NO157140B - Fremgangsmaate for fremstilling av piroxicam og visse mellomprodukter som kan overfoeres til piroxicam. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av piroxicam og visse mellomprodukter som kan overfoeres til piroxicam. Download PDF

Info

Publication number
NO157140B
NO157140B NO823330A NO823330A NO157140B NO 157140 B NO157140 B NO 157140B NO 823330 A NO823330 A NO 823330A NO 823330 A NO823330 A NO 823330A NO 157140 B NO157140 B NO 157140B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piroxicam
methyl
hydroxy
benzothiazine
reaction
Prior art date
Application number
NO823330A
Other languages
English (en)
Other versions
NO157140C (no
NO823330L (no
Inventor
Paul Douglas Weeks
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/308,746 external-priority patent/US4376204A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO823330L publication Critical patent/NO823330L/no
Priority to NO85854769A priority Critical patent/NO156899C/no
Priority to NO85854770A priority patent/NO157139C/no
Publication of NO157140B publication Critical patent/NO157140B/no
Publication of NO157140C publication Critical patent/NO157140C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen gjelder en ny fremgangsmåte som fører til det betennelseshindrende middel piroxicam og til visse mellom-produkter som kan overføres til piroxicam.
Piroxicam, et sterkt betennelseshindrende middel, ble først rapportert av Lombardino i US-patent 3.591.584. En av fremgangs-måtene for syntese av piroxicam som er fremlagt der, er reaksjon mellom en 3-karboksylsyreester og 2-aminopyridin. Mer spesifikt er esteren beskrevet som en (Ci-Ci 2)alkyl-ester eller fenyl-(Ci-C3)alkyl-ester. Den spesifikke esteren som er beskrevet, er metylesteren, dvs.
[Se også Lombardino et al., J. Med. Chem. 14, s. 1171-1175 (1971)].
I en nyere US-patentsøknad (serienr. 191.716, innsendt 29. september 1980) er det vist at den korresponderende 2-metoksyetyl-ester kan brukes istedenfor metylesteren i dens reaksjon med 2-aminopyridin, med visse fordeler.
Andre alternative synteser av piroxicam som er fremlagt i litteraturen, omfatter reaksjonen mellom 3,4-dihydrogen-2-metyl-4-okso-2H-l,2-benzotiazin-l,1-dioksyd og 2-pyridylisocyanat (Lombardino, US-patent 3.591.584), transamidering av 4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksanilider med 2-aminopyridin (Lombardino, US-patent 3.891.637), ringdannelse ved
(Lombardino, US-patent 3.853.862), kobling mellom et 4-(Ci-C3>-alkoksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyre-l,1-dioksyd med 2-aminopyridin, efterfulgt av hydrolyse av enoleter-binding
(Lombardino US-patent 3.892.740), kobling av 4-hydroksy-2-metyl-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksylsyre, via syrekloridet, med 2-aminopyridin (Hammen, US-patent 4.100.347) og metylering av 4-hydroksy-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid (canadisk patent 1.069.894).
Nå er det oppdaget at en forbindelse valgt blant de med formel
der Y er alkoksy med ett til fire karbonatomer, 2-metoksyetoksy eller 2-pyridylimino, kan fremstilles ved at en forbindelse med formel reagerer med en forbindelse valgt blant de med formel
i et polart reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av minst to ekvivalenter av en base valgt blant gruppen som består av natriumhydrid, et natrium- eller kaliumalkoksyd med fra ett til fire karbonatomer, kaliumheksametyldisilazan og kaliumdiisopropylamin ved en temperatur på fra 25° til 55°C inntil reaksjonen er tilnærmet fullstendig.
Denne fremgangsmåten tilbyr tydelige fordeler fremfor andre fremgangsmåter som fører til piroxicam og utgangsmateriale til denne, eftersom metyleringstrinnet i 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-ringsystemet unngås, fordi metylgruppen er introdusert i det lett tilgjengelige N-metylsakkarin som er utgangsmaterialet. I tillegg gir denne fremgangsmåten de ønskede produkter i en ett-trinns-prosess med høyt utbytte.
