JP4102665B2 - ３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジンの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、CAPICとしても知られる3-アミノ-2-クロロ-4-メチルピリジンを製造するための改良された方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
CAPICは、HIV-1による感染の治療に対して臨床的に有用であることが確認されているネビラピン(nevirapine)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の製造において重要な中間体である。
（ネビラピン）
【化２】
【０００３】
CAPICからのネビラピンの合成は、Hargraveらにより、J. Med. Chem. 34, 2231 (1991)及び米国特許第5,366,972号明細書に、またSchneiderらにより、米国特許第5,569,760号明細書に記載されている。
CAPICを製造するための数種の方法が文献に記載されている。
以下のスキーム１により表される、最先のCAPIC合成は、Chapmanらによるものであるとされる（J. Chem Soc. Perkin Trans. 1, (1980), 2398-2404）。
【化３】
【０００４】
以下のスキーム２により表される、密接に関連するCAPIC合成は、Hargraveらにより記載されたものである（米国特許第5,366,972号明細書）。
【化４】
【０００５】
Grozingerら(J. Heterocyclic Chem., 32, 259 (1995))により報告されているように、CAPICは、容易に入手可能な2-アミノ-4-ピコリン又は2-ヒドロキシ-4-ピコリンを、以下のスキーム３に表されるようにニトロ化することにより、小実験バッチにおいて合成されている。この手段には、３位及び５位での非選択的ニトロ化、及び、大量に製造する際の“暴走(run-away)”の可能性及び熱化学的危険性の問題がある。
【化５】
【０００６】
ニトロ化ベース方法の欠点のために、Grozingerは、２つの合成ルートを開発し、そのルートは、エチルアセトアセトン及びシアンアセトアミドを出発材料とし、米国特許第5,668,287及び5,200,522号明細書に記載されており、以下のスキーム４及び５により表される。以下の２つの合成ルートの双方において、中間体2,6-ジヒドロキシ-4-メチル-3-ピリジンカルボニトリルの２位及び６位での二塩素化、それに続く脱塩素化、及び塩素ガスを用いる２位での最終的な選択的再塩素化が必要とされる。二塩素化及び脱ハロゲン化、及び２位での選択的モノ塩素化には、高価で容易には入手できない特殊な製造装置が必要とされる。
【０００７】
【化６】
【０００８】
【化７】
【０００９】
Schneider（米国特許第5,686,618号明細書）により、塩素ガスに代えてHCl中のH2O2を用いて、3-アミノ-4-メチルピリジンの２位でのモノ塩素化を行う代替法が提案されている。
以下のスキーム６に表されるような更に別の合成は、エチルシアノアセテートの塩素化、クロトンアルデヒドでのマイクル付加、環化、アミドへの転化及び最終的なアミンへの還元の工程を含み、Zhangらにより記載されている（Tetrahedron 51 (48), 13177-13184 (1955)）。Zhangらは、所望の生成物が得られたが、マイクル付加が遅く、また、環化の収率が低いことを報告している。
【００１０】
【化８】
【００１１】
2-クロロ-3-アミノピリジンを出発材料とする合成が、Nummyにより開示されている（米国特許第5,654,429号明細書）。これは、以下のスキーム７により表される。
【化９】
【００１２】
WO 00/43365には、以下のスキーム８により表されるCAPICの製造方法が記載されている。
【化１０】
【００１３】
以下のスキーム９により表されるような、密接に関連する代替法が、国際出願PCT/US00/00261に開示されている。
【化１１】
【００１４】
Baldwinら（J. Org. Chem., 43, 2529 (1978)）は、スキーム10に示すような、β,γ-不飽和アルデヒド同等物を用いる2-ハロニコチン酸誘導体の製造方法を報告している。その手順には、エチルシアノアセテート又はマロニトリルでのアルデヒド又はケトンの初期クネーフェナーゲル縮合、及びその後のDMFアセタールでの反応が包含される。β,γ-不飽和アルデヒド同等物の環化を、HBr酢酸での処理により行って、2-ブロモ付加物を直接得ている。DMFアセタールでの反応収率は、５〜60％の範囲内であり、アルキル置換基の性質に依存する。数種のケースにおいて、DMFアセタールとクネーフェナーゲル付加物の反応により、ダイマー形成がもたらされる。２工程法の全収率は、３〜35％で変動し、置換基の性質に依存する。
【００１５】
【化１２】
【００１６】
上述したBaldwinらは、また、アセタール及びエノールエーテルの混合物をβ,γ-不飽和アルデヒド同等物として使用して、2-ブロモニコチン酸誘導体の製造におけるDMFアセタールの使用に関連する制限を克服している（スキーム11）。このアプローチの収率もまた、変動する傾向にあり、クネーフェナーゲル付加物の置換パターンに依存する。環化工程の収率は29〜74％の範囲にあるが、２工程法の全収率は15〜40％の範囲にある。
【化１３】
【００１７】
概要すると、CAPIC及び他の関連する4-アルキルニコチン酸誘導体の製造方法について今日までに開発された方法には、過度な複雑性、非効率性及び／又は位置制御の欠如の問題がある。考慮されるアプローチのうち、Baldwinによるアセタール／エノールエーテル系の使用が、最も効率的に位置選択性の問題を取り扱っている。
【００１８】
【発明の内容】
最も一般的な態様において、本発明は、2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジン(CAPIC)を製造するための改良された方法を含み、それは、以下の工程（ａ）〜（ｅ）を含む：
（ａ）アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール
【化１４】
をマロンニトリル
【化１５】
と反応させて、4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエン
【化１６】
の混合物を得る工程、
【００１９】
（ｂ）そのようにして得られた4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンの混合物を強酸及び水で処理して、3-シアノ-4-メチル-2-ピリドン
【化１７】
を得る工程、
【００２０】
（ｃ）そのようにして得られた3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンを強塩素化剤で処理して、3-シアノ-2-クロロ-4-メチルピリジン
【化１８】
を得る工程、
【００２１】
（ｄ）先の工程で得られた3-シアノ-2-クロロ-4-メチルピリジンを強酸及び水で処理して、2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジン
【化１９】
を得る工程、及び
（ｅ）先の工程で得られた2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジンを強塩基及びハロゲン化物で処理して、2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジンを得る工程。
【００２２】
この一般的な方法を、以下のスキーム12に表す。
【化２０】
【００２３】
中間体4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンは新規であると考えられ、本発明の態様を構成する。
