JP2002535311A - マロノニトリル及びアセトンからの3‐アミノ−2−クロロ−4‐メチルピリジンの合成 - Google Patents
マロノニトリル及びアセトンからの3‐アミノ−2−クロロ−4‐メチルピリジンの合成Info
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- C07D213/72—Nitrogen atoms
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Abstract
(57)【要約】
以下の反応機構に描かれているような、マロノニトリルから3−アミノ‐2−クロロ‐4−メチルピリジンを製造する方法。
【化1】
Description
【0001】 (発明の背景) 発明の分野 本発明は、マロノニトリル及びアセトンから3‐アミノ−2−クロロ−4‐メ
チルピリジンを製造する部位選択式(regioselective)方法に関する。 関連する技術の記述 米国特許第5,366,972号記載のように、化合物3‐アミノ−2−クロ
ロ−4‐メチルピリジンは、ネビラピンとして知られているHIV-1の治療に有用
なHIV逆転写抑止剤、11‐シクロプロピル−5,11‐ジヒドロ−4‐メチル
−6H−ジピリド[3,2−b:2',3'‐e][1,4]ジアゼピン−6‐オンの
合成の中間物質として有用である。
チルピリジンを製造する部位選択式(regioselective)方法に関する。 関連する技術の記述 米国特許第5,366,972号記載のように、化合物3‐アミノ−2−クロ
ロ−4‐メチルピリジンは、ネビラピンとして知られているHIV-1の治療に有用
なHIV逆転写抑止剤、11‐シクロプロピル−5,11‐ジヒドロ−4‐メチル
−6H−ジピリド[3,2−b:2',3'‐e][1,4]ジアゼピン−6‐オンの
合成の中間物質として有用である。
【0002】 3‐アミノ−2−クロロ−4‐メチルピリジンの合成にはいくつかの既知の方
法がある。初期の合成としては、2−クロロ−4‐メチル‐3−ニトロピリジン
から始まる方法が、キャップマンらにより記載されている(J.Chem.Soc.パーキ
ントランス.I,2398‐2404(1980))。グロジンガーらにより(J.Heterocycli
c Chem.,32,259(1995))報告されている様に、その化合物は小さな工場バ
ッチで、容易に入手可能な2-アミノー4‐ピコリン又は2-ヒドロキシ−4‐ピコリ
ンのニトロ化によって合成された。この操作は、3位および5位への非選択的ニト
ロ化の問題があり、同様に大量に行ったときに熱化学的障害および潜在的に“失
敗”する可能性が有る。ニトロ化ベースの方法の障害は、米国特許第5,668,287
号及び5,200,522号記載の、エチルアセトアセトン及びシアノアセトアミドから
始まる二つの関連した合成方法の発展をもたらした。後者の二つの合成方法は、
両方とも、中間体2,6-ジヒドロキシ−4-メチル−3-ピリジンカルボニトリルの2
位及び6位の二塩素化を必要とし、その後脱塩素化され、最終的に2位が選択的
に再塩素化される。二塩素化及び脱ハロゲン化は2位での選択的モノ塩素化と同
様に、特別な製造装置を必要とし、それは高価で容易に入手可能ではないかもし
れない。エチルシアノアセテートの塩素化、クロトンアルデヒドを用いるミカエ
ル付加、環化、アミドへの変換及び最終的なアミンへの還元の工程を含む別の合
成が、ザングら(テトラヘドロン51(48)、13177−13184(19
95))に述べられていて、そしてそれは望ましい製品が得られたが、ミカエル
付加は遅くなり、環化は低収率になることを述べている。スクニーダー(米国特
許第5,686,618号)は、2,6−ジクロロ―3−アミノ−4−メチルピ
リジンの還元及びHCl中でH2O2を使用する2位でのモノ塩素化を含む合成を提供
し、工業基準で使用するのに適している。2−クロロ―3−アミノピリジンから
始まる合成は、ナミー(米国特許第5,654,429号)に開示されている。
(発明の要約) 本発明は、以下の反応機構に述べられている工程を含む3−アミノ―2−クロ