En fremgangsmåte for å fremstille forbindelser som er valgt blant de med formel
der Ri er alkoksy med ett til fire karbonatomer eller 2-metoksyetoksy, er gjenstand for den avdelte søknad 85.4769, hvor det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formelen
som er gjenstand for den avdelte søknad 85.4770.
Som en sakkyndig lett ser, kan forbindelsene som er fremstilt ifølge foreliggende fremgangsmåte eksistere som tautomere, enten i keto- eller i enol-form:
De sakkyndige forstår at disse formene er ekvivalente. Den foreliggende oppfinnelsen har til hensikt å omfatte begge tautomere former, selv om bare én av dem skrives av bekvemmelig-hetshensyn.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse som fører til syntese av det betennelseshindrende middel piroxicam og utgangsmateriale som er nyttig i fremstillingen av dette middel gjennom en aminolyse-reaksjon, kan beskrives som følgende
der Y er som definert tidligere.
Fremgangsmåten omfatter reaksjonen av ett mol N-metylsakkarin med ett mol av et halogenacetat- eller halogenacetamid-derivat. Selv om det kreves ekvimolare mengder av reaktantene, er det å anbefale for optimalt utbytte, at det brukes et overskudd av halogenacetatet eller halogenacetamidet. Videre er det anbefalt at det brukes så mye som 100% overskudd av disse reagensene. Det kan brukes større mengder, men det har liten, om noen, virkning på utbyttet av produktet.
Også et metallhydrid benyttes i denne fremgangsmåten for å kondensere N-metylsakkarin og halogenacetat- eller halogenacetamid-derivater.
For hvert mol N-metylsakkarin, brukes det to ekvivalenter av natriumhydrid.
I tillegg til natriumhydrid, kan andre baser, brukt på den måten som er foreskrevet for natriumhydrid, også gjøre konden-seringsreaksjonen i denne fremgangsmåten lettere. Disse omfatter natrium- eller kalium-alkoksyder med 1-4 C-atomer, kaliumheksametyldisilazan og kaliumdiisopropylamin.
Den foreliggende reaksjon utføres også i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Et slikt oppløsningsmiddel, eller blandinger av slike, burde løse opp reaktantene i slik en grad at reaksjonen gjøres lettere, men ikke reagere med reaktånter eller produkt i noen nevneverdig grad. Slike oppløsningsmidler burde også være meget polare, med en dielektrisitetskonstant (e) £ 35. Dette omfatter slike anbefalte oppløsningsmidler som dimetylformamid og dimetylsulfoksyd.
Når det gjelder måten som reaktantene føres sammen på, er
det å foretrekke at natriumhydridet tilføres til en oppløsning av reaktantene i det reaksjonsinerte oppløsningsmidlet. I praksis tilsettes hydridet til reaksjonsblandingen, på forhånd oppvarmet til den ønskede reaksjonstemperatur, i løpet av et tidsrom på én til to timer, eller med slik hastsighet at varmen som utvikles i løpet av tilsetningen av hydridet ikke forårsaker overoppheting av reaksjonsblandingen.
Når det gjelder reaksjonstemperaturen, kan den foreliggende reaksjon forløpe ved en omgivelsestemperatur fra rundt 25°C til rundt 55°C. Reaksjonstemperaturer høyere eller lavere enn det anbefalte temperaturområde, vil gi produkt, men vil ha en ødeleggende innvirkning på produktet, og ikke gi noen spesielle fordeler. Efter tilsetningen av metallhydridet, holdes reaksjonstemperaturen konstant i to til seks timer for å sikre at reaksjonen blir fullstendig.
Når reaksjonen er fullstendig, helles reaksjonsblandingen raskt ned i kald 5% saltsyre, og produktet filtreres enten fra og tørres, eller ekstraheres i et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, så som metylenklorid. Produktet kan, efter filtrering og tørring eller efter at ekstraksjonsmidlet er fjernet, renses på vanlige måter, eller det kan brukes i de påfølgende trinn som fører til piroxicam, uten rensning.
Foruten det kjente betennelseshindrende middel piroxicam, er de andre produktene av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, nyttige forbindelser hvorfra piroxicam kan fremstilles.
