ES2220805T3 - Procedimiento para preparar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina. - Google Patents
Procedimiento para preparar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar 2-cloro-3-amino-4- metilpiridina que comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar el acetal dimetílico de acetilacetaldehído con malononitrilo, en presencia de un catalizador de una sal de amonio, para dar una mezcla de acetal dimetílico de 4, 4-diciano-3-metil-3-butenal y 1, 1- diciano-4-metoxi-2-metil-1, 3-butadieno, (b) tratar la mezcla de acetal dimetílico de 4, 4- diciano-3-metil-3-butenal y 1, 1-diciano-4-metoxi-2-metil- 1, 3-butadieno así producida con un ácido fuerte y agua, para dar 3-ciano-4-metil-2-piridona, (c) tratar la 3-ciano-4-metil-2-piridona así producida con un agente de cloración fuerte, para dar 3-ciano-2-cloro- 4-metilpiridina, (d) tratar la 3-ciano-2-cloro-4-metilpiridina producida en la etapa precedente con un ácido fuerte y agua, para dar 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina, y (e) tratar la 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina producida en la etapa precedente con una base fuerte y un haluro, para dar 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina.
Description
Procedimiento para preparar
3-amino-2-cloro-4-metilpiridina.
La invención se refiere a un procedimiento
mejorado para preparar
3-amino-2-cloro-4-metilpiridina,
también conocida como CAPIC.
CAPIC es un intermedio clave en la producción de
nevirapina, un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa
inversa que se ha establecido como clínicamente útil para el
tratamiento de la infección por HIV-1.
Las síntesis de nevirapina a partir de CAPIC han
sido descritas por Hargrave et al., en J. Med. Chem.
34, 2231 (1991) y en la patente de Estados Unidos 5.366.972, y por
Schneider et al., en la patente de Estados Unidos
5.569.760.
En la bibliografía se han descrito varios
procedimientos para preparar CAPIC.
Se cree que la primera síntesis de CAPIC,
representada más adelante en el Esquema 1, es la de Chapman et
al. (J. Chem Soc. Perkin Trans. 1, (1980),
2398-2404).
Esquema
1
Una síntesis de CAPIC estrechamente relacionada,
representada más adelante en el Esquema 2, ha sido descrita por
Hargrave et al. (patente de Estados Unidos 5.366.972).
Esquema
2
Como ha sido descrito por Grozinger et al.
(J. Heterocyclic Chem., 32, 259 (1995)), CAPIC
ha sido sintetizado en pequeños lotes de laboratorio por medio de
la nitración de la
2-amino-4-picolina o
2-hidroxi-4-picolina
fácilmente disponibles, como se representa más adelante en el
Esquema 3. Este procedimiento tiene los inconvenientes de nitración
no selectiva en las posiciones 3 y 5, así como de riesgos
termo-químicos y potenciales "pérdidas" cuando
se lleva a cabo en grandes cantidades.
Esquema
3
Los inconvenientes del procedimiento basado en la
nitración llevaron a Grozinger a desarrollar las dos rutas
sintéticas, que empiezan a partir de la etilacetoacetona y la
cianoacetamida, que están descritas en las patentes de Estados
Unidos Nos. 5.668.287 y 5.200.522, y que se representan más adelante
en los esquemas 4 y 5. Tanto una como otra de las dos últimas rutas
sintéticas requieren la dicloración del intermedio
2,6-dihidroxi-4-metil-3-piridincarbonitrilo,
en las posiciones 2 y 6, la subsiguiente
des-cloración y finalmente la
re-cloración selectiva, usando cloro gas, en la
posición 2. La di-cloración y la deshalogenación,
así como la monocloración selectiva en la posición 2 requieren un
equipo de fabricación especial que es caro y puede no estar
fácilmente disponible.
\newpage
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Schneider (patente de Estados Unidos 5.686.618)
ha proporcionado un medio alternativo para
mono-clorar la
3-amino-4-metilpiridina
en la posición 2, usando H_{2}O_{2} en HCl, en lugar de cloro
gas.
