MXPA00007264A - Sintesis de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina a partir de acetona y cianoacetato de etilo - Google Patents
Sintesis de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina a partir de acetona y cianoacetato de etiloInfo
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Abstract
Un método para elaborar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina a partir de acetona y cianoacetato de etilo, como se describe en el siguiente esquema de reacción.
Description
SÍNTESIS DE 3-AMINO-2-CLORO-4-MET LPIRIDINA A PARTIR DE ACETONA Y CIANOACETATO DE ETILO
Antecedentes de la Invención
1. Campo de la Invención
La presente invención se refiere a un método regioselectivo para elaborar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina a partir de acetona Y cianoacetato de etilo.
2. Descripción de la Técnica Referida Que Incluye Información
Descrita Bajo el 37 CFR 1.97 y 1.98
Como se describe en el Número de Patente de U.S. 5,366,972, el compuesto 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina es útil como un material intermedio para la síntesis de ll-ciclopropil-5, 11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3 , 2-b :2 ' , 3 ' -e][l, 4]diazepin-6-ona, un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH útil para el tratamiento del VIH-1, conocido como nevirapina.
Hay varios métodos conocidos para la síntesis de
3-amino-2-cloro-4-metilpiridina. Una síntesis cercana, que inicia a partir de 2-cloro-4-metil-3-nitropiridina, se ha descrito por Chapman et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,
REF.: 121589 2398-2404 (1980)). Como se reporta por Grozinger et al. (J. Heterocyclic Chem. 32, 259 (1995)), el compuesto se ha sintetizado en lotes de laboratorio pequeños nitrando la 2-amino-4-picolina o 2-hidroxi-4-picolina disponible fácilmente. Este procedimiento padece de nitración no selectiva en las posiciones 3 y 5, así como riesgos termoquímicos y potencial para "fuera de funcionamiento" cuando se lleva a cabo en gran escala. Las desventajas del proceso basado en la nitración llevan al desarrollo de dos rutas sintéticas referidas que inician a partir de etilacetoacetona y cianacetamida, como se describe en los Números de Patente de U.S. 5,668,287 y 5,200,522. Ambas de las dos últimas rutas sintéticas requieren la dicloración del 2 , 6-dihidroxi-4-metil-3-piridincarbonitrilo intermedio, en las posiciones 2 y 6, descloración subsecuente y finalmente recloración selectiva en la posición 2. La dicloración y deshalogenación, así como la monocloración selectiva en la posición 2 requiere un equipo de manufactura especial que es caro y el cual no puede ser disponible fácilmente. Todavía otra síntesis, que comprende los pasos de cloración de cianoacetato de etilo, adición de Michael con crotonaldehido, ciclación, conversión a la amida y finalmente reducción a la amina se ha descrito por Zhang et al .
(Tetra edron 51(48), 13177-13184 (1995)), quién reportó que mientras que se obtuvo el producto deseado, la adición de Michael fue lenta y la ciclación de rendimiento bajo.
Scheneider (Número de Patente de U.S. 5,686,618) ha proporcionado una síntesis que comprende la reducción de la 2, 6-dicloro-3-amino-4-metilpiridiná y monocloración usando H20 en HCl sin aislamiento de la 3 -amino-4-picolina intermedia. Una síntesis que inicia con 2-cloro-3-aminopiridina se ha descrito por Nummy (Número de Patente de U.S. 5,654,429).
Breve Descripción de la Invención
La presente invención proporciona un método mejorado para elaborar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina, el cual comprende los pasos descritos a continuación en el siguiente esquema de reacción.
