácido fuerte, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado. Como la reacción es altamente exotérmica, es mejor introducir la mezcla de acetal dimetílico de 4 , 4-diciano-3-metil-3-butenal y 1, l-diciano-4-metoxi-2-metil-l , 3-butadieno en el ácido lentamente, y con agitación, de tal forma que la temperatura de la mezcla no suba por encima de aproximadamente 50°C. Una vez que la evolución de calor ha cesado sustancialmente , la mezcla de reacción se calienta entre aproximadamente 30 y 50°C, preferiblemente a 50°C, y se mantiene a dicha temperatura durante aproximadamente entre 1 y 3 horas, preferiblemente aproximadamente 1.5 horas, para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, se añade agua, y el producto intermedio, 3-ciano-4-metil-2-piridona, se separa por filtración, se lava con agua y se seca. A continuación, la 3-ciano-4-metil-2-piridona asi producida se trata con un agente de cloración fuerte. Agentes de cloración adecuados son SOCl,--, P0C13 y PCls- Se prefiere usar POCI3 (10 partes) y PC1Ü(1 parte) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo (aproximadamente 115°C) y se mantiene en estas condiciones durante aproximadamente dos horas, o hasta que la cloración sea esencialmente completa. Se separa el agente de cloración. Por ejemplo, el exceso de POCI3 se puede separar por destilación. La mezcla de reacción se enfria entonces y se añade agua. La 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina se filtra de la mezcla acuosa. El filtrado acuoso se extrae con un disolvente orgánico inerte tal como cloroformo y cloruro de metileno, siendo preferido el cloruro de metileno para recuperar la 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina residual. El intermedio 3-ciano se convierte a continuación en un compuesto 3-amido. Esto se consigue tratando el intermedio ciano con un ácido fuerte acuoso, concentrado, tal como ácido sulfúrico. Esto se hace preferiblemente con agitación, a una temperatura entre aproximadamente 70 y 110°C, preferiblemente a 90°C aproximadamente. La mezcla se calienta entre aproximadamente 80 y 120°C, preferiblemente aproximadamente a 100°C y se mantiene a esa temperatura durante tres horas, o hasta que cesa la reacción adicional. La mezcla de reacción se enfria entonces entre aproximadamente 70 y 110°C, preferiblemente aproximadamente a 90°C, y se añade agua. La mezcla se enfria entonces entre aproximadamente O y 20°C, preferiblemente aproximadamente a 10°C y se mantiene a esa temperatura durante aproximadamente una hora. El producto sólido, 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina, se aisla de la mezcla de reacción por filtración, se lava con agua y se seca. En la etapa final del procedimiento, el intermedio 3-amido se convierte en el producto final 3-amino por medio de añadir el mismo a una mezcla de una base fuerte y un halógeno. La base puede ser carbonato de sodio o hidróxido de sodio acuosos, preferiblemente hidróxido de sodio. El halógeno puede ser cloro o bromo, preferiblemente bromo. La mezcla de reacción resultante se calienta entre aproximadamente 10 y 30°C, preferiblemente a 22 °C aproximadamente. Se añade entonces agua a la mezcla de reacción seguida por calentamiento entre 60 y 80°C, preferiblemente a 70°C aproximadamente, durante una hora adicional. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se extrae con un disolvente orgánico inerte, tal como cloroformo o cloruro de metileno, preferiblemente cloruro de metileno. El disolvente orgánico se separa por evaporación, para dar 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina . El ejemplo 1, que sigue, describe una preparación especifica de CAPIC que se realizó de acuerdo con el método general de la invención.