上記方法の最初の工程は、クネーフェナーゲル縮合である。これは、有機溶剤中において、０〜50℃の温度で行う。許容可能な溶剤は、例えば、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はアルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール及び他のより高分子のアルコールである。好ましい溶剤はトルエン及びメタノールである。好ましい反応温度は15〜25℃である。縮合は、少量のアンモニウム塩触媒の存在下において行う。好ましい触媒はヘテロ環式アンモニウム塩である。最も好ましいものはピペリジニウムアセテートである。
クネーフェナーゲル縮合の生成物は、4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンの混合物である。これらの２つの化合物は分離する必要がない。なぜなら、それらは双方ともに、次工程（酸触媒化環化）で、3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンへ転化されるからである。中間体の混合物を単離することなしに、単に、初期反応混合物を酸化することにより環化を行うことができる。しかしながら、最初に、２種の中間体を、粗クネーフェナーゲル反応混合物の他の成分から分離するのが好ましい。これは、都合良くは、縮合により発出(emanate)する反応混合物を水で洗浄して、塩基性触媒を除去し、次いで、蒸発させて、溶剤（トルエン又はメタノール）を除去することにより達成される。
【００２４】
粗反応混合物は、触媒除去及び濃縮後に次工程へ導入することができるが、この粗生成物が、その後の反応工程に導入されて、収率を低減する傾向がある、望ましくない副生成物を含んでいることを見い出した。従って、触媒除去及び濃縮が完了した際、これらの副生成物を除去するのが望ましい。これらの副生成物の除去は、単純な蒸留技術により、好ましくは連続的ショートパス(short path)蒸留、例えば薄塗り又は薄膜型蒸発により行うことができる。この技術は、高沸点材料の除去のために特に効果的であり、観察される収率の改善を得るのに十分なものであると思われる。
酸触媒化環化は、強酸、例えば、濃硫酸及び硫酸を用いて行う。反応は発熱性が高いため、4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンの混合物の酸中への導入は、混合物温度が約50℃を超えないように、ゆっくりと、撹拌と伴って行うのが最適である。熱の放出が実質的に終了した後、反応混合物を約30〜50℃、好ましくは50℃に加熱し、かつ、その温度で約１〜３時間、好ましくは約1.5時間保持して、反応を完了させる。反応混合物を周囲温度に冷却し、水を添加し、中間生成物、3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンをろ過除去(filter off)し、水で洗浄し、乾燥する。
【００２５】
次いで、そのようにして得られた3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンを強塩基化剤で処理する。適切な塩基化剤は、SOCl2、POCl3及びPCl5である。POCl3(10部)及びPCl5(１部)を使用するのが好ましい。反応混合物を加熱して還流させ(約115℃)、この条件下で約２時間、又は塩素化が本質的に完了するまで保持する。塩素化剤を除去する。例えば、過剰なPOCl3は、蒸留により除去することができる。反応混合物を、その後、冷却し、水を添加する。2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジンをろ過して水性混合物から取除く。水性ろ液を、不活性有機溶剤、例えばクロロホルム、塩化メチレンを用いて抽出するが、塩化メチレンが、残留2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジンを回収するのに好ましい。
【００２６】
3-シアノ中間体を、次いで、3-アミド化合物へ転化する。これは、シアノ中間体を、濃縮された水性強酸、例えば硫酸で処理することにより達成される。これは、好ましくは、撹拌を伴って、約70〜110℃、好ましくは約90℃で行う。混合物を、約80〜120℃、好ましくは約100℃に加熱し、その温度で３時間、又は更に反応が終了するまで保持する。反応混合物を、その後、約70〜110℃、好ましくは約90℃に冷却し、水を添加する。混合物を、その後、約０〜20℃、好ましくは約10℃に冷却し、その温度で約１時間保持する。固形生成物、2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジンをろ過により反応混合物から単離し、水で洗浄し、乾燥する。
【００２７】
この方法の最終工程においては、3-アミド中間体を、強塩基及びハロゲンの混合物へ添加することにより、3-アミノ最終生成物へ転化する。その塩基は、水性炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムであってもよく、好ましくは水酸化ナトリウムである。ハロゲンは、塩素又は臭素であってもよく、好ましくは臭素である。得られる反応混合物を、約10〜30℃、好ましくは約22℃に加熱する。水を、その後、反応混合物に添加し、次いで、60〜80℃、好ましくは約70℃への加熱を約１時間行う。反応混合物を、周囲温度へ冷却し、不活性有機溶剤、例えばクロロホルム又は塩化メチレン、好ましくは塩化メチレンを用いて抽出する。有機溶剤を蒸発により除去して、2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジンを得る。
以下の実施例１に、本発明の一般的方法に従って行ったCAPICの具体的製法を記載する。
【００２８】
【実施例】
実施例１
ａ）4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンの混合物の製造
（クネーフェナーゲル縮合）
【化２１】
【００２９】
ピペリジニウムアセテート(5.42g, 0.037モル)を、トルエン(150ml)及びアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール(49.3g, 0.373モル)の撹拌溶液に添加した。マロンニトリル(24.65g, 0.373モル)を、その後、反応混合物に20分間かけて添加した。混合物を24時間室温で撹拌した。反応混合物を、その後、水50mlで洗浄し、次いで、回転蒸発(rotary evaporation)により、4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール(1)及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエン(2)の混合物67.14gを得た。
mp：単離なし
収率：71.9%(1)及び21.6%(2)
1H NMR：s 4.55 (m, 1H), 3.4 (5, 6H), 2.9 (d, 2H), 2.25 (5, 3H)
IR (KBr)：3059, 2219, 1629, 1547, 1359, 1248, 1143, 981 cm-1
質量スペクトルm/z：(1) m/z 179, 149, 121, 75及び(2) 148, 133, 119, 91, 83, 78
純度：粗混合物
【００３０】
（ｂ）3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンの製造
（環化）
【化２２】
【００３１】