ロ―4−メチルピリジンの改良製造法を提供する。
法がある。初期の合成としては、2−クロロ−4‐メチル‐3−ニトロピリジン
から始まる方法が、キャップマンらにより記載されている(J.Chem.Soc.パーキ
ントランス.I,2398‐2404(1980))。グロジンガーらにより(J.Heterocycli
c Chem.,32,259(1995))報告されている様に、その化合物は小さな工場バ
ッチで、容易に入手可能な2-アミノー4‐ピコリン又は2-ヒドロキシ−4‐ピコリ
ンのニトロ化によって合成された。この操作は、3位および5位への非選択的ニト
ロ化の問題があり、同様に大量に行ったときに熱化学的障害および潜在的に“失
敗”する可能性が有る。ニトロ化ベースの方法の障害は、米国特許第5,668,287
号及び5,200,522号記載の、エチルアセトアセトン及びシアノアセトアミドから
始まる二つの関連した合成方法の発展をもたらした。後者の二つの合成方法は、
両方とも、中間体2,6-ジヒドロキシ−4-メチル−3-ピリジンカルボニトリルの2
位及び6位の二塩素化を必要とし、その後脱塩素化され、最終的に2位が選択的
に再塩素化される。二塩素化及び脱ハロゲン化は2位での選択的モノ塩素化と同
様に、特別な製造装置を必要とし、それは高価で容易に入手可能ではないかもし
れない。エチルシアノアセテートの塩素化、クロトンアルデヒドを用いるミカエ
ル付加、環化、アミドへの変換及び最終的なアミンへの還元の工程を含む別の合
成が、ザングら(テトラヘドロン51(48)、13177−13184(19
95))に述べられていて、そしてそれは望ましい製品が得られたが、ミカエル
付加は遅くなり、環化は低収率になることを述べている。スクニーダー(米国特
許第5,686,618号)は、2,6−ジクロロ―3−アミノ−4−メチルピ
リジンの還元及びHCl中でH2O2を使用する2位でのモノ塩素化を含む合成を提供
し、工業基準で使用するのに適している。2−クロロ―3−アミノピリジンから
始まる合成は、ナミー(米国特許第5,654,429号)に開示されている。
(発明の要約) 本発明は、以下の反応機構に述べられている工程を含む3−アミノ―2−クロ
ロ―4−メチルピリジンの改良製造法を提供する。
【0003】
【化1】
【0004】 発明に従って又は上記反応機構に示されるように、アセトン(2)とマロノニ
トリル(3)とのノエベナゲル(Knoevenagel)反応により、イソプロピリデン
マロノニトリル(4)を得る。これをトリエチルオルソホルメートの無水酢酸溶
液を用いて縮合し、ベータ−ガンマ−不飽和アルデヒド対応物(5)とそのエノ
−ルエーテル(6)の混合物を得る。(5)と(6)の混合物を無水アンモニア
のエタノール溶液を用いて閉環し、2−アミノ−4−メチルピリジン−カルボニ
トリル(7)を得る。その中間体(7)を、亜硝酸ナトリウムでジアゾニウム塩
に変換て、それをそこで(in situ)水を用いて処理し、2−ヒドロキシ−4−メ
チル−3−シアノピリジン(8)を得る。2−ヒドロキシピリジン誘導体(8)
を、ホスホラスオキシクロリドで塩素化し、2−クロロ−4−メチル−3−ピリ
ジンカルボニトリル(9)を得る。そのニトリル(9)を濃硫酸で加水分解し、
2−クロロ−4−メチル−3−カルボキシアミド(10)を得る。最終的に、ア
ミド(10)はホフマンアミド分解反応(ハイポハライド(hypohalides)の手
段での過剰の水酸化ナトリウム中の塩素又は臭素溶液との処理)を経由して、そ
れ自体公知の方法で、望ましい最終製品3−アミノ−2−クロロ−4−メチルピ
リジン(1)に変換される。
トリル(3)とのノエベナゲル(Knoevenagel)反応により、イソプロピリデン
マロノニトリル(4)を得る。これをトリエチルオルソホルメートの無水酢酸溶
液を用いて縮合し、ベータ−ガンマ−不飽和アルデヒド対応物(5)とそのエノ
−ルエーテル(6)の混合物を得る。(5)と(6)の混合物を無水アンモニア
のエタノール溶液を用いて閉環し、2−アミノ−4−メチルピリジン−カルボニ
トリル(7)を得る。その中間体(7)を、亜硝酸ナトリウムでジアゾニウム塩