Otra síntesis más, representada más adelante en
el Esquema 6, que comprende las etapas de cloración de cianoacetato
de etilo, adición de Michael con crotonaldehído, ciclación,
conversión a la amida y finalmente reducción a la amina ha sido
descrita por Zhang et al. (Tetrahedron 51(48),
13177-13184 (1995)), quien informa que aunque se
obtuvo el producto deseado, la adición de Michael fue lenta y la
ciclación dio bajo rendimiento.
\newpage
Esquema
6
Una síntesis que empieza con
2-cloro-3-aminopiridina
ha sido descrita por Nummy (patente de Estados Unidos 5.654.429).
Ésta se representa a continuación en el Esquema 7.
Esquema
7
La solicitud internacional WO 00/43365 describe
el procedimiento para preparar CAPIC que se representa a
continuación en el Esquema 8.
\newpage
Esquema
8
Una alternativa estrechamente relacionada,
representada a continuación en el Esquema 9, se describe en la
solicitud internacional PCT/US00/00261.
Esquema
9
Baldwin et al. (J. Org. Chem.,
43, 2529 (1978)), describieron un método para la preparación
de derivados del ácido 2-halonicotínico usando los
equivalentes de aldehídos \beta,
\gamma-insaturados como se muestra en el Esquema
10. El procedimiento incluye la condensación inicial de Knovenagel
de un aldehído o cetona con cianoacetato de etilo o malonitrilo
seguida por la reacción con DMF-acetal. La
ciclación del equivalente aldehído \beta,
\gamma-insaturado se realizó por tratamiento con
HBr-ácido acético para dar directamente el
2-bromo-aducto. Los rendimientos de
la reacción con DMF-acetal estuvieron en el
intervalo de 5 a 60%, dependiendo de la naturaleza de los
sustituyentes alquílicos. En varios casos, la reacción de
DMF-acetal con el aducto de Knovenagel llevó a la
formación de un dímero. Los rendimientos globales para el
procedimiento de dos etapas variaron de 3 a 35% dependiendo de la
naturaleza de los sustituyentes.
Esquema
10
Baldwin et al., mencionados antes,
usaron también mezclas de acetales y éteres enólicos como
equivalentes de aldehídos \beta,
\gamma-insaturados para superar las limitaciones
asociadas con el uso de DMF-acetal en la
preparación de los derivados de ácido
2-bromonicotínico (Esquema 11). Los rendimientos
también tendieron a variar con este método dependiendo del modelo
de sustitución del aducto de Knovenagel. Los rendimientos de la
etapa de ciclación variaron de 29 a 74% mientras que los
rendimientos globales del procedimiento de dos etapas variaron de
15 a 40%.
Esquema
11
En resumen, los métodos que han sido
desarrollados hasta la fecha para la preparación de CAPIC y otros
derivados relacionados de ácido 4-alquilnicotínico
adolecen de excesiva complejidad, ineficiencia y/o falta de
regiocontrol. De los métodos considerados, el uso de los sistemas
acetal/éter enólico de Baldwin trata los problemas de la
regioselectividad más efectivamente.
En su aspecto más general, la invención comprende
un procedimiento mejorado para la preparación de
2-cloro-3-amino-4-metilpiridina
(CAPIC) que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar el acetal dimetílico de
acetilacetaldehído
con
malononitrilo
para dar una mezcla de acetal
dimetílico de
4,4-diciano-3-metil-3-butenal
y
1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno
(b) tratar la mezcla de acetal dimetílico de
4,4-diciano-3-metil-3-butenal
y
1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno
así producida con un ácido fuerte y agua, para dar
3-ciano-4-metil-2-piridona
(c) tratar la
3-ciano-4-metil-2-piridona
así producida con un agente de cloración fuerte, para dar
3-ciano-2-cloro-4-metilpiridina
(d) tratar la
3-ciano-2-cloro-4-metilpiridina
producida en la etapa precedente con un ácido fuerte y agua, para
dar
2-cloro-3-amido-4-metilpiridina
(e) tratar la
2-cloro-3-amido-4-metilpiridina
producida en la etapa precedente con una base fuerte y un haluro,
para dar
2-cloro-3-amino-4-metilpiridina.