先の工程で得られた4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール(1)及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエン(2)の混合物を、濃硫酸(109.8g, 1.12モル)の撹拌溶液へ、反応内容物温度が30℃を超えない速度で添加した。反応混合物を、その後、50℃に加熱し、その温度で1.5時間保持した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、次いで、水(150ml)を添加した。生成物をろ過して反応混合物から取り出し、水(20ml)で洗浄し、真空オーブンにおいて、70℃、全真空(full vacuum)で、12時間乾燥して、3-シアノ-4-メチル-2-ピリドン(3)40.7gを得た。
mp：230〜232℃
収率：81.4%
1H NMR：6.95 (d, J= 2Hz, 1H), 6.29 (d, J= 2Hz, 1H), 2.35(s, 3H); 13C NMR 162.0, 160.4, 140.0, 116.1, 108.1, 103.4, 21.1
IR (KBr)：3144, 3097, 2979, 2833, 2227, 1652, 1635, 1616, 1539, 1484, 1242, 1218, 1173, 819 cm-1
質量スペクトルm/z：134, 105, 78, 63, 51
純度：98.6 %(HPLC分析(ピーク面積基準)による)
【００３２】
（ｃ）2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジンの製造
（塩素化）
【化２３】
【００３３】
先の工程で得た生成物、4-メチル-3-シアノ-2-ピリドン(40.7g, 0.304モル)をPOCl3(140g, 0.912モル)及びPCl5(19.0g, 0.091モル)の撹拌溶液へ添加した。反応混合物を加熱して還流させ(約115℃)、その条件下で２時間保持した。過剰POCl3を蒸留により除去した。反応混合物を、その後、冷却し、水(30ml)を添加した。水性混合物を塩化メチレン30mlで抽出した。抽出液を濃縮し、43.2gを、黄褐色固体として回収したが、それは、2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジン(4)であると決定された。
mp：102〜104℃
収率：82.7 %
1H NMR：8.03, (d, J= 2 Hz, 1H), 7.6 (d, J= 2 Hz, 1H), 2.5 (s, 3H); 13C NMR 156.1, 152.6, 151.8, 124.9, 114.4, 111.8, 20.6
質量スペクトルm/z：155, 154, 152, 117, 116, 90, 89, 76, 64, 63, 62
FTIR (KBr)：3144, 2979, 2834, 2228, 1653, 1616, 1540, 1484, 1242, 1218, 1173, 819, 607 cm-1
純度：98.2%(HPLC分析(ピーク面積基準)による)
【００３４】
（ｄ）2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジンの製造
（水の添加）
【化２４】
【００３５】
先の工程で得られた生成物、2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジン(34.14g, 0.224モル)を、濃硫酸(65.87g, 0.672モル)の撹拌溶液へ90℃で添加した。混合物を、その後、100℃に加熱し、その温度で３時間保持した。反応混合物を90℃に冷却し、次いで、水(121ml)を添加した。混合物を10℃に冷却し、その温度で１時間保持した。固形生成物を反応混合物からろ過により単離し、水(16ml)で洗浄し、70℃、全真空で乾燥して、34.7gの2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジン(5)を得た。
mp：178〜179℃
収率：90.9%
1H NMR：8.28 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)
13C NMR：166.4, 1149.0, 1437.8, 146.2, 136.0, 125.0, 18.9
質量スペクトルm/z：155, 154, 152, 116, 91, 90, 89, 88, 76, 75, 64, 63, 62, 52, 51
FTIR (KBr)：3407, 3303, 3194, 3116, 3069, 3031, 2962, 2847, 1664, 1539,1475, 1458, 1380, 1174, 1145, 798, 595 cm-1
【００３６】
（ｅ）2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジンの製造
【化２５】
【００３７】
臭素(34.7g, 0.204モル)を、水酸化ナトリウム(8.14g, 0.244モル)及び水(205ml)の撹拌溶液に０℃で添加した。先の工程で得られた生成物、2-クロロ-3-アミド-4-ピコリン(34.7g, 0.204モル)を、その後、反応混合物へ添加し、次いで、22℃に加熱した。更なる水66mlを、その後、反応混合物へ添加し、次いで、70℃に加熱し、更に１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレン(60ml)で抽出した。塩化メチレンを回転蒸発により除去して、24.8gの2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジン(6)を得た。
mp：69℃
収率：85.2%
1H NMR：7.5 (d, J= 4.64Hz, 1H), 7.0 (d, J= 4.28 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.1 (s,3H)
13C NMR：140.0, 136.2, 135.6, 131.9, 125.7, 19.0
IR (KBr)：3429, 3308, 3198, 1630, 1590, 1550, 1475, 1451, 1441, 1418, 1377, 1295, 1122, 860, 821, 656, 527 cm-1
質量スペクトルm/z：145, 144, 142, 107, 106, 105, 80, 79, 78, 62, 54, 53, 52
純度：87.6% (HPLC分析(ピーク面積基準)による)
【００３８】
以下の実施例２に、本発明の好ましい方法に従って行ったCAPICの具体的製法を記載するが、そこでは、クネーフェナーゲル縮合生成物がショートパス蒸留により精製される。
実施例２
ａ）4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンの混合物の製造
（クネーフェナーゲル縮合）
【化２６】
【００３９】
ピペリジニウムアセテート(5.42g, 0.037モル)を、トルエン(150ml)及びアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール(49.3g, 0.373モル)の撹拌溶液に添加した。マロンニトリル(24.65g, 0.373モル)を、その後、反応混合物に20分間かけて添加した。混合物を24時間室温で撹拌した。反応混合物を、その後、水50mlで洗浄し、次いで、回転蒸発により、4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール(1)及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエン(2)の混合物67.14gを得た。粗反応生成物を、その後、0.1平方メートルのステンレス鋼薄塗りフィルム蒸発器上において、109℃、0.1mmHg及び240RPMで蒸発させて、黄色液体60.1kgを得た。
収率：85.0% (1) 及び (2)
1H NMR：s 4.55 (m, 1H), 3.4 (5, 6H), 2.9 (d, 2H), 2.25 (5, 3H)
IR (KBr)：3059, 2219, 1629, 1547, 1359, 1248, 1143, 981 cm-1