に変換て、それをそこで(in situ)水を用いて処理し、2−ヒドロキシ−4−メ
チル−3−シアノピリジン(8)を得る。2−ヒドロキシピリジン誘導体(8)
を、ホスホラスオキシクロリドで塩素化し、2−クロロ−4−メチル−3−ピリ
ジンカルボニトリル(9)を得る。そのニトリル(9)を濃硫酸で加水分解し、
2−クロロ−4−メチル−3−カルボキシアミド(10)を得る。最終的に、ア
ミド(10)はホフマンアミド分解反応(ハイポハライド(hypohalides)の手
段での過剰の水酸化ナトリウム中の塩素又は臭素溶液との処理)を経由して、そ
れ自体公知の方法で、望ましい最終製品3−アミノ−2−クロロ−4−メチルピ
リジン(1)に変換される。
【0005】 (好ましい実施態様の説明) 以下の実施例は、本発明の方法のいくつかの工程をより詳細に表し、同時に発
明の現在の好ましい実施態様を表す。 実施例1:2−(1−メチルエチリデン)マロノニトリル(4)の合成 マロノニトリル(3)を、内容物が溶けるまで50−60℃で暖めた。200
gの液体マロノニトリルを、600mLのMTBT(ターシャリーブチルエチル
エーテル)が入った、攪拌機、還流コンデンサー及び加熱壁を備えた2000m
L3口丸底フラスコに注入した。その混合物へ、アセトン(2)232g、酢酸
40mL及びベータ−アラニン2gを加えた。その反応混合物を加熱し、ディー
ンスタークトラップを用いて2日間還流した。合計で55mLの水が集まった。
その反応混合物を冷やし、さらに250mLの水で2回洗浄し、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で一回洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ
過し濃縮して乾燥させ、琥珀色のオイルを283g得た。そのオイルを、ビグレ
ックス蒸留カラムを用いて0.05から0.02mmHg、56−60℃で蒸留
した。 生産量242.8g(理論値の84%)
明の現在の好ましい実施態様を表す。 実施例1:2−(1−メチルエチリデン)マロノニトリル(4)の合成 マロノニトリル(3)を、内容物が溶けるまで50−60℃で暖めた。200
gの液体マロノニトリルを、600mLのMTBT(ターシャリーブチルエチル
エーテル)が入った、攪拌機、還流コンデンサー及び加熱壁を備えた2000m
L3口丸底フラスコに注入した。その混合物へ、アセトン(2)232g、酢酸
40mL及びベータ−アラニン2gを加えた。その反応混合物を加熱し、ディー
ンスタークトラップを用いて2日間還流した。合計で55mLの水が集まった。
その反応混合物を冷やし、さらに250mLの水で2回洗浄し、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で一回洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ
過し濃縮して乾燥させ、琥珀色のオイルを283g得た。そのオイルを、ビグレ
ックス蒸留カラムを用いて0.05から0.02mmHg、56−60℃で蒸留
した。 生産量242.8g(理論値の84%)
【0006】 実施例2:2−(3−エトキシ−1−メチル−(E)−2−プロペニリデン)マ
ロノニトリル(5)及び2−(3,3−ジエトキシ−1−メチルプロピリデン)
マロノニトリル(6)の合成 還流コンデンサー及び加熱壁を備えた1リットルの3つ口丸底フラスコに16
5gのイソプロピリデンマロノニトリル(4)、280mLの無水酢酸及び25
3gのトリエチルオルソホルメートを加え、続いて19.2gのアルミニウムク
ロリドを室温で冷却せずに加えた。その溶液を115℃で2日間加熱し、次いで
155mLの低沸点物質の材料を133−145℃、大気圧下で留去した。室温
まで冷却した後に、無水酢酸をさらに75mLとトリエチルオルソジホルメート
を61.5g加え、その混合物をさらに24時間、150−155℃で加熱した
。その混合物を室温まで冷やし、300mLの飽和炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ
、続いて250mLのジクロロメタンで3回抽出した。その有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮して乾燥させ黒いオイルを得、それを0.05
mmHgで蒸留し、分留#1では透明なオイル65gを得、b.p.40−48
℃、TLC、(トルエン/5%エタノール):未反応出発物質を表した。分留#
1は追加バッチで再利用可能である。分留#2は97gの黄色オイルを与え、b
.p.130から145℃である。石油エーテルを加えて、5を得た。m.p.:
53−56℃、NMR(CDCl3)、ppm:1.34(t、3H);6.3
(s,3H);4.1(q、2H)。 分留#2は(5)と(6)の混合物なので、収率を計算しなかった。
ロノニトリル(5)及び2−(3,3−ジエトキシ−1−メチルプロピリデン)
マロノニトリル(6)の合成 還流コンデンサー及び加熱壁を備えた1リットルの3つ口丸底フラスコに16
5gのイソプロピリデンマロノニトリル(4)、280mLの無水酢酸及び25
3gのトリエチルオルソホルメートを加え、続いて19.2gのアルミニウムク
ロリドを室温で冷却せずに加えた。その溶液を115℃で2日間加熱し、次いで
155mLの低沸点物質の材料を133−145℃、大気圧下で留去した。室温
まで冷却した後に、無水酢酸をさらに75mLとトリエチルオルソジホルメート
を61.5g加え、その混合物をさらに24時間、150−155℃で加熱した
。その混合物を室温まで冷やし、300mLの飽和炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ
、続いて250mLのジクロロメタンで3回抽出した。その有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮して乾燥させ黒いオイルを得、それを0.05
mmHgで蒸留し、分留#1では透明なオイル65gを得、b.p.40−48
℃、TLC、(トルエン/5%エタノール):未反応出発物質を表した。分留#
1は追加バッチで再利用可能である。分留#2は97gの黄色オイルを与え、b
.p.130から145℃である。石油エーテルを加えて、5を得た。m.p.:
53−56℃、NMR(CDCl3)、ppm:1.34(t、3H);6.3
(s,3H);4.1(q、2H)。 分留#2は(5)と(6)の混合物なので、収率を計算しなかった。
【0007】 実施例3:2−アミノ−4‐メチルピリジン−3―カルボニトリル(7)の合成 前記実験(分留#2)から得られた(5)と(6)の混合物(97g)を1Lの
エタノールに加えた。無水アンモニアをその溶液にキャンドルろ板を使用し、冷
却しないで通した。15分後、その混合物を加熱して2時間還流し、その後2L
の水に注いだ。その製品を300mLのメチレンクロリドを用いて3回抽出した
。その有機層をMgSO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して乾燥させた。エーテル
を加えることにより、計算では100gのイソプロピリデンマロノニトリル(4
)(回収材料の考察より)から(7)を49g(39.0%)得た。m.p.:14
8―151℃,NMR(CDCl3),ppm:2.4(s,3H);5.4(bs,2H);6
.57(d,1H);8.07(d,1H)。 実施例4:2-ヒドロキシ−4―メチルピリジン−3―カルボニトリル(8)の合成 攪拌機、温度計及び適下漏斗を備えた2Lの3つ口丸底フラスコに750mLの水
及び20mLの硫酸を加えた。その溶液に26.6gの(7)を加えた。その懸濁液を、
全てが溶解するまで約50℃で温めた。その溶液を氷浴で10℃まで冷やし、次いで
100mLの水に亜硝酸ナトリウム20.7gを含む溶液を5時間かけてゆっくり滴下し
、温度を+15℃以下に保った。加えた後に、その反応混合物を外気温で一晩中
攪拌した。黄色の結晶物質をろ過し、真空で乾燥させ、12.8g(47.8%
)の(8)を得た。 m.p.:238‐240℃,NMR(DMSO);ppm:2.4(s,3H);3.5(bs、1