Este método general se representa a continuación
en el Esquema 12.
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios acetal dimetílico de
4,4-diciano-3-metil-3-butenal
y
1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno
se considera que son nuevos, y constituyen un aspecto de la
invención.
La primera etapa del procedimiento descrito antes
es una condensación de Knovenagel. Ésta se lleva a cabo en un
disolvente orgánico a una temperatura en el intervalo entre 0 y
50ºC. Disolventes aceptables son, por ejemplo, hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno o alcanoles tales como
metanol, etanol, propanoles y otros alcoholes de más alto peso
molecular. Los disolventes preferidos son tolueno y metanol. La
temperatura de reacción preferida es de 15 a 25ºC. La condensación
se lleva a cabo en presencia de una pequeña cantidad de un
catalizador de una sal de amonio. Los catalizadores preferidos son
sales de amonio heterocíclico. El más preferido es el acetato de
piperidinio.
El producto de la condensación de Knovenagel es
una mezcla de acetal dimetílico de
4,4-diciano-3-metil-3-butenal
y
1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno.
No es necesario separar estos dos compuestos, ya que ambos se
convierten en
3-ciano-4-etil-2-piridona
en la siguiente etapa, que es una ciclación catalizada por ácido.
Es posible realizar la ciclación simplemente por acidificación de la
mezcla de reacción inicial, sin aislamiento de la mezcla de
intermedios. Sin embargo, es preferible aislar primero los dos
intermedios de los otros componentes de la mezcla de reacción de
Knovenagel cruda. Esto se consigue convenientemente lavando la
mezcla de reacción que resulta de la condensación con agua, para
separar el catalizador básico, seguido por evaporación, para
separar el disolvente (tolueno o metanol).
Aunque la mezcla de reacción cruda se puede pasar
hasta la siguiente etapa después de la separación del catalizador y
concentración, se ha descubierto que este producto crudo contiene
subproductos indeseados que tienden a ser arrastrados hasta las
siguientes etapas de reacción y reducen los rendimientos. Por
tanto, es deseable separar estos subproductos una vez que se han
completado la separación del catalizador y la concentración. La
separación de estos subproductos se puede realizar por simples
técnicas de destilación, preferiblemente por destilación continua
de trayecto corto tal como evaporación en lámina deslizante o en
película fina. Esta técnica es particularmente efectiva para la
separación de materiales de alto punto de ebullición, lo que parece
que es suficiente para obtener los mejores rendimientos
observados.
La ciclación catalizada por ácido se realiza con
un ácido fuerte, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico
concentrado. Como la reacción es altamente exotérmica, es mejor
introducir la mezcla de acetal dimetílico de
4,4-diciano-3-etil-3-butenal
y
1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno
en el ácido lentamente, y con agitación, de tal forma que la
temperatura de la mezcla no suba por encima de aproximadamente
50ºC. Una vez que la evolución de calor ha cesado sustancialmente,
la mezcla de reacción se calienta entre aproximadamente 30 y 50ºC,
preferiblemente a 50ºC, y se mantiene a dicha temperatura durante
aproximadamente entre 1 y 3 horas, preferiblemente aproximadamente
1,5 horas, para completar la reacción. La mezcla de reacción se
enfría a temperatura ambiente, se añade agua, y el producto
intermedio,
3-ciano-4-metil-2-piridona,
se separa por filtración, se lava con agua y se seca.