De følgende eksempler er gitt utelukkende i den hensikt å tydeliggjøre ytterligere. Kjernemagnetiske resonansspektre (NMR) ble målt ved 60 MHz for oppløsninger i deuterokloroform (CDCI3), perdeuterodimetylsulfoskyd (DMSO-ds) eller deuteriumoksyd (D2O), avvik er skrevet oppå og toppenes posisjon er uttrykt i milliondeler (parts per million, ppm) nedover i feltet fra tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl-2-silapentan-5-sulfonat. Følgende forkortelser for toppenes form er brukt: s, singlett; d, dublett;
t, triplett; q, kvartett; m, multiplett.
Eksempel 1
2-metoksyetyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat- 1, 1- dioksyd ( I; Y = - OCH2CHzOCH3 )
A 2- metoksyetyl- 2- kloracetat
Mens temperaturen ble holdt på -5 til 5°C, ble 2-kloracetyl-klorid (11,2 g, 0,10 mol) i 15 ml metylenklorid tilsatt dråpevis, 1 løpet av 1 time, til en kald oppløsning av pyridin (8,0 g,
0,11 mol) og 2-metoksyetanol (7,6 g, 0,10 mol) i 35 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i nok én time ved 0°C, varmet opp til romtemperatur, og ekstrahert med to 50 ml porsjoner vann. De to vann-ekstraktene ble samlet og vasket med 50 ml kloroform. Det opprinnelige organiske laget og kloroform-ekstrakten ble samlet og vasket med 50 ml 5% kobbersulfat. Kobbersulfat-uttrekket ble vasket med 25 ml kloroform og påny forenet med den organiske fasen. Til slutt ble den organiske fasen vasket med 50 ml NaCl-oppløsning, behandlet med aktivt kull og vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert til en olje og destillert. Det ga 2-metoksyetyl-2-kloracetat (14,1 g, kokepunkt 80-82°C).
B 2-metoksyetyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3- karboksylat- l, 1- dioksyd
Til en oppløsning av 3,0 g (0,015 mol) N-metylsakkarin og 2,3 g (0,015 mol) 2-metoksyetylkloracetat i 15 ml dimetylsulfoksyd ved 40°C, ble det tilsatt 810 mg (0,033 mol) natriumhydrid i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen som ble dannet, ble rørt i 2 timer ved 40-50°C, og ble derefter hellet raskt ned i 5% saltsyre-oppløsning. Suspensjonen som fremkom, ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml) og de organiske lagene ble skilt fra, samlet og vasket med vann (50 ml) og en NaCl-oppløsning (50 ml). Det organiske laget ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert til en olje, 4,1 g. Produktet ble renset ved at residuet ble løst opp i 5 ml aceton, og acetonen ble tilsatt sakte til 125 ml 0,25N saltsyre. Suspensjonen ble rørt i flere timer, og ble derefter filtrert og tørret; 2,6 g (55%). Det er ikke mulig å skille produktet fra det som er omtalt i US-patent-søknad nr. 191.716, innsendt 29. september 1980.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 1 ble omdannet til 4-hydroksy-2-metyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd (Piroxicam) som følger: 2-metoksyetyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyd (28 g, 0,089 mol) og 2-aminopyridin (9,26 g, 0,098 mol) ble blandet med 500 ml xylen i en 1 liters kolbe utstyrt med en tilsetningstrakt og en tilbakeløpskjøler, variabelt avtagbart destillasjonshode. Den rørte reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløp, og xylenet destillert av med en hastighet på omkring 100 ml/time, mens volumet i destillasjonskolben ble holdt omtrent konstant ved tilsetning av ny xylen. Efter 6 timer steg temperaturen i hodet, som hadde vært relativt konstant på 124°C, til 142°C, og tilbakeløpshastig-heten ble mindre. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt i et isbad, og de utfelte faste stoffer ble samlet ved filtrering med heksan til overføring og vask, og tørret ved 45°C i vakuum. Det ga piroxicam (28,5 g, 96%; smeltepunkt 167-174°C).
