DD203051A5 - Verfahren zur herstellung von piroxicam - Google Patents

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Abstract

Verfahren zur Herstellung des entzuendungshemmenden Mittels Piroxicam und zu diesem fuehrende Zwischenstufen, von denen das erste d. Umsetzung von N-Methylsaccharin mit(N-2-Pyridyl)halogenacetamiden und Alkylhalogenacetaten in Gegenwart einer geeigneten Base zu Piroxicam bzw. Alkyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2,-benzothiazin-3-carboxylat-1,1,-dioxiden umaszt, Zwischenstufen, die in Piroxicam umgewandelt werden koennen, und deren zweites die Umsetzung eines neuen Alkyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-y1)-2-halogenacetats mit einem Metallhydrid zu Alkyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxiden umfaszt, Zwischenstufen, die zu Piroxicam fuehren.

Description

Die vorliegende Anmeldung ist eine teilweise Fortführung (CIP) der anhängigen US-Anmeldung Serial No. 308 746 vom 5. Oktober 1981.
Anwendungsgebiet der Erfindung.
Die Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren, die zu dem entzündungshemmenden Mittel Piroxicam führen, sowie auf bestimmte Zwischenstufen, die.in Piroxicam umgewandelt werden können.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen.
Piroxicam, ein starkes entzündungshemmendes Mittel, wurde zuerst von Lombardino in der US-PS 3 591 584 beschrieben. Eines der darin offenbarten Verfahren zur Synthese von Piroxicam besteht in der Umsetzung eines 3-Carbonsäureesters mit 2-Aminopyridin. Im einzelnen wird der Ester als ein (C1-C1_)-Alkylester oder Phenyl-(C1-C,)-alkylester beschrieben. Der speziell beschriebene Ester ist der Methylester, nämlich
OH
(vgl. auch Lombardino et al., J.Med. Chem. 14, S. 1171-1175 (1971))
In einer jüngeren US-Patentanmeldung (USSN 191 716 vom 29. September 1980) wird gelehrt, daß der entsprechende 2-Mathoxyethylester anstelle des Methylesters bei dieser Umsetzung mit 2-Aminopyridin mit gewissen Vorteilen eingesetzt werden kann.
Weitere alternative Synthesen von Piroxicam, die in der Literatur offenbart worden sind, umfassen die Umsetzung von 3,4-Dihydro-
O Ό V L
2-methyl-4-oxo-2H-1, 2-benzothiazin-1,1-dioxid mit 2-Pyridyliso cyanat (Lombardino, US-PS 3 591 584), die Umamidierung von A-Hydroxy-2~methyl~2H-1,2-benzothiazin-3-carboxaniliden mit 2-Aminopyridin (Lombardino, US-PS 3 891 637), das Cyclisieren vo;
C3) alkyl
SO2NCH2CONH CH3
(vgl. Lombardino, US-PS 3 853 862), das Kuppeln eines 4-(C.-C_ Alkoxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-1 , 1-dioxids mit 2-Aminopyridin unter nachfolgender Hydrolyse der Enolether· bindung (Lombardino, US-PS 3 892 740),. das Kuppeln von 4-Hydro: 2-methyl-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carbonsäure über das.Säurechlor; mit 2-Aminopyridin (Hamen, US-PS 4 100 347) und die Methylien von 4-Hydroxy-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid (CA· PS 1 069 894).
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung.
Es wurde nun gefunden, daß eine Verbindung der Formel
OH
COY
worin Y Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-Methoxyethoxy oder 2-Pyridylimino ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel .
Il
mit einer Verbindung der Formel X-CH7C-Y, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, in einem polaren, inerten Lösungsmittel in Gegen von wenigstens zwei Äquivalenten einer Base, ausgewählt unter
Ik Jo U L 1
einem Metallhydrid, einem Alkalimetallalkoxid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Kaliumhexamethyldisilazan und Kaliumdiisopropylämin, bei einer Temperatur, von etwa 25° bis etwa 700C bis zur praktisch vollständigen Umsetzung hergestellt werden kann.
Ein bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, ausgewählt unter Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und "l-Methyl-2-pyrrolidon.