A continuación, la
3-ciano-4-metil-2-piridona
así producida se trata con un agente de cloración fuerte. Agentes
de cloración adecuados son SOCl_{2}, POCl_{3}y PCl_{5}. Se
prefiere usar POCl_{3} (10 partes) y PCl_{5} (1 parte). La
mezcla de reacción se calienta a reflujo (aproximadamente 115ºC) y
se mantiene en estas condiciones durante aproximadamente dos horas,
o hasta que la cloración sea esencialmente completa. Se separa el
agente de cloración. Por ejemplo, el exceso de POCl_{3} se puede
separar por destilación. La mezcla de reacción se enfría entonces y
se añade agua. La
2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina
se filtra de la mezcla acuosa. El filtrado acuoso se extrae con un
disolvente orgánico inerte tal como cloroformo y cloruro de
metileno, siendo preferido el cloruro de metileno para recuperar la
2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina
residual.
El intermedio 3-ciano se
convierte a continuación en un compuesto 3-amido.
Esto se consigue tratando el intermedio ciano con un ácido fuerte
acuoso, concentrado, tal como ácido sulfúrico. Esto se hace
preferiblemente con agitación, a una temperatura entre
aproximadamente 70 y 110ºC, preferiblemente a 90ºC aproximadamente.
La mezcla se calienta entre aproximadamente 80 y 120ºC,
preferiblemente aproximadamente a 100ºC y se mantiene a esa
temperatura durante tres horas, o hasta que cesa la reacción
adicional. La mezcla de reacción se enfría entonces entre
aproximadamente 70 y 110ºC, preferiblemente aproximadamente a 90ºC,
y se añade agua. La mezcla se enfría entonces entre aproximadamente
0 y 20ºC, preferiblemente aproximadamente a 10ºC y se mantiene a
esa temperatura durante aproximadamente una hora. El producto
sólido,
2-cloro-3-amido-4-metilpiridina,
se aisla de la mezcla de reacción por filtración, se lava con agua
y se seca.
En la final etapa del procedimiento, el
intermedio 3-amido se convierte en el producto
final 3-amino por medio de añadir el mismo a una
mezcla de una base fuerte y un halógeno. La base puede ser
carbonato de sodio o hidróxido de sodio acuosos, preferiblemente
hidróxido de sodio. El halógeno puede ser cloro o bromo,
preferiblemente bromo. La mezcla de reacción resultante se calienta
entre aproximadamente 10 y 30ºC, preferiblemente a 22ºC
aproximadamente. Se añade entonces agua a la mezcla de reacción
seguida por calentamiento entre 60 y 80ºC, preferiblemente a 70ºC
aproximadamente, durante una hora adicional. La mezcla de reacción
se enfría a temperatura ambiente y se extrae con un disolvente
orgánico inerte, tal como cloroformo o cloruro de metileno,
preferiblemente cloruro de metileno. El disolvente orgánico se
separa por evaporación, para dar
2-cloro-3-amino-4-metilpiridina.
El ejemplo 1, que sigue, describe una preparación
específica de CAPIC que se realizó de acuerdo con el método general
de la invención.
Se añadió acetato de piperidinio (5,42 g, 0,037
moles) a una solución en agitación de tolueno (150 ml) y acetatal
dimetílico de acetilacetaldehído (49,3 g, 0,373 moles). Se añadió
después malononitrilo (24,65 g, 0,373 moles) a la mezcla de
reacción a lo largo de un periodo de 20 minutos. Se dejó agitando la
mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se lavó entonces con 50 ml de agua seguido por evaporación
rotatoria para dar 67,14 g de una mezcla de acetal dimetílico de
4,4-diciano-3-metil-3-butenal
(1) y
1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno
(2).