Ejemplo 1 a) Preparación de una mezcla de acetal dimetílico de 4, 4-diciano-3-metil-3-butenal y 1 , l-diciano-4-metoxi-2-metil-1, 3-butadieno (Condensación de Knovenagel) Se añadió acetato de piperidinio (5.42 g, 0.037 moles) a una solución en agitación de tolueno (150 mi) y acetal dimetílico de acetilacetaldehído (49.3 g, 0.373 moles) . Se añadió después malononitrilo (24.65 g, 0.373 moles) a la mezcla de reacción a lo largo de un periodo de 20 minutos. Se dejo agitando la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavo entonces con 50 mL de agua seguido por evaporación rotatoria para dar 67.14 g de una mezcla de acetatal dimetílico de 4 , -diciano-3-metil-3-butenal (1) y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-l , 3-butadieno (2) . Punto de fusión: no aislado Rendimiento: 71.9 ¾ (1) y 21.6 ¾ (2) ? MR: S 4,55 (m, 1H) , 3.4 (5, 6H) , 2.9 (d, 2H) , 2.25 (5, 3H) IR (KBr) : 3059, 2219,1629, 1547, 1359, 1248, 1143, 981 crrf1 Espectro de masas m/z: (1) 179, 149, 121, 75 (2) 148, 133, 119, 91, 83, 78 Pureza: mezcla cruda (b) Preparación de 3-ciano-4-metil-2-piridona (Ciclización) La mezcla de acetatal dimetilico de , -diciano-3-metil-3-butenal (1) y 1, l-diciano-4-metoxi-2-metil-l , 3-butadieno (2) producida por la etapa precedente se añadió a una solución en agitación de ácido sulfúrico concentrado (109.8 g, 1.12 moles) a una velocidad tal que los contenidos de la reacción no pasaran de 30°C. La mezcla de reacción se calentó entonces a 50°C y se mantuvo a esa temperatura durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido por la adición de agua (150 mi) . El producto se filtró desde la mezcla de reacción, se lavó con agua (20 raL) y se seco en una estufa de vacio a 70°C y vacio total durante 12 horas para dar 40.7 g de 3-ciano-4-metil-2-piridona (3) . Punto de fusión: 230-232°C Rendimiento: 81.4 % XH MR: 6.95 (d, J= 2Hz, 1H) , 6.29 (d, J=2 Hz, 1H) , 2.35 (s, 3H) ; 13C NMR: 162.0, 160.4, 140.0, 116.1, 108.1, 103.4, 21.1 IR (KB ) : 3144, 3097, 2979, 2833, 2227, 1652, 1635, 1616, 1539, 1484, 1242, 1218, 1173, 819 cm"1 Espectro de masas m/z: 134,105, 78, 63, 51 Pureza: 98.6% por análisis de HPLC (basado en el área del pico) (c) Preparación de 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina (Cloración) 3 4 El producto de la etapa precedente, 4-metil-3-ciano-2-piridona (40.7 q, 0.304 moles) se añadió a una solución en agitación de POCL3 (140 g, 0.912 moles) y PC15 (19.0 g, 0.091 moles) . La reacción se calentó a reflujo (aproximadamente 115°C) y se mantuvo en estas condiciones durante dos horas. Se separó el exceso de POCL3 por destilación. La mezcla de reacción se enfrió entonces seguido por la adición de agua (30 mL) . La mezcla acuosa se extrajo con 30 mL de cloruro de metileno. Se concentraron los extractos y se recuperaron 43.2 g como un sólido ocre, que se determino que era 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina (4). Punto de fusión: 102-104°C Rendimiento: 82.7 ¾ XH NMR: 8.03, (d, J=2 Hz, 1H) , 7.6 (d, J=2 Hz, 1H) , 2.5 (s, 3H) ; 13C NMR: 156.1, 152.6, 151.8, 124.9, 114.4, 111.8, 20.6 Espectro de masas m/z: 155, 154, 152, 117, 116, 90, 89, 76, 64, 63, 62 FTIR (KBr) : 3144, 2979, 2834, 2228, 1653, 1616, 1540, 1484, 1242, 1218, 1173, 819, 607 cía"1 Pureza: 98,2 % por análisis de HPLC (basado en el área del pico) (d) Preparación de 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina (Adición de agua) Se añadió el producto de la etapa precedente, 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina (34.14 g, 0.224 moles) a una solución en agitación de ácido sulfúrico