DMF-acetal
DMF-acetal
1 De acuerdo con la invención, y como se muestra en el esquema de reacción anterior, la reacción de Knoevenagel de acetona (2) con cianoacetato de etilo (3) da isopropilidencianoacetato de etilo (4) . Este se hace reaccionar con dimetilacetal de N, N-dimetilformamida para dar la enamina conjugada (5) . La enamina (5) se somete a ciclación catalizada con ácido usando HCl/EtOH, para dar el éster (6) , el cual se hidroliza para producir el ácido (7) . El ácido (7) se convierte al cloruro de ácido (8) poniendo a reflujo con un exceso de cloruro de tionilo. Luego el cloruro de ácido (8) se trata con amoniaco anhidro en etanol, para producir 2-cloro-4-metil-3-carboxamida (9) . Finalmente, la amida (9) se convierte vía la reacción de degradación de amida de Hofmann (tratamiento con solución de cloro o bromo en hidróxido de sodio en exceso mediante hipohaluros) , de una manera per se conocida, al producto final deseado, 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina (1) .
Descripción de la Modalidad Preferida
Los siguientes ejemplos describen, en mayor detalle, los varios pasos del proceso de acuerdo a la invención y, en conjunto, representan la modalidad preferida presentemente de la invención.
Ejemplo 1 Síntesis de i sopropilidencianoacetato de etilo (4).
Una mezcla de 152g (1.34 moles) de cianoacetato de etilo (3) en 152g (2.62 moles) de acetona (2) que contiene 4 mL de piperidina se agitó a 20-30 °C durante 16 horas, luego se calentó a reflujo durante 24 horas. Eliminando la porción volátil, el residuo se destiló a 30-50 µ de Hg. Las fracciones que hierven a 56-67°C se colectaron para dar 169g (82%) de un aceite incoloro.
Temperatura de ebullición (P.E.): 91-92/1.5 mmHg.
Ejemplo 2 Síntesis de 2-ciano-5- (N.N-dimetilamino) -3-metil-2.4-pentadienoato de etilo (5) .
Una mezcla de 127.7g (0.839 moles) de isopropilidencianoacetato de etilo (4) y lOOg (0.839 moles) de dimetilacetal de N,N-dimetilformamida en 500 mL de etanol se puso a reflujo durante 24 horas. El etanol se eliminó bajo presión reducida para dar 124g (100%) de un aceite oscuro.
MS: (MH)+209, RMN (CDCl3)ppm: 1.30 (t, 3H) ; 2.3 (s, 3H) ; 3.0 (s, 3H) ; 3.2 (s, 3H) ; 4.2 (q, 2H) ; 7.1 (d, 1H) ; 7.3 (d, 1H) .
Ejemplo 3 Síntesis de 2-cloro-4-metilnicotinato de etilo (6) .
A una mezcla agitada de 164g (0.839 moles) de 2-ciano-5- (N,N-dimetilamino) -3-metil-2, 4-pentadienoato de etilo (5) sin purificar en 500 mL de etanol a 20-45cC se introdujo cloruro de hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se calentó a reflujo durante 8 horas. El etanol se eliminó bajo presión reducida y el residuo se destiló bajo alto vacío a 84-94°C, para dar 47.7g (30.4%) de un aceite de color amarillo, MH+200, RMN (CDC13) , ppm: 1.42 (t, 3H) ; 2.36 (s, 3H) ;
4.46 (q, 2H) ; 7.12 (d, 1H) ; 8.28 (d, 1H) .
Análisis. Calculado: C, 54.14; H, 5.05; N, 7.02; Cl , 17.76%. Encontrado: C, 54.19; H, 5.03; N, 7.10; Cl, 17.79%.
Ejemplo 4 Síntesis de ácido 2-cloro-4-metilnicotínico (7)
Una mezcla de 21.8g (0.109 moles) de 2-cloro-4-metil-nicotinato de etilo (6) y 55 mL de una solución de hidróxido de sodio 2N en 20 mL de etanol, se puso a reflujo durante 8 horas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 14.8g (79%) de ácido 2-cloro-4-metilnicotínico (7) como un sólido blanco, temperatura de fusión: 152-154°C, MS (MH+)172, RMN (DMSO) ppm: 2.34 (s, 3H) ; 7.39 (d, 1H) ; 8.33 (d, 1H) ; 14.0 (bs, COOH).
Análisis. Calculado: C, 49.00; H, 3.52; Cl, 21.22; N, 8.16%. Encontrado: C, 49.15; H, 3.56; Cl, 20.97; N, 8.00%.