質量スペクトルm/z：(1) m/z 179, 149, 121, 75及び(2) 148, 133, 119, 91, 83, 78
純度：94.0% (1) 及び (2)
【００４０】
（ｂ）3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンの製造
（環化）
【化２７】
【００４１】
先の工程で得られた4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール(1)及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエン(2)の混合物を、濃硫酸(109.8g, 1.12モル)の撹拌溶液へ、反応内容物温度が30℃を超えない速度で添加した。反応混合物を、その後、50℃に加熱し、その温度で1.5時間保持した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、次いで、水(150ml)を添加した。生成物をろ過して反応混合物から取り出し、水(20ml)で洗浄し、真空オーブンにおいて、70℃、全真空で、12時間乾燥して、3-シアノ-4-メチル-2-ピリドン(3)40.7gを得た。
mp：230〜232℃
収率：90.6 %
1H NMR: 6.95 (d, J= 2Hz, 1H), 6.29 (d, J= 2Hz, 1H), 2.35(s, 3H); 13C NMR 162.0, 160.4, 140.0, 116.1, 108.1, 103.4, 21.1
IR (KBr): 3144, 3097, 2979, 2833, 2227, 1652, 1635, 1616, 1539, 1484, 1242, 1218, 1173, 819 cm-1
質量スペクトルm/z: 134, 105, 78, 63, 51
純度：98.8 % (HPLC分析(peak area basis)による)
【００４２】
（ｃ）2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジンの製造
（塩素化）
【化２８】
【００４３】
先の工程で得た生成物、4-メチル-3-シアノ-2-ピリドン(40.7g, 0.304モル)をPOCl3(140g, 0.912モル)及びPCl5(19.0g, 0.091モル)の撹拌溶液へ添加した。反応混合物を加熱して還流させ(約115℃)、その条件下で２時間保持した。過剰POCl3を蒸留により除去した。反応混合物を、その後、冷却し、水(30ml)を添加した。水性混合物を塩化メチレン30mlで抽出した。抽出液を濃縮し、43.2gを、黄褐色固体として回収したが、それは、2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジン(4)であると決定された。
mp：102〜104℃
収率：98.2 %
1H NMR：8.03 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.6 (d, J= 2 Hz, 1H), 2.5 (s, 3H); 13C NMR 156.1, 152.6, 151.8, 124.9, 114.4, 111.8, 20.6
質量スペクトルm/z：155, 154, 152, 117, 116, 90, 89, 76, 64, 63, 62
FTIR (KBr)：3144, 2979, 2834, 2228, 1653, 1616, 1540, 1484, 1242, 1218, 1173, 819, 607 cm-1
純度：98.6% (HPLC分析(ピーク面積基準)による)
【００４４】
（ｄ）2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジンの製造
（水の添加）
【化２９】
【００４５】
先の工程で得られた生成物、2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジン(34.14g, 0.224モル)を、濃硫酸(65.87g, 0.672モル)の撹拌溶液へ90℃で添加した。混合物を、その後、100℃に加熱し、その温度で３時間保持した。反応混合物を90℃に冷却し、次いで、水(121ml)を添加した。混合物を10℃に冷却し、その温度で１時間保持した。固形生成物を反応混合物からろ過により単離し、水(16ml)で洗浄し、70℃、全真空で乾燥して、34.7gの2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジン(5)を得た。
mp：178〜179℃
収率：92.93%
1H NMR：8.28 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)
13C NMR：166.4, 1149.0, 1437.8, 146.2, 136.0, 125.0, 18.9
質量スペクトルm/z：155, 154, 152, 116, 91, 90, 89, 88, 76, 75, 64, 63, 62, 52, 51
FTIR (KBr)：3407, 3303, 3194, 3116, 3069, 3031, 2962, 2847, 1664, 1539,1475, 1458, 1380, 1174, 1145, 798, 595 cm-1
【００４６】
（ｅ）2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジンの製造
【化３０】
【００４７】
臭素(34.7g, 0.204モル)を、水酸化ナトリウム(8.14g, 0.244モル)及び水(205ml)の撹拌溶液に０℃で添加した。先の工程で得られた生成物、2-クロロ-3-アミド-4-ピコリン(34.7g, 0.204モル)を、その後、反応混合物へ添加し、次いで、22℃に加熱した。更なる水66mlを、その後、反応混合物へ添加し、次いで、70℃に加熱し、更に１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレン(60ml)で抽出した。塩化メチレンを回転蒸発により除去して、24.8gの2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジン(6)を得た。
mp：69℃
収率：93.1 %
1H NMR：7.5 (d, J= 4.64Hz, 1H), 7.0 (d, J= 4.28 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.1 (s,3H)
13C NMR：140.0, 136.2, 135.6, 131.9, 125.7, 19.0
IR (KBr)：3429, 3308, 3198, 1630, 1590, 1550, 1475, 1451, 1441, 1418, 1377, 1295, 1122, 860, 821, 656, 527 cm-1
質量スペクトルm/z：145, 144, 142, 107, 106, 105, 80, 79, 78, 62, 54, 53, 52
純度：100.2 % (HPLC分析(ピーク面積基準)による)
【発明の属する技術分野】
本発明は、CAPICとしても知られる3-アミノ-2-クロロ-4-メチルピリジンを製造するための改良された方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
CAPICは、HIV-1による感染の治療に対して臨床的に有用であることが確認されているネビラピン(nevirapine)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤の製造において重要な中間体である。
（ネビラピン）
【化２】
CAPICからのネビラピンの合成は、Hargraveらにより、J. Med. Chem. 34, 2231 (1991)及び米国特許第5,366,972号明細書に、またSchneiderらにより、米国特許第5,569,760号明細書に記載されている。