concentrado (65.87 q, 0.672 moles) a 90°C. Se calentó después la mezcla a 100°C y se mantuvo a esa temperatura durante tres horas. La reacción se enfrió entonces a 90°C seguido por la adición de agua (121 mL) . La mezcla se enfrió a 10°C y se mantuvo a esa temperatura durante una hora. El producto sólido se aisló de la mezcla de reacción por filtración, se lavo con agua (16 mL) y se secó a 70°C bajo vacío total para dar 34.7 g de 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina (5) . Punto de fusión: 178-179°C Rendimiento: 90.9 % ~LH NMR: 8.28 (d, J=8 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.34 (d, J=8 Hz, 1H) , 2.31 (s, 3H) 1JC NMR: 166.4, 1149.0, 1437.8, 146.2, 136.0, 125.0, 18.9 Espectro de masas m/z: 155, 154, 152, 116, 91, 90, 89, 88, 76, 75, 64, 63, 62, 52, 51 FTIR (KBr) : 3407, 3303, 3194, 3116, 3069, 3031, 2962, 2847, 1664, 1539, 1475, 1458, 1380, 1174, 1145, 798, 595 cía'1. (e) Preparación de 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina 6 añadió bromo (34.7 g, 0.204 moles) a una solución en agitación de hidróxido de sodio (8.14 g, 0.224 moles) y agua (205 mL) a 0°C. El producto de la etapa precedente, 2-cloro-3-amido-4-picolina (34.7 g, 0.204 moles) se añadió después a la mezcla de reacción seguido por calentamiento a 22°C. Se añadieron entonces 66 mL adicionales de agua a la mezcla de reacción seguida por calentamiento a 70°C y agitación durante una hora más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con cloruro de metileno (60 mL) . Se separó el cloruro de metileno por evaporación rotatoria para dar 24.8 g de 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina (6) . Punto de fusión: 69°C Rendimiento: 85.2 % :H NMR: 7.5 (d, J= .64 Hz, 1H) , 7.0 (d, J=4.28 Hz, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 2.1 (s, 3H) 13C NMR: 140.0, 136.2, 135.6, 131.9, 125.7, 19.0 IR (KBr) : 3429, 3308, 3198, 1630, 1590, 1550, 1475, 1451, 1441, 1418, 1377, 1295, 1122, 860, 821, 656, 527 cnfl Espectro de masas m/z: 145, 144, 142, 107, 106, 105, 80, 79, 78, 62, 54, 53, 52 Pureza: 87.6¾ por análisis de HPLC (basado en el área del pico) . El ejemplo 2 , que sigue, describe una preparación especifica de CAPIC que se realizó de acuerdo con el método preferido de la invención en el cual el producto de la reacción de condensación de Knovenagel se purifica por destilación de trayecto corto. (a) Preparación de una mezcla de acetal dimetilico de 4, 4-diciano-3-metil-3-butenal y 1 , l-diciano-4-metoxi-2-metil-1, 3-butadieno seguido por destilación de trayecto corto (Condensación de Knovenagel) Se añadió acetato de piperidinio (5.42 g, 0.037 moles) a una solución en agitación de tolueno (150 mi) y acetal dimetilico de acetilacetaldehido (49.3 g, 0.373 moles). Se añadió después malononitrilo (24.65 g, 0.373 moles) a la mezcla de reacción a lo largo de un periodo de 20 minutos. Se dejo agitando la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó entonces con 50 mL de agua seguido por evaporación rotatoria para dar 67.14 g de una mezcla de acetatal dimetilico de , 4-diciano-3-metil-3-butenal (1) y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-l, 3-butadieno (2) . El producto de la reacción crudo se destiló entonces en un evaporador de película deslizante de acero inoxidable de 0.1 metros cuadrados a 109°C, 0.1 mm de Hg y 240 RPM para dar 60.1 kg de un liquido amarillo. Rendimiento: 85.0 ¾ (1) y (2) lE NMR: d 4.55 (m, 1H) , 3.4 (5, 6H) , 2.9 (d, 2H) , 2.25 (5, 3H) IR ( Br) : 3059, 2219, 1629, 1547, 1359, 1248, 1143, 981 cm"1 Espectro de masas m/z: (1) 179, 149, 121, 75 (2) 148, 133, 119, 