JPH08133997A - １，１−シクロプロパンジメタノールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 １，１−シクロプロパンジメタノールの工業
的に有利な製造方法を提供する。 【構成】 ２，３−ジヒドロフラン（Ｉ）をルイス酸の
存在下にオルトギ酸エステルと反応させることによりア
セタール体（II）を得、該アセタール体（II）を塩基の
存在下にハロゲン化剤と反応させたのち加水分解するこ
とによりハロゲン化ジアルデヒド体（III ）を得、該ハ
ロゲン化ジアルデヒド体（III ）を塩基の存在下に環化
させることにより１，１−シクロプロパンジカルボキサ
ルデヒド（IV）を得、該１，１−シクロプロパンジカル
ボキサルデヒド（IV）を還元することを特徴とする式
（Ｖ） 【化１】 で示される１，１−シクロプロパンジメタノールの製造
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、１，１−シクロプロパ
ンジメタノールの製造方法およびその中間体に関する。
本発明により製造される１，１−シクロプロパンジメタ
ノールは、抗喘息薬、抗アレルギー薬として有用なフッ
素化ヒドロキシアルキルキノリン酸誘導体（特開平６−
２５１７３号公報参照）、害虫およびダニの防除剤とし
て有用なビニルシクロプロパン誘導体（特開昭６２−１
６４６４３号公報参照）等の医薬、農薬中間体等として
有用である。

【０００２】

【従来の技術】従来、１，１−シクロプロパンジメタノ
ールの製造方法としては、１，１−シクロプロパンジカ
ルボン酸またはその低級エステルを原料とし、これをリ
チウムアルミニウムヒドリド、ボラン・テトラヒドロフ
ラン錯体、ナトリウム水素ビスメトキシエトキシアルミ
ニウム等の還元剤の存在下に還元する方法が知られてい
る［ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（Journal of Organic Chemistry）、第58巻、4122頁
（1993年）；ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミ
カル ソサエティー（Journal of the American Chemic
al Society）、第113巻、8807頁（1991年）；および特
開平６−１０７５７６号公報参照］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
還元剤はいずれも取扱いが容易ではなく、しかも高価で
あることから、上記の製造方法は工業的に有利な方法と
はいい難い。しかして本発明の１つの目的は、取扱いが
容易であり、かつ安価な試薬を用いて、１，１−シクロ
プロパンジメタノールを工業的に有利に製造する方法を
提供することにある。本発明の他の目的は、１，１−シ
クロプロパンジメタノールを与える新規な合成中間体を
提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、式（Ｉ）

【０００５】

【化９】

【０００６】で示される２，３−ジヒドロフラン（以
下、これを２，３−ジヒドロフラン（Ｉ）と略記す
る。）を、ルイス酸の存在下にオルトギ酸エステルと反
応させることにより一般式（II）

【０００７】

【化１０】

【０００８】（式中、Ｒはアルキル基を表す。）で示さ
れるアセタール体（以下、これをアセタール体（II）と
略記する。）を得、該アセタール体（II）をハロゲン化
剤と反応させたのち加水分解することにより一般式（II
I ）

【０００９】

【化１１】

【００１０】（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示
されるハロゲン化ジアルデヒド体（以下、これをハロゲ
ン化ジアルデヒド体（III ）と略記する。）を得、該ハ
ロゲン化ジアルデヒド体（III ）を塩基の存在下に環化
させることにより式（IV）

【００１１】

【化１２】

【００１２】で示される１，１−シクロプロパンジカル
ボキサルデヒド（以下、これを１，１−シクロプロパン
ジカルボキサルデヒド（IV）と略記する。）を得、該
１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（IV）を
還元することを特徴とする式（Ｖ）

【００１３】

【化１３】

【００１４】で示される１，１−シクロプロパンジメタ
ノール（以下、これを１，１−シクロプロパンジメタノ
ール（Ｖ）と略記する。）の製造方法、ならびに該製造
方法を構成する各工程で得られる合成中間体であるアセ
タール体（II）、ハロゲン化ジアルデヒド体（III ）お
よび１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（I
V）を提供することにより達成される。

【００１５】前記一般式（II）において、Ｒが表すアル
キル基としては、炭素数６以下のアルキル基が好まし
く、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−
プロピル基、ｎ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等
を挙げることができる。また、前記一般式（III ）にお
いて、Ｘが表すハロゲン原子としては、塩素原子、臭素
原子等を挙げることができる。