H);6.26(m、1H);9.68(m、1H)。 計算値:C,62.68;H,4.51;N,20.88% 実測値:C,62.75;H,4.79;N,20.95% MS:(EI)m/z134,105
エタノールに加えた。無水アンモニアをその溶液にキャンドルろ板を使用し、冷
却しないで通した。15分後、その混合物を加熱して2時間還流し、その後2L
の水に注いだ。その製品を300mLのメチレンクロリドを用いて3回抽出した
。その有機層をMgSO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して乾燥させた。エーテル
を加えることにより、計算では100gのイソプロピリデンマロノニトリル(4
)(回収材料の考察より)から(7)を49g(39.0%)得た。m.p.:14
8―151℃,NMR(CDCl3),ppm:2.4(s,3H);5.4(bs,2H);6
.57(d,1H);8.07(d,1H)。 実施例4:2-ヒドロキシ−4―メチルピリジン−3―カルボニトリル(8)の合成 攪拌機、温度計及び適下漏斗を備えた2Lの3つ口丸底フラスコに750mLの水
及び20mLの硫酸を加えた。その溶液に26.6gの(7)を加えた。その懸濁液を、
全てが溶解するまで約50℃で温めた。その溶液を氷浴で10℃まで冷やし、次いで
100mLの水に亜硝酸ナトリウム20.7gを含む溶液を5時間かけてゆっくり滴下し
、温度を+15℃以下に保った。加えた後に、その反応混合物を外気温で一晩中
攪拌した。黄色の結晶物質をろ過し、真空で乾燥させ、12.8g(47.8%
)の(8)を得た。 m.p.:238‐240℃,NMR(DMSO);ppm:2.4(s,3H);3.5(bs、1
H);6.26(m、1H);9.68(m、1H)。 計算値:C,62.68;H,4.51;N,20.88% 実測値:C,62.75;H,4.79;N,20.95% MS:(EI)m/z134,105
【0008】 実施例9:2-クロロ-4‐メチルピリジン−3‐カルボニトリル(9)の合成 マグネチックスターラーを備えた250mLフラスコに、10gの2-ヒドロキシ−4
‐メチル−3‐ピリジニルカルボニトリル(8)及び60mLのホスホラスオキシク
ロリドを加えた。その混合物を1時間還流した。過剰POCl3を減圧下で蒸留した。
その残液を水に注いだ。結晶材料をろ過し、乾燥させて10.2g(89.2%)の(9)
を得た。 m.p.:109‐110℃、NMR(DMSO);ppm:2.56(s,3H);7.6(bs
、1H);8.56(m、1H)。 MS:(El)m/zM+152,146 実施例10:2-クロロ‐4‐メチルピリジン−3‐カルボキシアミド(10)の合
成 6mLの濃硫酸に6.33gの2-クロロー4‐メチル‐3‐ピリジンカルボニトリル(
9)を含む溶液を100℃で1時間攪拌し、氷水を加え、水酸化アンモニウムを用い
てアルカリ性にし、更にエチルアセテートで抽出した。抽出物を乾燥させ、溶媒
を取り除き、残留結晶を得た。エチルアセテートからの再結晶化により、4.9g(
69%)の(10)を得た。 m.p.:178‐180℃,NMR(DMSO);ppm:2.3(s,3H);7.3(m,1H
);7.75,8.80(NH2);8.2(m、1H)。 計算値:C,49.28;H,4.14;Cl,20.78,N,16.42%
実測値:C,49.43;H,4.23;Cl,20.65;N,16.52%
MS:(EI)m/z170,154,126
‐メチル−3‐ピリジニルカルボニトリル(8)及び60mLのホスホラスオキシク
ロリドを加えた。その混合物を1時間還流した。過剰POCl3を減圧下で蒸留した。
その残液を水に注いだ。結晶材料をろ過し、乾燥させて10.2g(89.2%)の(9)
を得た。 m.p.:109‐110℃、NMR(DMSO);ppm:2.56(s,3H);7.6(bs
、1H);8.56(m、1H)。 MS:(El)m/zM+152,146 実施例10:2-クロロ‐4‐メチルピリジン−3‐カルボキシアミド(10)の合
成 6mLの濃硫酸に6.33gの2-クロロー4‐メチル‐3‐ピリジンカルボニトリル(