| Punto de fusión: | no aislado |
| Rendimiento: | 71,9% (1) y 21,6% (2) |
| ^{1}H NMR: | \delta 4,55 (m, 1H), 3,4 (5, 6H), 2,9 (d, 2H), 2,25 (5, 3H) |
| IR (KBr): | 3059, 2219, 1629, 1547, 1359, 1248, 1143, 981 cm^{-1} |
| Espectro de masas m/z: | (1) 179, 149, 121, 75 (2) 148, 133, 119, 91, 83, 78 |
| Pureza: | mezcla cruda |
La mezcla de acetatal dimetílico de
4,4-diciano-3-metil-3-butenal
(1) y
1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno
(2) producida por la etapa precedente se añadió a una solución en
agitación de ácido sulfúrico concentrado (109,8 g, 1,12 moles) a
una velocidad tal que los contenidos de la reacción no pasaran de
30ºC. La mezcla de reacción se calentó entonces a 50ºC y se mantuvo
a esa temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente seguido por la adición de agua (150
ml). El producto se filtró desde la mezcla de reacción, se lavó con
agua (20 ml) y se secó en una estufa de vacío a 70ºC y vacío total
durante 12 horas para dar 40,7 g de
3-ciano-4-metil-2-piridona
(3).
\newpage
| Punto de fusión: | 230-232ºC |
| Rendimiento: | 81,4% |
| ^{1}H NMR: | 6,95 (d, J= 2Hz, 1H), 6,29 (d, J= 2Hz, 1H), 2,35 (s, 3H); |
| ^{13}C NMR: | 162,0, 160,4, 140,0, 116,1, 108,1, 103,4, 21,1 |
| IR (KBr): | 3144, 3097, 2979, 2833, 2227, 1652, 1635, 1616, 1539, 1484, 1242, |
| 1218, 1173, 819 cm^{-1} | |
| Espectro de masas m/z: | 134, 105, 78, 63, 51 |
| Pureza: | 98,6% por análisis de HPLC (basado en el área del pico) |
El producto de la etapa precedente,
4-metil-3-ciano-2-piridona
(40,7 g, 0,304 moles) se añadió a una solución en agitación de
POCl_{3} (140 g, 0,912 moles) y PCl_{5} (19,0 g, 0,091 moles).
La reacción se calentó a reflujo (aproximadamente 115ºC) y se
mantuvo en estas condiciones durante dos horas. Se separó el exceso
de POCl_{3} por destilación. La mezcla de reacción se enfrió
entonces seguido por la adición de agua (30 ml). La mezcla acuosa se
extrajo con 30 ml de cloruro de metileno. Se concentraron los
extractos y se recuperaron 43,2 g como un sólido ocre, que se
determinó que era
2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina
(4).
| Punto de fusión: | 102-104ºC |
| Rendimiento: | 82,7% |
| ^{1}H NMR: | 8,03, (d, J= 2 Hz, 1H), 7,6 (d, J= 2 Hz, 1H), 2,5 (s, 3H); |
| ^{13}C NMR: | 156,1, 152,6, 151,8, 124,9, 114,4, 111,8, 20,6 |
| Espectro de masas m/z: | 155, 154, 152, 117, 116, 90, 89, 76, 64, 63, 62 |
| FTIR (KBr): | 3144, 2979, 2834, 2228, 1653, 1616, 1540, 1484, 1242, 1218, |
| 1173, 819, 607 cm^{-1} | |
| Pureza: | 98,2% por análisis de HPLC (basado en el área del pico) |
Se añadió el producto de la etapa precedente,
2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina
(34,14 g, 0,224 moles) a una solución en agitación de ácido
sulfúrico concentrado (65,87 g, 0,672 moles) a 90ºC. Se calentó
después la mezcla a 100ºC y se mantuvo a esa temperatura durante
tres horas. La reacción se enfrió entonces a 90ºC seguido por la
adición de agua (121 ml). La mezcla se enfrió a 10ºC y se mantuvo a
esa temperatura durante una hora. El producto sólido se aisló de la
mezcla de reacción por filtración, se lavó con agua (16 ml) y se
secó a 70ºC bajo vacío total para dar 34,7 g de
2-cloro-3-amido-4-metilpiridina
(5).