【００１６】本発明の製造方法の各工程を詳細に説明す
る。２，３−ジヒドロフラン（Ｉ）からアセタール体
（II）を得る工程において、反応に使用されるオルトギ
酸エステルとしては、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エ
チル、オルトギ酸プロピル等を挙げることができる。オ
ルトギ酸エステルの使用量は、２，３−ジヒドロフラン
（Ｉ）１モルに対して１．０〜２．０モルの範囲が好ま
しく、１．０〜１．２モルの範囲がより好ましい。

【００１７】上記反応系に触媒として存在させるルイス
酸としては、塩化鉄（III ）、三弗素化ホウ素エーテル
錯体、塩化亜鉛、塩化チタン（IV）、塩化アルミニウ
ム、塩化タングステン（VI）、ヨウ化亜鉛、塩化スズ
（II）、塩化スズ（IV）、トリエチルアルミニウム等の
アルキルアルミニウム等が使用される。ルイス酸の使用
量は、２，３−ジヒドロフラン（Ｉ）に対して０．０１
〜１．０モル％の範囲が好ましく、０．０３〜０．１０
モル％の範囲がより好ましい。

【００１８】かかる反応は、溶媒の存在下または非存在
下で行うことができる。溶媒としては、例えば、トルエ
ン、ジクロロエタン等を使用するのが好ましい。反応温
度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、３０〜４０℃の
範囲がより好ましい。

【００１９】アセタール体（II）からハロゲン化ジアル
デヒド体（III ）を得る工程において、使用されるハロ
ゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル等を挙げ
ることができる。中でも塩化チオニルが特に好適であ
る。ハロゲン化剤の使用量は、アセタール体（II）１モ
ルに対して０．８〜１．５モルの範囲が好ましく、０．
９５〜１．０５モルの範囲がより好ましい。

【００２０】上記反応工程において、反応系に触媒量の
塩基を共存させることにより、より好ましい結果が得ら
れる。共存させる塩基としては、トリエチルアミン、ト
リオクチルアミン等の第三級アミン類またはその塩；ピ
リジン等の芳香族塩基類またはその塩；塩化テトラブチ
ルアンモニウム、塩化トリメチルステアリルアンモニウ
ム等の塩化４級アンモニウム塩等が使用される。塩基の
使用量は、アセタール体（II）に対して１〜２０モル％
の範囲が好ましく、２〜５モル％の範囲がより好まし
い。

【００２１】かかる反応は、溶媒の存在下または非存在
下で行うことができる。溶媒としては、例えば、クロロ
ホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ト
ルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；イソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；
ジメチルホルムアミド等を使用することができる。反応
温度は、０〜１５０℃の範囲が好ましく、２５〜８０℃
の範囲がより好ましい。

【００２２】続いて行われる加水分解反応は、水性二層
系または水性均一系で行うことができる。反応系のｐＨ
は１．０〜６．０に維持することが好ましく、４．０〜
５．０に維持することがさらに好ましい。反応温度は、
０〜１００℃の範囲が好ましく、２５〜７０℃の範囲が
より好ましい。

【００２３】また、加水分解反応に先立って、アセター
ル体（II）とハロゲン化剤との反応混合物を水処理し、
反応生成物の抽出操作を行うことも可能である。かかる
場合には、加水分解反応系でのｐＨ制御が容易となる。

【００２４】ハロゲン化ジアルデヒド体（III ）から
１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（IV）を
得る環化工程において、反応系に存在させる塩基として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭
酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ
金属水酸化物；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラート等のアルカリ金属アルコラート等が使用される。
塩基の使用量は、ハロゲン化ジアルデヒド体（III ）１
モルに対して１．０〜５．０モルの範囲が好ましく、
１．０〜２．０モルの範囲がより好ましい。

【００２５】かかる環化反応は、有機溶媒中で、または
有機溶媒と水の二層系において、実施することができ
る。ここで好適な有機溶媒としてはアセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル等の
エステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル等のエーテル類；メタノール、エタノール、ｔ−ブチ
ルアルコール等のアルコール類等を挙げることができ
る。反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、２５
〜７０℃の範囲がより好ましい。

【００２６】また、環化反応は、加水分解反応に引き続
いて行うことができる。すなわち、アセタール体（II）
とハロゲン化剤との反応混合物を加水分解反応に付して
得られるハロゲン化ジアルデヒド体（III ）を単離する
ことなく塩基で処理することにより、１，１−シクロプ
ロパンジカルボキサルデヒド（IV）を得ることができ
る。