9)を含む溶液を100℃で1時間攪拌し、氷水を加え、水酸化アンモニウムを用い
てアルカリ性にし、更にエチルアセテートで抽出した。抽出物を乾燥させ、溶媒
を取り除き、残留結晶を得た。エチルアセテートからの再結晶化により、4.9g(
69%)の(10)を得た。 m.p.:178‐180℃,NMR(DMSO);ppm:2.3(s,3H);7.3(m,1H
);7.75,8.80(NH2);8.2(m、1H)。 計算値:C,49.28;H,4.14;Cl,20.78,N,16.42%
実測値:C,49.43;H,4.23;Cl,20.65;N,16.52%
MS:(EI)m/z170,154,126
【0009】 実施例11:3−アミノ‐2−クロロ−4−メチルピリジン(1)の合成 11mLの水を含む11.7g(0.293モル)の水酸化ナトリウム溶液を
攪拌し、0℃まで冷した。温度を約0℃に保ちながら臭素14.2g(0.29
3モル)を滴下して加えた。その薄黄色の溶液に、13.2g(0.077モル
)の2−クロロ‐4−メチルニコチンアミド(10)の一部を0−5℃で加えた。
その氷浴を取り除き、反応混合物を75℃に1時間以上暖め、さらに60−75
℃で2時間保った。その混合物を一晩中冷却し、結晶製品をろ過によって集め、
10g(90.6%)の標題化合物[mp:62−64℃]を得た。NMR及び
MSは、ハーグレーブら、J.Heterocyclic Chem.、34,223(19
91)の提出したデータと同一であった。
攪拌し、0℃まで冷した。温度を約0℃に保ちながら臭素14.2g(0.29
3モル)を滴下して加えた。その薄黄色の溶液に、13.2g(0.077モル
)の2−クロロ‐4−メチルニコチンアミド(10)の一部を0−5℃で加えた。
その氷浴を取り除き、反応混合物を75℃に1時間以上暖め、さらに60−75
℃で2時間保った。その混合物を一晩中冷却し、結晶製品をろ過によって集め、
10g(90.6%)の標題化合物[mp:62−64℃]を得た。NMR及び
MSは、ハーグレーブら、J.Heterocyclic Chem.、34,223(19
91)の提出したデータと同一であった。
Claims (1)
- 【請求項1】 以下の工程を含む3−アミノ‐2−クロロ‐4−メチルピリ
ジンの製造方法。 (a)マロノニトリルをアセトンと反応させて、イソプロピリデンマロノニトリ
ルを得る、 (b)そのようにして得られたイソプロピリデンマロノニトリルを無水酢酸溶液
のトリエチルオルソホルメートと縮合させて、2−(3−エトキシ−1−メチル
−(E)−2−プロペニリデン)マロノニトリルと2−(3,3−ジエトキシ−
1−メチルプロピリデン)マロノニトリルの混合物を得る、 (c)そのようにして得られた2−(3−エトキシ−1−メチル−(E)−2−
プロペニリデン)マロノニトリルと2−(3,3−ジエトキシ−1−メチルプロ
ピリデン)マロノニトリルの混合物を無水アンモニアのエタノール溶液で処理し
、閉環を行い、それにより2−アミノ−4−メチル−ピリジン−カルボニトリル
を生産する、 (d)そのようにして得られた2−アミノ−4−メチル−ピリジン−カルボニト
リルと亜硝酸ナトリウムを反応させ、それらのジアゾニウム塩を得て、その後そ
こでジアゾニウム塩を水で処理し、2−ヒドロキシ‐4−メチル−3−シアノピ
リジンを得る、 (e)そのようにして得られた2−ヒドロキシ‐4−メチル−3−シアノピリジ
ンをホスホラスオキシクロリドと反応させて、2−クロロ−4−メチル−3−ピ
リジンカルボニトリルを得る、 (f)そのようにして得られた2−クロロ−4−メチル−3−ピリジンカルボニ
トリルを濃硫酸で処理して、加水分解を行い、2−クロロ‐4−メチル‐3−カ
ルボキシアミドを得る、及び (g)そのようにして得られた2−クロロ‐4−メチル‐3−カルボキシアミド
をホフマン反応(過剰の水酸化ナトリウムを有する塩素又は臭素溶液との処理)
を経由して、3−アミノ‐2−クロロ‐4−メチルピリジンへ変換する。
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