| Punto de fusión: | 178-179ºC |
| Rendimiento: | 90,9% |
| ^{1}H NMR: | 8,28 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,34 (d, |
| J= 8 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H) | |
| ^{13}C NMR: | 166,4, 1149,0, 1437,8, 146,2, 136,0, 125,0, 18,9 |
| Espectro de masas m/z: | 155, 154, 152, 116, 91, 90, 89, 88, 76, 75, 64, 63, 62, 52, 51 |
| FTIR (KBr): | 3407, 3303, 3194, 3116, 3069, 3031, 2962, 2847, 1664, |
| 1539,1475, 1458, 1380, 1174, 1145, 798, 595 cm^{-1}. |
Se añadió bromo (34,7 g, 0,204 moles) a una
solución en agitación de hidróxido de sodio (8,14 g, 0,224 moles) y
agua (205 ml) a 0ºC. El producto de la etapa precedente,
2-cloro-3-amido-4-picolina
(34,7 g, 0,204 moles) se añadió después a la mezcla de reacción
seguido por calentamiento a 22ºC. Se añadieron entonces 66 ml
adicionales de agua a la mezcla de reacción seguido por
calentamiento a 70ºC y agitación durante una hora más. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con cloruro
de metileno (60 ml). Se separó el cloruro de metileno por
evaporación rotatoria para dar 24,8 g de
2-cloro-3-amino-4-metilpiridina
(6).
| Punto de fusión: | 69ºC |
| Rendimiento: | 85,2% |
| ^{1}H NMR: | 7,5 (d, J= 4,64 Hz, 1H), 7,0 (d, J= 4,28 Hz, 1H), 5,25 |
| (s, 2H), 2,1 (s,3H) | |
| ^{13}C NMR: | 140,0, 136,2, 135,6, 131,9, 125,7, 19,0 |
| IR (KBr): | 3429, 3308, 3198, 1630, 1590, 1550, 1475, 1451, |
| 1441, 1418, 1377, 1295, 1122, 860, 821, 656, 527 cm^{-1} | |
| Espectro de masas m/z: | 145, 144, 142, 107, 106, 105, 80, 79, 78, 62, 54, 53, 52 |
| Pureza: | 87,6% por análisis de HPLC (basado en el área del pico). |
El ejemplo 2, que sigue, describe una preparación
específica de CAPIC que se realizó de acuerdo con el método
preferido de la invención en el cual el producto de la reacción de
condensación de Knovenagel se purifica por destilación de trayecto
corto.
Se añadió acetato de piperidinio (5,42 g, 0,037
moles) a una solución en agitación de tolueno (150 ml) y acetatal
dimetílico de acetilacetaldehído (49,3 g, 0,373 moles). Se añadió
después malononitrilo (24,65 g, 0,373 moles) a la mezcla de
reacción a lo largo de un periodo de 20 minutos. Se dejó agitando la
mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se lavó entonces con 50 ml de agua seguido por evaporación
rotatoria para dar 67,14 g de una mezcla de acetatal dimetílico de
4,4-diciano-3-metil-3-butenal
(1) y
1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno
(2). El producto de la reacción crudo se destiló entonces en un
evaporador de película deslizante de acero inoxidable de 0,1 metros
cuadrados a 109ºC, 0,1 mm de Hg y 240 RPM para dar 60,1 kg de un
líquido amarillo.
| Rendimiento: | 85,0% (1) y (2) |
| ^{1}H NMR: | \delta 4,55 (m, 1H), 3,4 (5, 6H), 2,9 (d, 2H), 2,25 (5, 3H) |
| IR (KBr): | 3059, 2219, 1629, 1547, 1359, 1248, 1143, 981 cm^{-1} |
| Espectro de masas m/z: | (1) m/z 179, 149, 121, 75 (2) 148, 133, 119, 91, 83, 78 |
| Pureza: | 94,0% (1) y (2) |
La mezcla de acetatal dimetílico de
4,4-diciano-3-metil-3-butenal
(1) y
1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno
(2) producida por la etapa precedente se añadió a una solución en
agitación de ácido sulfúrico concentrado (109,8 g, 1,12 moles) a
una velocidad tal que los contenidos de la reacción no pasaran de
30ºC. La mezcla de reacción se calentó entonces a 50ºC y se mantuvo
a esa temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente seguido por la adición de agua (150
ml). El producto se filtró desde la mezcla de reacción, se lavó con
agua (20 ml) y se secó en una estufa de vacío a 70ºC y vacío total
durante 12 horas para dar 40,7 g de
3-ciano-4-metil-2-piridona
(3).