Ejemplo 5 Síntesis de 2-cloro-4-metilpiridin-3-carboxamida (9) .
Una mezcla de 13.6g (0.079 moles) de ácido 2-cloro-4-metilnicotínico (7) y 100 mL de cloruro de tionilo se puso a reflujo durante 2 horas. El SOCl2 en exceso se destiló.
El residuo se disolvió en 100 mL de tolueno, luego se concentró bajo presión reducida para eliminar todo el S0C12. El cloruro de ácido restante (8) se volvió a disolver en 200 mL de tolueno, se enfrió hasta 5°C en una baño de hielo. A través de la solución se hizo pasar gas de amoniaco hasta que se obtuvo un pH de 9.
La suspensión se agitó a 20-25°C durante 12-16 horas, se filtró y se lavó con tolueno. El residuo se suspendió en cloruro de metileno/etanol, se filtró para eliminar el NH4C1 y se concentró para dar 13g (97.6%). Temperatura de fusión: 178-180°C,
(MH)+171, RMN (DMSO)ppm: 2.3 (s, 3H) , 7.33 (d, 2H) ; 7.9
(d, NH2) ; 8.2 (d, 1H) .
Análisis. Calculado: C, 49.28; H, 4.14; N, 16.42; Cl, 20.28%. Encontrado: C, 49.52; H, 4.11; N, 16.35; Cl , 20.91%.
Ejemplo 6 Síntesis de 3-amino-2-c1 oro-4-metilpiridina (1) .
Una solución de 11.7g (0.293 moles) de hidróxido de sodio en 11 mL de agua se agitó y se enfrió hasta 0°C. Se adicionó en gotas 14.2g (0.293 moles) de bromo manteniendo la temperatura a «0°C. A una solución de color amarillo pálido se adicionó 13.2g (0.077 moles) de 2-cloro-4-metilpiridin-3-carboxamida (9) en porciones a 0-5°C. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se calentó hasta 75 °C durante una hora y se mantuvo a 60-75°C durante 2 horas adicionales. La mezcla se enfrió toda la noche y el producto cristalino se colectó por filtración para dar lOg (90.6%) del compuesto del título [temperatura de fusión: 62-64 °C]. RMN y MS fue idéntica a los datos reportados por Hargrave, et al., J. Heterocyclic Chem. , 34, 223 (1991).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (1)
1. Un método para elaborar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina, caracterizado porque comprende los siguientes pasos : (a) hacer reaccionar cianoacetato de etilo con acetona para producir isopropilidencianoacetato de etilo; (b) hacer reaccionar el isopropilidencianoacetato de etilo así producido con dimetilaccetal de N, N-dimetilformamida para producir 2 -ciano-5- (N, N-dimetilamino) -3 -metil-2, 4-pentadienoato de etilo; (c) tratar el 2-ci'ano-5- (N,N-dimetilamino) -3-metil-2 , 4-pentadienoato de etilo así producido con cloruro de hidrógeno en etanol, para efectuar el cierre de anillo, de este modo se produce 2-cloro-4-metilnicotinato de etilo; (d) hidrolizar el 2-cloro-4-metilnicotinato de etilo así producido para producir ácido 2-cloro-4-metilnicotínico; (e) hacer reaccionar el ácido 2-cloro-4-metilnicotínico así producido con cloruro de tionilo para producir el cloruro de ácido correspondiente; (f) tratar el cloruro de ácido así producido con amoniaco anhidro en etanol, para producir 2-cloro-4-metil-3-carboxamida; (g) convertir el 2-cloro-4-metil-3-carboxamida así producida, vía la reacción de Hofmann (tratamiento con solución de cloro o bromo en hidróxido de sodio en exceso) , a 3-amino-2-cloro-4 -metilpiridina . SÍNTESIS DE 3-AMINO-2-CLORO-4-METILPIRIDINA A PARTIR DE ACETONA Y CIANOACETATO DE ETILO RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un método para elaborar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina a partir de acetona y cianoacetato de etilo, como se describe en el siguiente esquema de reacción.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/116,703 | 1999-01-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA00007264A true MXPA00007264A (es) | 2001-12-04 |
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