CAPICを製造するための数種の方法が文献に記載されている。
以下のスキーム１により表される、最先のCAPIC合成は、Chapmanらによるものであるとされる（J. Chem Soc. Perkin Trans. 1, (1980), 2398-2404）。
【化３】
以下のスキーム２により表される、密接に関連するCAPIC合成は、Hargraveらにより記載されたものである（米国特許第5,366,972号明細書）。
【化４】
Grozingerら(J. Heterocyclic Chem., 32, 259 (1995))により報告されているように、CAPICは、容易に入手可能な2-アミノ-4-ピコリン又は2-ヒドロキシ-4-ピコリンを、以下のスキーム３に表されるようにニトロ化することにより、小実験バッチにおいて合成されている。この手段には、３位及び５位での非選択的ニトロ化、及び、大量に製造する際の“暴走(run-away)”の可能性及び熱化学的危険性の問題がある。
【化５】
ニトロ化ベース方法の欠点のために、Grozingerは、２つの合成ルートを開発し、そのルートは、エチルアセトアセトン及びシアンアセトアミドを出発材料とし、米国特許第5,668,287及び5,200,522号明細書に記載されており、以下のスキーム４及び５により表される。以下の２つの合成ルートの双方において、中間体2,6-ジヒドロキシ-4-メチル-3-ピリジンカルボニトリルの２位及び６位での二塩素化、それに続く脱塩素化、及び塩素ガスを用いる２位での最終的な選択的再塩素化が必要とされる。二塩素化及び脱ハロゲン化、及び２位での選択的モノ塩素化には、高価で容易には入手できない特殊な製造装置が必要とされる。
【０００７】
【化６】
【化７】
Schneider（米国特許第5,686,618号明細書）により、塩素ガスに代えてHCl中のH2O2を用いて、3-アミノ-4-メチルピリジンの２位でのモノ塩素化を行う代替法が提案されている。
以下のスキーム６に表されるような更に別の合成は、エチルシアノアセテートの塩素化、クロトンアルデヒドでのマイクル付加、環化、アミドへの転化及び最終的なアミンへの還元の工程を含み、Zhangらにより記載されている（Tetrahedron 51 (48), 13177-13184 (1955)）。Zhangらは、所望の生成物が得られたが、マイクル付加が遅く、また、環化の収率が低いことを報告している。
【００１０】
【化８】
2-クロロ-3-アミノピリジンを出発材料とする合成が、Nummyにより開示されている（米国特許第5,654,429号明細書）。これは、以下のスキーム７により表される。
【化９】
WO 00/43365には、以下のスキーム８により表されるCAPICの製造方法が記載されている。
【化１０】
以下のスキーム９により表されるような、密接に関連する代替法が、国際出願PCT/US00/00261に開示されている。
【化１１】
Baldwinら（J. Org. Chem., 43, 2529 (1978)）は、スキーム10に示すような、β,γ-不飽和アルデヒド同等物を用いる2-ハロニコチン酸誘導体の製造方法を報告している。その手順には、エチルシアノアセテート又はマロニトリルでのアルデヒド又はケトンの初期クネーフェナーゲル縮合、及びその後のDMFアセタールでの反応が包含される。β,γ-不飽和アルデヒド同等物の環化を、HBr酢酸での処理により行って、2-ブロモ付加物を直接得ている。DMFアセタールでの反応収率は、５〜60％の範囲内であり、アルキル置換基の性質に依存する。数種のケースにおいて、DMFアセタールとクネーフェナーゲル付加物の反応により、ダイマー形成がもたらされる。２工程法の全収率は、３〜35％で変動し、置換基の性質に依存する。
【００１５】
【化１２】
上述したBaldwinらは、また、アセタール及びエノールエーテルの混合物をβ,γ-不飽和アルデヒド同等物として使用して、2-ブロモニコチン酸誘導体の製造におけるDMFアセタールの使用に関連する制限を克服している（スキーム11）。このアプローチの収率もまた、変動する傾向にあり、クネーフェナーゲル付加物の置換パターンに依存する。環化工程の収率は29〜74％の範囲にあるが、２工程法の全収率は15〜40％の範囲にある。
【化１３】
概要すると、CAPIC及び他の関連する4-アルキルニコチン酸誘導体の製造方法について今日までに開発された方法には、過度な複雑性、非効率性及び／又は位置制御の欠如の問題がある。考慮されるアプローチのうち、Baldwinによるアセタール／エノールエーテル系の使用が、最も効率的に位置選択性の問題を取り扱っている。
【００１８】
【発明の内容】
最も一般的な態様において、本発明は、2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジン(CAPIC)を製造するための改良された方法を含み、それは、以下の工程（ａ）〜（ｅ）を含む：
（ａ）アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【００１９】
（ｂ）そのようにして得られた4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンの混合物を強酸及び水で処理して、3-シアノ-4-メチル-2-ピリドン
【化１７】
【００２０】
（ｃ）そのようにして得られた3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンを強塩素化剤で処理して、3-シアノ-2-クロロ-4-メチルピリジン
【化１８】
【００２１】
（ｄ）先の工程で得られた3-シアノ-2-クロロ-4-メチルピリジンを強酸及び水で処理して、2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジン
【化１９】
（ｅ）先の工程で得られた2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジンを強塩基及びハロゲン化物で処理して、2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジンを得る工程。
【００２２】
この一般的な方法を、以下のスキーム12に表す。
【化２０】
中間体4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンは新規であると考えられ、本発明の態様を構成する。
上記方法の最初の工程は、クネーフェナーゲル縮合である。これは、有機溶剤中において、０〜50℃の温度で行う。許容可能な溶剤は、例えば、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はアルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール及び他のより高分子のアルコールである。好ましい溶剤はトルエン及びメタノールである。好ましい反応温度は15〜25℃である。縮合は、少量のアンモニウム塩触媒の存在下において行う。好ましい触媒はヘテロ環式アンモニウム塩である。最も好ましいものはピペリジニウムアセテートである。
クネーフェナーゲル縮合の生成物は、4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンの混合物である。これらの２つの化合物は分離する必要がない。なぜなら、それらは双方ともに、次工程（酸触媒化環化）で、3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンへ転化されるからである。中間体の混合物を単離することなしに、単に、初期反応混合物を酸化することにより環化を行うことができる。しかしながら、最初に、２種の中間体を、粗クネーフェナーゲル反応混合物の他の成分から分離するのが好ましい。これは、都合良くは、縮合により発出(emanate)する反応混合物を水で洗浄して、塩基性触媒を除去し、次いで、蒸発させて、溶剤（トルエン又はメタノール）を除去することにより達成される。
【００２４】