\newpage
| Punto de fusión: | 230-232ºC |
| Rendimiento: | 90,6% |
| ^{1}H NMR: | 6,95 (d, J= 2Hz, 1H), 6,29 (d, J= 2Hz, 1H), 2,35 (s, 3H); |
| ^{13}C NMR: | 162,0, 160,4, 140,0, 116,1, 108,1, 103,4, 21,1 |
| IR (KBr): | 3144, 3097, 2979, 2833, 2227, 1652, 1635, 1616, 1539, 1484, 1242, |
| 1218, 1173, 819 cm^{-1} | |
| Espectro de masas m/z: | 134, 105, 78, 63, 51 |
| Pureza: | 98,8% por análisis de HPLC (basado en el área del pico) |
Se añadió el producto de la etapa precedente,
4-metil-3-ciano-2-piridona
(40,7 g, 0,304 moles), a una solución en agitación de POCl_{3}
(140 g, 0,912 moles) y PCl_{5} (19,0 g, 0,091 moles). Se calentó
la reacción a reflujo (aproximadamente 115ºC) y se mantuvo en estas
condiciones durante dos horas. Se separó el exceso de POCl_{3}por
destilación. La mezcla de reacción se enfrió entonces seguido por
la adición de agua (30 ml). La mezcla acuosa se extrajo con 30 ml
de cloruro de metileno. Se concentraron los extractos y se
recuperaron 43,2 g como un sólido ocre, que se determinó que era
2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina
(4).
| Punto de fusión: | 102-104ºC |
| Rendimiento: | 98,2% |
| ^{1}H NMR: | 8,03, (d, J= 2 Hz, 1H), 7,6 (d, J= 2 Hz, 1H), 2,5 (s, 3H); |
| ^{13}C NMR: | 156,1, 152,6, 151,8, 124,9, 114,4, 111,8, 20,6 |
| Espectro de masas m/z: | 155, 154, 152, 117, 116, 90, 89, 76, 64, 63, 62 |
| FTIR (KBr): | 3144, 2979, 2834, 2228, 1653, 1616, 1540, 1484,1242, 1218, |
| 1173, 819, 607 cm^{-1} | |
| Pureza: | 98,6% por análisis de HPLC (basado en el área del pico) |
Se añadió el producto de la etapa precedente,
2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina
(34,14 g, 0,224 moles) a una solución en agitación de ácido
sulfúrico concentrado (65,87 g, 0,672 moles) a 90ºC. Se calentó
después la mezcla a 100ºC y se mantuvo a esa temperatura durante
tres horas. Se enfrió entonces la reacción a 90ºC seguido por la
adición de agua (121 ml). Se enfrió la mezcla a 10ºC y se mantuvo a
esa temperatura durante una hora. El producto sólido se aisló de la
mezcla de reacción por filtración, se lavó con agua (16 ml) y se
secó a 70ºC bajo vacío total para dar 34,7 g de
2-cloro-3-amido-4-metilpiridina
(5).
| Punto de fusión: | 178-179ºC |
| Rendimiento: | 92,93% |
| ^{1}H NMR: | 8,28 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,34 (d, J= |
| 8 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H) | |
| ^{13}C NMR: | 166,4, 1149,0, 1437,8, 146,2, 136,0, 125,0, 18,9 |
| Espectro de masas m/z: | 155, 154, 152, 116, 91, 90, 89, 88, 76, 75, 64, 63, |
| 62, 52, 51 | |
| FTIR (KBr): | 3407, 3303, 3194, 3116, 3069, 3031, 2962, 2847, 1664, |
| 1539,1475, 1458, 1380, 1174, 1145, 798, 595 cm^{-1}. |
Se añadió bromo (34,7 g, 0,204 moles) a una
solución en agitación de hidróxido de sodio (8,14 g, 0,224 moles) y
agua (205 ml) a 0ºC. Se añadió después a la mezcla de reacción el
producto de la etapa precedente,
2-cloro-3-amido-4-picolina
(34,7 g, 0,204 moles), seguido por calentamiento a 22ºC. Se
añadieron entonces 66 ml adicionales de agua a la mezcla de reacción
seguido por calentamiento a 70ºC y agitación durante una hora más.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo
con cloruro de metileno (60 ml). Se separó el cloruro de metileno
por evaporación rotatoria para dar 24,8 g de
2-cloro-3-amino-4-metilpiridina
(6).