91, 83, 78 Pureza: 94.0% (1) y (2) (b) Preparación de 3-ciano-4-metil-2-piridona (Ciclización) La mezcla de acetatal dimetilico de , 4-diciano-3-metil-3-butenal (1) y 1, l-diciano-4-metoxi-2-metil-l , 3-butadieno (2) producida por la etapa precedente se añadió a una solución en agitación de ácido sulfúrico concentrado (109.8 g, 1.12 moles) a una velocidad tal que los contenidos de la reacción no pasaran de 30°C. La mezcla de reacción se calentó entonces a 50°C y se mantuvo a esa temperatura durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido por la adición de agua (150 mL) . El producto se filtró desde la mezcla de reacción, se lavó con agua (20 mL) y se secó en una estufa de vacío a 70°c y vacio total durante 12 horas para dar 40.7 g de 3-ciano-4-metil-2-piridona (3) . Punto de fusión: 230-232°C Rendimiento: 90.6 % XH MR: 6.95 (d, J=2 Hz, 1H) , 6.29 (d, J=2 Hz, 1H) , 2.35 (s, 3H) ; 13C NMR: 162.0, 160.4, 140.0, 116.1, 108.1, 103.4, 21.1 IR (KBr) : 3144, 3097, 2979, 2833, 2227, 1652, 1635, 1616, 1539, 1484, 1242, 1218, 1173, 819 cm"1 Espectro de masas m/z: 134, 105, 78, 63, 51 Pureza: 98.8 ¾ por análisis de HPLC (basado en el área del pico) (c) Preparación de 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina (Cloración) Se añadió el producto de la etapa precedente, 4-metil-3-ciano-2-piridona (40.7 g, 0.304 moles), a una solución en agitación de POCL3 (140 g, 0.912 moles) y PClb (19.0 g, 0.091 moles) . Se calentó la reacción a reflujo (aproximadamente 115°C) y se mantuvo en estas condiciones durante dos horas. Se separo el exceso de POCLj por destilación. La mezcla de reacción se enfrió entonces seguido por la adición de agua (30 mL) . La mezcla acuosa se extrajo con 30 mL de cloruro de metileno. Se concentraron los extractos y se recuperaron 43.2 g como un sólido ocre, que se determinó que era 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina (4) . Punto de fusión: 102-104°C Rendimiento: 98.2 % "? NMR: 8.03, (d, J=2 Hz, 1H) , 7.6 (d, J= 2 Hz, 1H) , 2.5 (s, 3H) ; 13C NMR: 156.1, 152.6, 151.8, 124.9, 114.4, 111.8, 20.6 Espectro de masas m/z: 155, 154, 152, 117, 116, 90, 89, 76, 64, 63, 62 FTIR (KBr) : 3144, 2979, 2834, 2228, 1653, 1616, 1540, 1484, 1242, 1218, 1173, 819, 607 cm"1 Pureza: 98.6% por análisis de HPLC (basado en el área del pico) (d) Preparación de 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina (Adición de agua) Se añadió el producto de la etapa precedente, 2 -clorc-3-ciano-4-metilpiridina (34.14 g, 0.224 moles) a una solución en agitación de ácido sulfúrico concentrado (65.87 g, 0.672 moles) a 90°C. Se calentó después la mezcla a 100°C y se mantuvo a esa temperatura durante tres horas. Se ' enfrió entonces la reacción a 90°C seguido por la adición de agua (121 IUL) . Se enfrió la mezcla a 10°C y se mantuvo a esa temperatura durante una hora. El producto sólido se aisló de la mezcla de reacción por filtración, se lavó con agua (16 mL) y se secó a 70°C bajo vacio total para dar 34.7 g de 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina (5) . Punto de fusión: 178-179°C Rendimiento: 92.93% :H NMR: 8.28 (d, J=8 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.34 (d, J=8 Hz, 1H) , 2.31 (s, 3H) 13C NMR : 166.4, 1149.0, 1437.8, 146.2, 136.0, 125.0, 18.9 Espectro de masas m/z: 155, 154, 152, 116, 91, 90, 89, 88, 76, 75, 64, 63, 62, 52, 51 FTIR (KBr) : 3407, 3303, 3194, 3116, 3069, 3031, 2962, 2847, 1664, 1539, 1475, 1458, 1380, 1174, 1145, 798, 595 m . (e) Preparación de 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina 6 Se añadió bromo (34.7 g, 0.204 moles) a una solución