粗反応混合物は、触媒除去及び濃縮後に次工程へ導入することができるが、この粗生成物が、その後の反応工程に導入されて、収率を低減する傾向がある、望ましくない副生成物を含んでいることを見い出した。従って、触媒除去及び濃縮が完了した際、これらの副生成物を除去するのが望ましい。これらの副生成物の除去は、単純な蒸留技術により、好ましくは連続的ショートパス(short path)蒸留、例えば薄塗り又は薄膜型蒸発により行うことができる。この技術は、高沸点材料の除去のために特に効果的であり、観察される収率の改善を得るのに十分なものであると思われる。
酸触媒化環化は、強酸、例えば、濃硫酸及び硫酸を用いて行う。反応は発熱性が高いため、4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンの混合物の酸中への導入は、混合物温度が約50℃を超えないように、ゆっくりと、撹拌と伴って行うのが最適である。熱の放出が実質的に終了した後、反応混合物を約30〜50℃、好ましくは50℃に加熱し、かつ、その温度で約１〜３時間、好ましくは約1.5時間保持して、反応を完了させる。反応混合物を周囲温度に冷却し、水を添加し、中間生成物、3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンをろ過除去(filter off)し、水で洗浄し、乾燥する。
【００２５】
次いで、そのようにして得られた3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンを強塩基化剤で処理する。適切な塩基化剤は、SOCl2、POCl3及びPCl5である。POCl3(10部)及びPCl5(１部)を使用するのが好ましい。反応混合物を加熱して還流させ(約115℃)、この条件下で約２時間、又は塩素化が本質的に完了するまで保持する。塩素化剤を除去する。例えば、過剰なPOCl3は、蒸留により除去することができる。反応混合物を、その後、冷却し、水を添加する。2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジンをろ過して水性混合物から取除く。水性ろ液を、不活性有機溶剤、例えばクロロホルム、塩化メチレンを用いて抽出するが、塩化メチレンが、残留2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジンを回収するのに好ましい。
【００２６】
3-シアノ中間体を、次いで、3-アミド化合物へ転化する。これは、シアノ中間体を、濃縮された水性強酸、例えば硫酸で処理することにより達成される。これは、好ましくは、撹拌を伴って、約70〜110℃、好ましくは約90℃で行う。混合物を、約80〜120℃、好ましくは約100℃に加熱し、その温度で３時間、又は更に反応が終了するまで保持する。反応混合物を、その後、約70〜110℃、好ましくは約90℃に冷却し、水を添加する。混合物を、その後、約０〜20℃、好ましくは約10℃に冷却し、その温度で約１時間保持する。固形生成物、2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジンをろ過により反応混合物から単離し、水で洗浄し、乾燥する。
【００２７】
この方法の最終工程においては、3-アミド中間体を、強塩基及びハロゲンの混合物へ添加することにより、3-アミノ最終生成物へ転化する。その塩基は、水性炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムであってもよく、好ましくは水酸化ナトリウムである。ハロゲンは、塩素又は臭素であってもよく、好ましくは臭素である。得られる反応混合物を、約10〜30℃、好ましくは約22℃に加熱する。水を、その後、反応混合物に添加し、次いで、60〜80℃、好ましくは約70℃への加熱を約１時間行う。反応混合物を、周囲温度へ冷却し、不活性有機溶剤、例えばクロロホルム又は塩化メチレン、好ましくは塩化メチレンを用いて抽出する。有機溶剤を蒸発により除去して、2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジンを得る。
以下の実施例１に、本発明の一般的方法に従って行ったCAPICの具体的製法を記載する。
【００２８】
【実施例】
実施例１
ａ）4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンの混合物の製造
（クネーフェナーゲル縮合）
【化２１】
ピペリジニウムアセテート(5.42g, 0.037モル)を、トルエン(150ml)及びアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール(49.3g, 0.373モル)の撹拌溶液に添加した。マロンニトリル(24.65g, 0.373モル)を、その後、反応混合物に20分間かけて添加した。混合物を24時間室温で撹拌した。反応混合物を、その後、水50mlで洗浄し、次いで、回転蒸発(rotary evaporation)により、4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール(1)及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエン(2)の混合物67.14gを得た。
mp：単離なし
収率：71.9%(1)及び21.6%(2)
1H NMR：s 4.55 (m, 1H), 3.4 (5, 6H), 2.9 (d, 2H), 2.25 (5, 3H)
IR (KBr)：3059, 2219, 1629, 1547, 1359, 1248, 1143, 981 cm-1
質量スペクトルm/z：(1) m/z 179, 149, 121, 75及び(2) 148, 133, 119, 91, 83, 78
純度：粗混合物
【００３０】
（ｂ）3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンの製造
（環化）
【化２２】
先の工程で得られた4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール(1)及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエン(2)の混合物を、濃硫酸(109.8g, 1.12モル)の撹拌溶液へ、反応内容物温度が30℃を超えない速度で添加した。反応混合物を、その後、50℃に加熱し、その温度で1.5時間保持した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、次いで、水(150ml)を添加した。生成物をろ過して反応混合物から取り出し、水(20ml)で洗浄し、真空オーブンにおいて、70℃、全真空(full vacuum)で、12時間乾燥して、3-シアノ-4-メチル-2-ピリドン(3)40.7gを得た。
mp：230〜232℃
収率：81.4%
1H NMR：6.95 (d, J= 2Hz, 1H), 6.29 (d, J= 2Hz, 1H), 2.35(s, 3H); 13C NMR 162.0, 160.4, 140.0, 116.1, 108.1, 103.4, 21.1
IR (KBr)：3144, 3097, 2979, 2833, 2227, 1652, 1635, 1616, 1539, 1484, 1242, 1218, 1173, 819 cm-1
質量スペクトルm/z：134, 105, 78, 63, 51
純度：98.6 %(HPLC分析(ピーク面積基準)による)
【００３２】
（ｃ）2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジンの製造
（塩素化）
【化２３】