| Punto de fusión: | 69ºC |
| Rendimiento: | 93,1% |
| ^{1}H NMR: | 7,5 (d, J= 4,64 Hz, 1H), 7,0 (d, J= 4,28 Hz, 1H), 5,25 |
| (s, 2H), 2,1 (s,3H) | |
| ^{13}C NMR: | 140,0, 136,2, 135,6, 131,9, 125,7, 19,0 |
| IR (KBr): | 3429, 3308, 3198, 1630, 1590, 1550, 1475, 1451, 1441, 1418, |
| 1377, 1295, 1122, 860, 821, 656, 527 cm^{-1} | |
| Espectro de masas m/z: | 145, 144, 142, 107, 106, 105, 80, 79, 78, 62, 54, 53, 52 |
| Pureza: | 100,2%, por análisis de HPLC (basado en el área del pico). |
Claims (11)
1. Un procedimiento para preparar
2-cloro-3-amino-4-metilpiridina
que comprende las siguientes
etapas:
(a) hacer reaccionar el acetal dimetílico de
acetilacetaldehído con malononitrilo, en presencia de un
catalizador de una sal de amonio, para dar una mezcla de acetal
dimetílico de
4,4-diciano-3-metil-3-butenal
y
1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno,
(b) tratar la mezcla de acetal dimetílico de
4,4-diciano-3-metil-3-butenal
y
1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno
así producida con un ácido fuerte y agua, para dar
3-ciano-4-metil-2-piridona,
(c) tratar la
3-ciano-4-metil-2-piridona
así producida con un agente de cloración fuerte, para dar
3-ciano-2-cloro-4-metilpiridina,
(d) tratar la
3-ciano-2-cloro-4-metilpiridina
producida en la etapa precedente con un ácido fuerte y agua, para
dar
2-cloro-3-amido-4-metilpiridina,
y
(e) tratar la
2-cloro-3-amido-4-metilpiridina
producida en la etapa precedente con una base fuerte y un haluro,
para dar
2-cloro-3-amino-4-metilpiridina.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, donde
el catalizador de sal de amonio usado en la etapa (a) es acetato de
piperidinio.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, donde
el ácido usado en la etapa (b) es ácido sulfúrico.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, donde
el agente de cloración usado en la etapa (c) es una mezcla de
POCl_{3} y PCl_{5}.
5. El procedimiento de la reivindicación 1 donde
el ácido fuerte usado en la etapa (d) es ácido sulfúrico.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, donde
la base y el haluro usados en la etapa (e) son, respectivamente,
NaOH y Br_{2}.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, donde
la mezcla cruda de acetal dimetílico de
4,4-diciano-3-metil-3-butenal
y
1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno
producida en la etapa (a) se lava con agua para separar el
catalizador, seguido por evaporación para separar el disolvente, y
la mezcla cruda restante se somete entonces a destilación, para
separar los subproductos de la reacción de alto punto de ebullición,
y después se llevan a cabo las restantes etapas del procedimiento
(b) a (e).
8. El procedimiento de la reivindicación 7, donde
la destilación es destilación continua, de trayecto corto.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, donde
la destilación se realiza por evaporación en lámina deslizante o en
película fina.
10. El acetal dimetílico de
4,4-diciano-3-metil-3-butenal.
11. El
1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno.
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