Med henblikk på omkrystallisering ble piroxicamet som er nevnt ovenfor, (25 g), tatt opp i 190 ml dimetylacetamid ved 70-75°C, behandlet med 1,26 g aktivt kull ved 75-80°C, og filtrert gjennom diatoméjord med 55 ml varm dimetylacetamid til overføring og vasking. En blanding av 173 ml aceton og 173 ml vann ble avkjølt til 5-10°C. Filtratet som var behandlet med kull, ble tilsatt sakte i løpet av 10-15 minutter til den avkjølte vandige aceton, og krystaller fikk dannes ved 0,5°C i 5 minutter. Omkrystallisert piroxicam ble samlet ved filtrering med 154 ml kald metanol til overføring og vasking. Utbytte: 18,75 g, 75%,
IR: (nujol væske) identisk med autentisk piroxicam.
Eksempel 2
2- metoksyetyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3- karboksvlat- l, 1- dioksyd ( I: Y = OCH2CH2OCH3)
På samme måte som i eksempel IB ble 1,0 g 91% natriumhydrid tilsatt i løpet av én time til en oppløsning av 3,0 g (0,015 mol) N-metylsakkarin og 2,6 g (0,017 mol) 2-metoksyetylkloracetat i
15 ml dimetylformamid ved 35°C. Reaksjonen var eksoterm, og blandingen ble rørt i 2 timer efter at tilsetningen var fullstendig og ble derefter hellet raskt ned i 5% saltsyre-oppløsning, og produktet ble ekstrahert med metylenklorid. Residuet som ble igjen efter at oppløsningsmidlet var fjernet, ble løst opp i 10 ml varm dimetylformamid og tilsatt til 100 ml 2% saltsyre. Den avkjølte suspensjonen ble rørt i 30 minutter og filtrert. Efter tørring ga det filtrerte materialet 1,12 g (24%) av et produkt identisk med det som ble fremstilt i eksempel IB.
Eksempel 3
Metyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-1, 1- dioksyd ( I; Y = OCHa )
Til en oppløsning av 2,9 g (0,015 mol) N-metylsakkarin og 2,63 g (0,03 mol) metylkloracetat i 10 ml dimetylformamid ved 40°C, ble det i løpet av et tidsrom på to timer tilsatt 864 mg (0,036 mol) 99% natriumhydrid. Røringen fortsatte i to timer mens reaksjonstemperaturen ble holdt på 40-50°C. Reaksjonsblandingen ble raskt hellet ned i 150 mg 5% saltsyre, og det utfelte produktet ble filtrert fra og tørret. Det ga 3,41 g (84%).
Produktet var identisk med det som er beskrevet i US-patent 3.591.584.
Eksempel 4
Metyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-1, 1- dioksyd ( I; Y = OCH3 )
På samme måte som i eksempel 3 ble 964 mg (0,036 mol)
99% natriumhydrid i løpet av et tidsrom på to timer, tilsatt til en oppløsning av 2,9 g (0,015 mol) N-metylsakkarin og 9,8 g (0,09 mol) metylkloracetat i 10 ml dimetylsulfoksyd ved 40°C. Røringen fortsatte ved 40-45°C i nok to timer, og reaksjonsblandingen ble hellet i 150 ml 5% saltsyre-oppløsriing. Bunnfallet ble filtrert fra og tørret, og det ga 3,07 g (76%) av det ønskede produkt.
Eksempel 5
4-hydroksy-2-metyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-1, 1- dioksyd ( Y = - NHCaH«N) ( Piroxicam)
A N-( 2- pyridyl) kloracetamid
Til en oppløsning av 9,42 g (0,1 mol) 2-aminopyridin i 50 ml metylenklorid ble det tilsatt dråpevis 4,0 ml (0,05 mol) klor-acetylklorid i 20 ml av det samme oppløsningsmiddel, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved -20° til -10°C i én time. Efter røring ved romtemperatur i 10 timer, ble det tilsatt 50 ml vann og det organiske laget ble skilt fra. Den organiske oppløsningen ble vasket med vann og en NaCl-oppløsning, og ble tørret over magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga 6,64 g (78%), smeltepunkt 114-117°C, av det ønskede produkt.
En liten prøve ble renset for analyse ved omkrystallisering fra acetonitril, smeltepunkt 122°c.