【００２７】１，１−シクロプロパンジカルボキサルデ
ヒド（IV）を還元し、１，１−シクロプロパンジメタノ
ール（Ｖ）を得る工程は、例えば、ラネーニッケル、ラ
ネーコバルト、活性炭担持ロジウム、酸化白金、活性炭
担持白金、ヘキサクロロ白金、銅クロマイト等の触媒の
存在下、常圧または加圧下に水素添加することにより行
うことができる。触媒濃度は０．１〜２０重量％の範囲
が好ましく、０．２〜５重量％の範囲がより好ましい。
水素圧は１〜２０ｋｇ／ｃｍ² の範囲が好ましい。

【００２８】かかる反応は、溶媒の存在下または非存在
下で行うことができる。溶媒としては、例えば、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸
メチル等のエステル類等を使用することが好ましい。反
応温度は、２５〜１００℃の範囲が好ましく、４０〜６
０℃の範囲がより好ましい。

【００２９】また１，１−シクロプロパンジメタノール
（Ｖ）は、１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒ
ド（IV）を水素化ホウ素ナトリウムで還元することによ
り得ることもできる。水素化ホウ素ナトリウムの使用量
は、１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド（I
V）１モルに対し１．０〜２．０モルの範囲が好まし
く、１．０〜１．２モルの範囲がより好ましい。

【００３０】水素化ホウ素ナトリウムによる還元反応
は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例え
ば、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類を使用するのが望ましい。反応温度
は、０〜１００℃の範囲が好ましく、２５〜７０℃の範
囲がより好ましい。

【００３１】このようにして得られた１，１−シクロプ
ロパンジメタノール（Ｖ）の反応混合物からの単離・精
製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられ
るのと同様の方法で行われる。例えば、反応混合物を
水、塩化アンモニウム水溶液または重曹水に注ぎ、ジエ
チルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル等の有機溶媒
で抽出し、該抽出液を水、食塩水で洗浄したのち、乾
燥、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を必要に応じて
再結晶、クロマトグラフィー等により精製することによ
り行われる。

【００３２】本発明により得られる１，１−シクロプロ
パンジメタノール（Ｖ）は、特開平６−２５１７３号に
記載の方法により、抗喘息薬、抗アレルギー薬として有
用なフッ素化ヒドロキシアルキルキノリン酸誘導体に導
くことができる。

【００３３】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらの実施例により限定されるものでは
ない。

【００３４】実施例１ 窒素雰囲気下、滴下漏斗、還流冷却器および温度計を備
えた５００ｍｌ容三頭フラスコに、無水塩化鉄（III ）
２５ｍｇおよびオルトギ酸メチル２６．０ｍｌを仕込ん
だ。次いで、反応混合物の温度が４０℃を越えない速度
で、２，３−ジヒドロフラン１５．０ｍｌを滴下した。
滴下終了後、反応混合物を減圧下に蒸留し、７８〜８４
℃（１０ｍｍＨｇ）の留分として無色透明の３−（ジメ
トキシメチル）テトラヒドロ−２−メトキシフラン２
６．８ｇ（収率７７％）を２種の異性体の混合物として
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、２７０ＭＨｚ） 異性体Ａ： 1.6-2.1(2H, m), 2.5(1H, q-like), 3.2-
3.4(9H, s), 3.9(2H, t),4.20(1H, d), 4.95(1H, d) 異性体Ｂ： 1.6-2.1(2H, m), 2.4-2.5(1H, m), 3.2-3.
4(9H, s)

【００３５】実施例２ 実施例１で得られた３−（ジメトキシメチル）テトラヒ
ドロ−２−メトキシフラン２２．０ｇを、滴下漏斗、還
流冷却器および温度計を備えた５０ｍｌ容三頭フラスコ
に仕込み、ピリジン塩酸塩０．５０ｇを加え、油浴中で
７０℃に加熱した。該反応液に塩化チオニル１０ｍｌを
注意深く滴下し、滴下終了後、同温で２時間撹拌した。
室温まで冷却後、反応混合物を希重曹水１００ｍｌに注
ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合
わせ、水、重曹水で順次洗浄したのち、減圧下に約１０
０ｍｌまで濃縮した。この溶液に水１００ｍｌを加え、
水層のｐＨを希重曹水で４．０に調整し、室温で一晩激
しく撹拌した。有機層を分離し、水層を５０ｍｌの酢酸
エチルで６回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去し、４−クロロ−２−ホルミルブタナール１４．５
ｇ（収率８８％）を淡黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、２７０ＭＨｚ） 2.73(2H, t), 3.30(1H, m), 3.60(2H, m), 8.35(2H, s)