先の工程で得た生成物、4-メチル-3-シアノ-2-ピリドン(40.7g, 0.304モル)をPOCl3(140g, 0.912モル)及びPCl5(19.0g, 0.091モル)の撹拌溶液へ添加した。反応混合物を加熱して還流させ(約115℃)、その条件下で２時間保持した。過剰POCl3を蒸留により除去した。反応混合物を、その後、冷却し、水(30ml)を添加した。水性混合物を塩化メチレン30mlで抽出した。抽出液を濃縮し、43.2gを、黄褐色固体として回収したが、それは、2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジン(4)であると決定された。
mp：102〜104℃
収率：82.7 %
1H NMR：8.03, (d, J= 2 Hz, 1H), 7.6 (d, J= 2 Hz, 1H), 2.5 (s, 3H); 13C NMR 156.1, 152.6, 151.8, 124.9, 114.4, 111.8, 20.6
質量スペクトルm/z：155, 154, 152, 117, 116, 90, 89, 76, 64, 63, 62
FTIR (KBr)：3144, 2979, 2834, 2228, 1653, 1616, 1540, 1484, 1242, 1218, 1173, 819, 607 cm-1
純度：98.2%(HPLC分析(ピーク面積基準)による)
【００３４】
（ｄ）2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジンの製造
（水の添加）
【化２４】
先の工程で得られた生成物、2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジン(34.14g, 0.224モル)を、濃硫酸(65.87g, 0.672モル)の撹拌溶液へ90℃で添加した。混合物を、その後、100℃に加熱し、その温度で３時間保持した。反応混合物を90℃に冷却し、次いで、水(121ml)を添加した。混合物を10℃に冷却し、その温度で１時間保持した。固形生成物を反応混合物からろ過により単離し、水(16ml)で洗浄し、70℃、全真空で乾燥して、34.7gの2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジン(5)を得た。
mp：178〜179℃
収率：90.9%
1H NMR：8.28 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)
13C NMR：166.4, 1149.0, 1437.8, 146.2, 136.0, 125.0, 18.9
質量スペクトルm/z：155, 154, 152, 116, 91, 90, 89, 88, 76, 75, 64, 63, 62, 52, 51
FTIR (KBr)：3407, 3303, 3194, 3116, 3069, 3031, 2962, 2847, 1664, 1539,1475, 1458, 1380, 1174, 1145, 798, 595 cm-1
【００３６】
（ｅ）2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジンの製造
【化２５】
臭素(34.7g, 0.204モル)を、水酸化ナトリウム(8.14g, 0.244モル)及び水(205ml)の撹拌溶液に０℃で添加した。先の工程で得られた生成物、2-クロロ-3-アミド-4-ピコリン(34.7g, 0.204モル)を、その後、反応混合物へ添加し、次いで、22℃に加熱した。更なる水66mlを、その後、反応混合物へ添加し、次いで、70℃に加熱し、更に１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレン(60ml)で抽出した。塩化メチレンを回転蒸発により除去して、24.8gの2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジン(6)を得た。
mp：69℃
収率：85.2%
1H NMR：7.5 (d, J= 4.64Hz, 1H), 7.0 (d, J= 4.28 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.1 (s,3H)
13C NMR：140.0, 136.2, 135.6, 131.9, 125.7, 19.0
IR (KBr)：3429, 3308, 3198, 1630, 1590, 1550, 1475, 1451, 1441, 1418, 1377, 1295, 1122, 860, 821, 656, 527 cm-1
質量スペクトルm/z：145, 144, 142, 107, 106, 105, 80, 79, 78, 62, 54, 53, 52
純度：87.6% (HPLC分析(ピーク面積基準)による)
【００３８】
以下の実施例２に、本発明の好ましい方法に従って行ったCAPICの具体的製法を記載するが、そこでは、クネーフェナーゲル縮合生成物がショートパス蒸留により精製される。
実施例２
ａ）4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンの混合物の製造
（クネーフェナーゲル縮合）
【化２６】
ピペリジニウムアセテート(5.42g, 0.037モル)を、トルエン(150ml)及びアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール(49.3g, 0.373モル)の撹拌溶液に添加した。マロンニトリル(24.65g, 0.373モル)を、その後、反応混合物に20分間かけて添加した。混合物を24時間室温で撹拌した。反応混合物を、その後、水50mlで洗浄し、次いで、回転蒸発により、4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール(1)及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエン(2)の混合物67.14gを得た。粗反応生成物を、その後、0.1平方メートルのステンレス鋼薄塗りフィルム蒸発器上において、109℃、0.1mmHg及び240RPMで蒸発させて、黄色液体60.1kgを得た。
収率：85.0% (1) 及び (2)
1H NMR：s 4.55 (m, 1H), 3.4 (5, 6H), 2.9 (d, 2H), 2.25 (5, 3H)
IR (KBr)：3059, 2219, 1629, 1547, 1359, 1248, 1143, 981 cm-1
質量スペクトルm/z：(1) m/z 179, 149, 121, 75及び(2) 148, 133, 119, 91, 83, 78
純度：94.0% (1) 及び (2)
【００４０】
（ｂ）3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンの製造
（環化）
【化２７】
先の工程で得られた4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール(1)及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエン(2)の混合物を、濃硫酸(109.8g, 1.12モル)の撹拌溶液へ、反応内容物温度が30℃を超えない速度で添加した。反応混合物を、その後、50℃に加熱し、その温度で1.5時間保持した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、次いで、水(150ml)を添加した。生成物をろ過して反応混合物から取り出し、水(20ml)で洗浄し、真空オーブンにおいて、70℃、全真空で、12時間乾燥して、3-シアノ-4-メチル-2-ピリドン(3)40.7gを得た。
mp：230〜232℃
収率：90.6 %
1H NMR: 6.95 (d, J= 2Hz, 1H), 6.29 (d, J= 2Hz, 1H), 2.35(s, 3H); 13C NMR 162.0, 160.4, 140.0, 116.1, 108.1, 103.4, 21.1
IR (KBr): 3144, 3097, 2979, 2833, 2227, 1652, 1635, 1616, 1539, 1484, 1242, 1218, 1173, 819 cm-1