NMR-spekteret (CDCI3) viste absorpsjon ved 9,0 (s, 1H), 8,4-6,9 (m, 4H) og 4,15 (s, 2H) ppm.
B 4-hydroksy-2-metyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzotiazin-3- karboksamid- l, 1- dioksyd ( Y= - NHCsH«N) ( Piroxicam)
Til en oppløsning av 590 mg (3 mmol) av N-metylsakkarin og 1,02 g (6 mmol) N-(2-pyridyl)-kloracetamid i 3 ml dimetylformamid ved 40°C, ble det tilsatt 250 mg (10,3 mmol) 99% natriumhydrid porsjonsvis i løpet av et tidsrom på én time. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 40°C i 2,5 timer, og ble derefter tilsatt til 100 ml 5% saltsyreoppløsning og 300 ml is. Bunnfallet ble filtrert fra og tørret, og det ga 24 mg.
Filtratet ble ekstrahert med metylenklorid (6 x 50 ml), og ekstraktene ble samlet, vasket med vann og en NaCl-oppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Ved fjerning av oppløsningsmidlet fremkom 400 mg råprodukt. Produktet ble identifisert ved tynnskiktkromatografi og høytrykks-væskekromatografi.
Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 800 ml 0,25N saltsyre, og produktet som ble felt ut, ble filtrert fra, vasket med vann og tørret; 3,0 g.
Eksempel 9
Metyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-1, 1- dioksyd ( I; Y = OCHa )
Til 870 mg (4,4 mmol) N-metylsakkarin og 0,95 ml (10,89 mmol) metylkloracetat i 3 ml dimetylsulfoksyd under nitrogen, ble det tilsatt med en hastighet av 0,084 ml/minutt 3,99 g (20 mmol) kaliumheksametyldisilazan i 9,98 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet raskt ned i 130 ml IN saltsyre, og det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann og tørret; 1,05 g. Produktet var identisk med det som ble isolert i eksempel 5.
Eksempel 10
Metyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-1, 1- dioksvd ( I; Y = OCH3 )
Til en oppløsning av 4,64 g (23,5 mmol) N-metylsakkarin og 5,18 ml (58,19 mmol) metylkloracetat i 20 ml dimetylsulfoksyd, ble det tilsatt med en hastighet av 0,3 ml/minutt, 13,9 g (100 mmol) kaliumdiisopropylamin i 40 ml dimetylsulfoksyd og 18 ml nonan.
Da tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen analysert ved væskekromatografi. Med bruk av en standard-prøve av metyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-l,1-dioksyd, ble utbyttet 67%.
1
Eksempel 6
Metyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-1, 1- dioksyd ( I; Y = OCHa )
Til 27 ml dimetylsulfoksyd som inneholdt 5,18 g (26,3 mmol) N-metylsakkarin og 4,6 ml (52,5 mmol) metylkloracetat ved 25°C, ble det tilsatt 14,1 g (126 mmol) kalium-t-butoksyd i 44 ml av det samme oppløsningsmiddel, med en hastighet på 0,1 ml hvert minutt. Efter at 42,2 ml av kalium-t-butoksyd-oppløsningen var tilsatt, ble tilsetningen stoppet. Under tilsetningen ble reaksjonstemperaturen holdt på rundt 30,32°C.
Efter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen rørt ved 30°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet raskt ned i 262 ml 5% saltsyre ved 25°C, og det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann og tørret. Det ga 6,53 g.
Eksempel 7
Metyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-1, 1- dioksyd ( I; Y = OCHa)
Til en oppløsning av 9,86 g (50 mmol) N-metylsakkarin og 10,8 ml metylkloracetat (123,8 mmol) i 50 ml dimetylsulfoksyd ble det med en hastighet av 0,15 ml/min tilsatt 9,2 g (170 mmol) natriummetoksyd i 30 ml metanol. Efter at tilsetningen var fullstendig, ble nok 2,7 g (50 mmol) natriummetoksyd i 11 ml metanol tilsatt med den samme hastighet slik at den totale tid for tilsetning ble omtrent 6 timer.
Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 800 ml 0,25N saltsyre, og produktet som ble utfelt, ble filtrert fra, vasket med vann og tørret; 3,8 g.