【００３６】実施例３ 実施例２で得られた４−クロロ−２−ホルミルブタナー
ル１０．０ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、室温で
激しく撹拌しながら飽和重曹水５０ｍｌを加えた。３０
分間撹拌したのち分液し、水層を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を減圧
下に蒸留した。５２〜５８℃（８ｍｍＨｇ）の留分とし
て１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド６．５
ｇ（収率８８％）を淡黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ） 1.78(4H, s), 9.86(2H, s)

【００３７】実施例４ 実施例１で得られた３−（ジメトキシメチル）テトラヒ
ドロ−２−メトキシフラン１７．６ｇを、滴下漏斗、還
流冷却器および温度計を備えた１００ｍｌ容三頭フラス
コに仕込み、ピリジン塩酸塩０．５９ｇおよびジクロロ
エタン３０ｍｌを加え、油浴中で７０℃に加熱した。該
反応液に塩化チオニル７．３ｍｌを注意深く滴下し、滴
下終了後、同温で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反
応混合物を希重曹水７０ｍｌに注ぎ、水層のｐＨを希重
曹水を用いて４．０に調整し、室温で一晩激しく撹拌し
た。得られた反応混合物に飽和重曹水を加えて中和し、
１時間撹拌したのち分液し、水層を１００ｍｌの酢酸エ
チルで４回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し、残渣を減圧下に蒸留した。５３〜５８℃（８ｍｍ
Ｈｇ）の留分として１，１−シクロプロパンジカルボキ
サルデヒド７．１ｇ（７０％）を得た。

【００３８】実施例５ １００ｍｌ容オートクレーブにラネーニッケル６０ｍ
ｇ、メタノール３０ｍｌおよび実施例３で得られた１，
１−シクロプロパンジカルボキサルデヒド６．０ｇを仕
込み、水素圧１０ｋｇ／ｃｍ² 、６０℃で１時間加熱撹
拌した。反応混合物から触媒を除去したのち蒸留し、１
３３〜１３７℃（１５ｍｍＨｇ）の留分として１，１−
シクロプロパンジメタノール５．９ｇ（収率９５％）を
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ） １．５０（４Ｈ， ｓ）， １．９４（２Ｈ， ｂｒ−
ｓ）， ３．６２（４Ｈ， ｓ）

【００３９】実施例６ アルゴン雰囲気下、２００ｍｌ容三頭フラスコに水素化
ホウ素ナトリウム４．４ｇ、メタノール５０ｍｌおよび
実施例３で得られた１，１−シクロプロパンジカルボキ
サルデヒド１０．０ｇを仕込み、室温で１２時間撹拌し
た。反応終了後、希塩酸を加え、中和した反応成績体を
蒸留し、１２５〜１４０℃（１５ｍｍＨｇ）の留分とし
て粗精製物を得た。この粗精製物を再度蒸留し、１３２
−１３６℃（１５ｍｍＨｇ）の留分として１，１−シク
ロプロパンジメタノール３．８ｇ（収率６８％）を得
た。

【００４０】

【発明の効果】本発明によれば、１，１−シクロプロパ
ンジメタノールが工業的に有利に製造される。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 で示される２，３−ジヒドロフランを、ルイス酸の存在
   下にオルトギ酸エステルと反応させることにより一般式
   （II） 【化２】 （式中、Ｒはアルキル基を表す。）で示されるアセター
   ル体を得、該アセタール体をハロゲン化剤と反応させた
   のち加水分解することにより式（III ） 【化３】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲ
   ン化ジアルデヒド体を得、該ハロゲン化ジアルデヒド体
   を塩基の存在下に環化させることにより式（IV） 【化４】 で示される１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒ
   ドを得、該１，１−シクロプロパンジカルボキサルデヒ
   ドを還元することを特徴とする式（Ｖ） 【化５】 で示される１，１−シクロプロパンジメタノールの製造
   方法。
2. 【請求項２】 式（II） 【化６】 （式中、Ｒはアルキル基を表す。）で示される化合物。
3. 【請求項３】 式（III ） 【化７】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合
   物。
4. 【請求項４】 式（IV） 【化８】 で示される化合物。