質量スペクトルm/z: 134, 105, 78, 63, 51
純度：98.8 % (HPLC分析(peak area basis)による)
【００４２】
（ｃ）2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジンの製造
（塩素化）
【化２８】
先の工程で得た生成物、4-メチル-3-シアノ-2-ピリドン(40.7g, 0.304モル)をPOCl3(140g, 0.912モル)及びPCl5(19.0g, 0.091モル)の撹拌溶液へ添加した。反応混合物を加熱して還流させ(約115℃)、その条件下で２時間保持した。過剰POCl3を蒸留により除去した。反応混合物を、その後、冷却し、水(30ml)を添加した。水性混合物を塩化メチレン30mlで抽出した。抽出液を濃縮し、43.2gを、黄褐色固体として回収したが、それは、2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジン(4)であると決定された。
mp：102〜104℃
収率：98.2 %
1H NMR：8.03 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.6 (d, J= 2 Hz, 1H), 2.5 (s, 3H); 13C NMR 156.1, 152.6, 151.8, 124.9, 114.4, 111.8, 20.6
質量スペクトルm/z：155, 154, 152, 117, 116, 90, 89, 76, 64, 63, 62
FTIR (KBr)：3144, 2979, 2834, 2228, 1653, 1616, 1540, 1484, 1242, 1218, 1173, 819, 607 cm-1
純度：98.6% (HPLC分析(ピーク面積基準)による)
【００４４】
（ｄ）2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジンの製造
（水の添加）
【化２９】
先の工程で得られた生成物、2-クロロ-3-シアノ-4-メチルピリジン(34.14g, 0.224モル)を、濃硫酸(65.87g, 0.672モル)の撹拌溶液へ90℃で添加した。混合物を、その後、100℃に加熱し、その温度で３時間保持した。反応混合物を90℃に冷却し、次いで、水(121ml)を添加した。混合物を10℃に冷却し、その温度で１時間保持した。固形生成物を反応混合物からろ過により単離し、水(16ml)で洗浄し、70℃、全真空で乾燥して、34.7gの2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジン(5)を得た。
mp：178〜179℃
収率：92.93%
1H NMR：8.28 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H)
13C NMR：166.4, 1149.0, 1437.8, 146.2, 136.0, 125.0, 18.9
質量スペクトルm/z：155, 154, 152, 116, 91, 90, 89, 88, 76, 75, 64, 63, 62, 52, 51
FTIR (KBr)：3407, 3303, 3194, 3116, 3069, 3031, 2962, 2847, 1664, 1539,1475, 1458, 1380, 1174, 1145, 798, 595 cm-1
【００４６】
（ｅ）2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジンの製造
【化３０】
臭素(34.7g, 0.204モル)を、水酸化ナトリウム(8.14g, 0.244モル)及び水(205ml)の撹拌溶液に０℃で添加した。先の工程で得られた生成物、2-クロロ-3-アミド-4-ピコリン(34.7g, 0.204モル)を、その後、反応混合物へ添加し、次いで、22℃に加熱した。更なる水66mlを、その後、反応混合物へ添加し、次いで、70℃に加熱し、更に１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレン(60ml)で抽出した。塩化メチレンを回転蒸発により除去して、24.8gの2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジン(6)を得た。
mp：69℃
収率：93.1 %
1H NMR：7.5 (d, J= 4.64Hz, 1H), 7.0 (d, J= 4.28 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.1 (s,3H)
13C NMR：140.0, 136.2, 135.6, 131.9, 125.7, 19.0
IR (KBr)：3429, 3308, 3198, 1630, 1590, 1550, 1475, 1451, 1441, 1418, 1377, 1295, 1122, 860, 821, 656, 527 cm-1
質量スペクトルm/z：145, 144, 142, 107, 106, 105, 80, 79, 78, 62, 54, 53, 52
純度：100.2 % (HPLC分析(ピーク面積基準)による)
Claims (9)
- 2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジン：
（ａ）アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールとマロンニトリルを、アンモニウム塩触媒の存在下で反応させて、4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンの混合物を得る工程、
（ｂ）そのようにして得られた4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンの混合物を、強酸及び水で処理して、3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンを得る工程、
（ｃ）そのようにして得られた3-シアノ-4-メチル-2-ピリドンを強塩素化剤で処理して、3-シアノ-2-クロロ-4-メチルピリジンを得る工程、
（ｄ）先の工程で得られた3-シアノ-2-クロロ-4-メチルピリジンを強酸及び水で処理して、2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジンを得る工程、及び
（ｅ）先の工程で得られた2-クロロ-3-アミド-4-メチルピリジンを強塩基及びハロゲン化物で処理して、2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジンを得る工程。 - 工程（ａ）において使用するアンモニウム塩触媒がピペリジニウムアセテートである請求項１に記載の方法。
- 工程（ｂ）において使用する酸が硫酸である請求項１に記載の方法。
- 工程（ｃ）において使用する塩素化剤がPOCl3及びPCl5の混合物である請求項１に記載の方法。
- 工程（ｄ）において使用する強酸が硫酸である請求項１に記載の方法。
- 工程（ｅ）において使用する塩基及びハロゲン化物が、それぞれ、NaOH及びBr2である請求項１に記載の方法。
- 工程（ａ）において得られる4,4-ジシアノ-3-メチル-3-ブテナールジメチルアセタール及び1,1-ジシアノ-4-メトキシ-2-メチル-1,3-ブタジエンの粗混合物を水で洗浄して、触媒を除去し、次いで、蒸発させて、溶剤を除去し、残存粗混合物を、その後、蒸留に付して、高沸点の反応副生成物を除去した後に、残りの工程（ｂ）〜（ｅ）を行う請求項１に記載の方法。
- 蒸留が、連続的なショートパス蒸留である請求項７に記載の方法。
- 蒸留を、薄塗り又は薄膜型蒸発により行う請求項８に記載の方法。
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