en agitación de hidróxido de sodio (8.14 g, 0.224 moles) y agua (205 mL) a 0°C. Se añadió después a la mezcla de reacción el producto de la etapa precedente, 2-cloro-3-amido-4-picolina (34.7 g, 0.204 moles), seguido por calentamiento a 22°C. Se añadieron entonces 66 mL adicionales de agua a la mezcla de reacción seguido por calentamiento a 70°C y agitación durante una hora más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con cloruro de metileno (60 mL) . Se separó el cloruro de metileno por evaporación rotatoria para dar 24.8 g de 2-cloro-3-amino-4-met ilpiridina (6). Punto de fusión: 69°C Rendimiento: 93.1% XH NMR: 7.5 (d, J= 4.64 Hz, 1H) , 7.0 (d, J= 4.28 Hz, 1H) , 5.25 (S, 2H) , 2.1 (s, 3H) 1JC NMR: 140.0, 136.2, 135.6, 131.9, 125.7, 19.0 IR (KBr) : 3429, 3308, 3198, 1630, 1590, 1550, 1475, 1451, 1441, 1418, 1377, 1295, 1122, 860, 821, 656, 527 cm"1 Espectro de masas m/z: 145, 144, 142, 107, 106, 105, 80, 79, 78, 62, 54, 53, 52 Pureza: 100.2%, por análisis de HPLC (basado en el área del pico) .

Claims

REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para preparar 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina que comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar el acetal dimetílico de acetilacetaldehído con malononitrilo, en presencia de un catalizador de sal de amonio, para dar una mezcla de acetal dimetílico de 4 , 4-diciano-3-metil-3-butenal y 1 , l-diciano-4-metoxi-2-metil-l , 3-butadieno, (b) tratar la mezcla de acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal y 1 , l-diciano-4-metoxi-2-metil-l , 3-butadieno así producida con un ácido fuerte y agua, para dar 3-ciano-4-metil-2-piridona, (c) tratar la 3-ciano-4-metil-2-piridona así producida con un agente de cloración fuerte, para dar 3-ciano-2-cloro-4-metilpiridina, (d) tratar la 3-ciano-2-cloro-4-metilpiridina producida en la etapa precedente con un ácido fuerte y agua, para dar 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina, y (e) tratar la 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina producida en la etapa precedente con una base fuerte y un haluro, para dar 2-cloro-3-amino-4-metilpiridin .
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de sal de amonio es usado en la etapa (a) es acetato de piperidinio.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido usado en la etapa (b) es ácido sulfúrico .
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de cloración usado en la etapa (c) es una mezcla de POCL3 y PC15.
5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido fuerte usado en la etapa (d) es ácido sulfúrico.
6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la base y el haluro usados en la etapa (e) son, respectivamente/ NaOH y Br:.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla cruda de acetal dimetílico de 4, -diciano-3-metil-3-butenal y 1 , l-diciano-4-metoxi-2-metil-1 , 3-butadieno producida en la etapa (a) se lava con agua para separar el catalizador, seguido por evaporación para separar el disolvente, y la mezcla cruda restante se somete entonces a destilación, para separar los subproductos de la reacción de alto punto de ebullición, y después se llevan a cabo las restantes etapas del procedimiento (b) a (e) .
8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque la destilación es destilación continua, de trayecto corto.
9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la destilación se realiza por evaporación en lamina deslizante o en película fina
10. Acetal dimetílico de 4 , 4-diciano-3-metil-3-butenal .
11. 1, l-Diciano-4-nietoxi-2-metil-l, 3-butadieno.