Eksempel 8
Metyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-1, 1- dioksyd ( I; Y = OCHa)
På samme måte som i eksemplene 6 og 7 ble det til en oppløsning av 2,86 g (50 mmol) N-metylsakkarin og 10,8 ml (100 mmol) metylkloracetat i 17 ml dimetylsulfoksyd tilsatt 11,56 g (170 mmol) natriumetoksyd i 63 ml dimetylsulfoksyd over et tidsrom på 2,5 timer.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
    hvor Y er valgt fra alkoksy med fra ett til fire karbonatomer, 2-metoksyetoksy og 2-pyridylimino,karakterisert vedat en forbindelse med formelen
    omsettes med en forbindelse valgt blant de som har formel
    i et polart reaksjonsinert oppløsnings- middel i nærvær av en base valgt fra minst to ekvivalenter av natriumhydrid, minst to ekvivalenter av et natrium- eller kaliumalkoksyd med fra ett til fire karbonatomer, minst to ekvivalenter kaliumheksametyldisilazan og minst to ekvivalenter kaliumdiisopropylamin ved en temperatur fra 25° til 55°C, inntil reaksjonen er tilnærmet fullstendig.
NO823330A 1981-10-05 1982-10-04 Fremgangsmaate for fremstilling av piroxicam og visse mellomprodukter som kan overfoeres til piroxicam. NO157140C (no)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO85854769A NO156899C (no) 1981-10-05 1985-11-28 Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyder som er mellomprodukter for fremstilling av piroxicam.
NO85854770A NO157139C (no) 1981-10-05 1985-11-28 1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyder som er mellomprodukter for fremstilling av piroxicam.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/308,746 US4376204A (en) 1981-10-05 1981-10-05 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam
US41303682A 1982-09-02 1982-09-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO823330L NO823330L (no) 1983-04-06
NO157140B true NO157140B (no) 1987-10-19
NO157140C NO157140C (no) 1988-02-03

Family

ID=26976430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823330A NO157140C (no) 1981-10-05 1982-10-04 Fremgangsmaate for fremstilling av piroxicam og visse mellomprodukter som kan overfoeres til piroxicam.

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0076643B1 (no)
KR (1) KR850001223B1 (no)
AT (1) ATE11916T1 (no)
AU (1) AU534759B2 (no)
BG (2) BG40812A3 (no)
CA (1) CA1187873A (no)
DD (2) DD216460A5 (no)
DE (1) DE3262440D1 (no)
DK (2) DK154646C (no)
EG (1) EG15847A (no)
ES (2) ES8400418A1 (no)
FI (1) FI75342C (no)
GR (1) GR77345B (no)
HK (1) HK52687A (no)
HU (1) HU186977B (no)
IE (1) IE53957B1 (no)
IL (1) IL66921A0 (no)
IN (1) IN159273B (no)
MY (1) MY8700510A (no)
NO (1) NO157140C (no)
NZ (1) NZ202062A (no)
PH (2) PH17991A (no)
PL (2) PL136931B1 (no)
PT (1) PT75642B (no)
RO (2) RO84510B (no)
SG (1) SG22987G (no)
YU (2) YU42804B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL338983A1 (en) * 1997-09-05 2000-12-04 Warner Lambert Co Some dioxides of benzothiazine as antagonists of endothelin and methods of obtaining them

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3853862A (en) * 1973-04-23 1974-12-10 Pfizer Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides
US3891637A (en) * 1974-10-01 1975-06-24 Pfizer Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
US3892740A (en) * 1974-10-15 1975-07-01 Pfizer Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
US3960856A (en) * 1975-06-20 1976-06-01 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
SE421792B (sv) * 1976-01-12 1982-02-01 Pfizer Forfarande for framstellning av n-(2-pyridyl)-4-hydroxi-2-metyl-2h-1,2-benso-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid
US4074048A (en) * 1976-05-10 1978-02-14 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides
US4100347A (en) * 1976-06-10 1978-07-11 Pfizer Inc. 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide
US4289879A (en) * 1980-09-29 1981-09-15 Pfizer Inc. Synthetic method and intermediate for piroxicam

Also Published As

Publication number Publication date
PH19297A (en) 1986-03-05
DK154646B (da) 1988-12-05
RO86733A (ro) 1985-04-17
PL136931B1 (en) 1986-04-30
FI823366L (fi) 1983-04-06
DD203051A5 (de) 1983-10-12
PT75642B (en) 1985-12-09
CA1187873A (en) 1985-05-28
HU186977B (en) 1985-10-28
EG15847A (en) 1987-04-30
GR77345B (no) 1984-09-11
DD216460A5 (de) 1984-12-12
YU42804B (en) 1988-12-31
ES516208A0 (es) 1983-11-01
PL238506A1 (en) 1984-04-09
PL244761A1 (en) 1984-07-16
DK204888D0 (da) 1988-04-14
DK154139B (da) 1988-10-17
AU534759B2 (en) 1984-02-16
ES8407034A1 (es) 1984-09-01
DK154646C (da) 1989-05-08
BG40812A3 (en) 1987-02-16
SG22987G (en) 1987-07-10
BG40811A3 (en) 1987-02-16
DE3262440D1 (en) 1985-03-28
IE822393L (en) 1983-04-05
ATE11916T1 (de) 1985-03-15
KR850001223B1 (ko) 1985-08-23
HK52687A (en) 1987-07-17
YU222882A (en) 1985-04-30
PT75642A (en) 1982-11-01
NZ202062A (en) 1985-08-30
DK439482A (da) 1983-04-06
AU8891782A (en) 1983-04-14
IN159273B (no) 1987-04-25
RO84510B (ro) 1984-08-30
IL66921A0 (en) 1982-12-31
YU42903B (en) 1988-12-31
ES522788A0 (es) 1984-09-01
FI75342C (fi) 1988-06-09
RO86733B (ro) 1985-05-01
PL136540B1 (en) 1986-02-28
FI823366A0 (fi) 1982-10-04
DK204888A (da) 1988-04-14
FI75342B (fi) 1988-02-29
YU156084A (en) 1985-04-30
NO157140C (no) 1988-02-03
KR840001963A (ko) 1984-06-07
PH17991A (en) 1985-02-28
DK154139C (da) 1989-03-06
EP0076643B1 (en) 1985-02-20
NO823330L (no) 1983-04-06
MY8700510A (en) 1987-12-31
ES8400418A1 (es) 1983-11-01
EP0076643A1 (en) 1983-04-13
RO84510A (ro) 1984-06-21
IE53957B1 (en) 1989-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2647853C2 (ru) Способы получения определенных 2-(пиридин-3-ил)тиазолов
KR100953251B1 (ko) 치환된 디히드로 3-할로-1ｈ-피라졸-5-카르복실레이트, 그의 제조 방법 및 용도
FR2614620A1 (fr) Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents anti-bacteriens les contenant
DK148232B (da) 2-methoxyethylesteren af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid og fremgangsmaade til omdannelse af denne til 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (piroxicam)
US7060839B2 (en) Process for the preparation of pantoprazole and intermediates therefor
JPH0699396B2 (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
NO157140B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av piroxicam og visse mellomprodukter som kan overfoeres til piroxicam.
JP2005097116A (ja) キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
EP0388620B1 (en) Process for the preparation of o-carboxypyridyl- and o-carboxyquinolylimidazolinones
US4376204A (en) 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam
JPH04230674A (ja) 置換３−アミノアクリル酸エステルの製造法
US6111112A (en) Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from malononitrile and acetone
US5166354A (en) Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof
US4483982A (en) Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto
CA2021421A1 (en) 4, 5, 6, 7, - tetrasubstituted benzoxazolones
US4175085A (en) Thienothiazine derivatives
JP4075357B2 (ja) ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール及びその製造法
US5675010A (en) Chloropyridinium chlorides and process for their preparation
JP2001158774A (ja) ６−トリフルオロメチルニコチン酸類の製造方法
JPH11217372A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法
JPH11209347A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法
NO760614L (no) Thiazinderivater.
NO157139B (no) 1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyder som er mellomprodukter for fremstilling av piroxicam.
JPH1077270A (ja) ２−（１−クロロビニル）ピリジン誘導体およびその製造方法