Ein weiteres bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung, eines Metallhydrids, ausgewählt unter Kaliumhydrid, Na-. triumhydrid und Calciumhydrid.
Ein besonders, bevorzugtes. Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Verwendung der Verbindung X-CH-CO-Y, worin X Chlor oder Brom ist, das inerte Lösungsmittel Dimethylformamid oder Dimethylsulf oxid ist, das Metallhydrid Natriumhydrid und Y Methoxy, 2-Methoxyethoxy oder 2-Pyridylimino.ist. Ein zweites besonders bevorzugtes Merkmal, dieses Verfahrens ist die Verwendung vsn Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel und. Kaliumhexamethyldisilazan als Base, wobei Y Methoxy und X Chlor ist.
Ein weiteres bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung der vorerwähnten bevorzugten Lösungsmittel, wobei die Base ein Alkalimetallalkoxid mit 1 bis 4.Kohlenstoffatomen ist. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Kalium-t-butylat als Base und Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, worin X Chlor und Y Methoxy ist.
Solche Verbindungen des.erfindungsgemäßen Verfahrens, bei denen Y Alkoxy und Methoxyethoxy ist, sind als Zwischenstufen brauchbar, die zu. Piroxicam führen, wie in den vorerwähnten Schriften erwähnt, während axe Verbindung, bei der Y 2-Pyridylimino ist, Piroxicam ist, ein brauchbares, entzündungshemmendes Mittel.
Dieses Verfahren bietet deutliche Vorteile gegenüber anderen, zu Piroxicam und Zwischenstufen hierfür führenden Verfahren, da die
243802
Methylierungsstufe des 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-Ringsyste vermieden wird, wobei die Methylgruppe in das leicht zugänglic N-Methylsaccharin-Ausgangsmaterial eingeführt wird. Zudem liefert dieses Verfahren.die gewünschten Produkte in einem einstu figen Verfahren in hoher Aus beute.
Teil der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Her Stellung von Verbindungen der Formel
QH
worin R. Alkoxy mit T bis 4 Kohlenstoffatomen oder 2-Methoxyethoxy ist, bei dem eine Verbindung der Formel
II
worin X Chlor, Brom oder Jod ist, mit einem Äquivalent eines Metallhydrids in einem polaren., inerten Lösungsmittel bei etwa 25 bis etwa 500C bis zur praktisch vollständigen Umsetzung umge setzt wird.
Ein bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, ausgewählt unter Dimethylformamid Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und 1-Methyl-2-pyrrolidon.
Ein weiteres bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Auswahl eines Metallhydrids unter Kaliumhydrid, Natriumhydrid und Calciumhydrid.
_5- L· Q J Q V L· I
Ein besonders bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung eines Ausgangsreagens, worin X Chlor ist, wobei das inerte Lösungsmittel Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ist, das Metallhydrid Natriumhydrid und R. Methoxy .oder 2-Methoxyethoxy ist.
Die Verbindungen dieses Verfahrens sind brauchbare. Zwischenstufen, die zu Piroxicam führen, wie in den vorerwähnten Schriften beschrieben.
Dieses. Verfahren hat die Vorteile, daß.es die gewünschten Produkte in hoher. Ausbeute, liefert und auch die Notwendigkeit der Methylierung des 4-Hydroxy-2-H-1,2-benzothiazin-Ringsystems ausschließt.
Unter den. Bereich der Erfindung fallen auch neue Ausgangsreagentien für das oben beschriebene Verfahren mit der Formel
worin X Chlor, Brom oder Jod und R1 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen- . stoffatomen oder Methoxyethoxy ist.
Bevorzugte Verbindungen in dieser Reihe sind solche, bei denen X Chlor und R Methoxy oder 2-Methoxyethoxy ist.
Wie der Fachmann auf dem Gebiet leicht erkennen kann, können die nach den beanspruchten Verfahren hergestellten Verbindungen in der tautomeren Keto- oder Enol-Form vorliegen:
.0 0 OH
'CO Λ-w^v-
243802
Der Fachmann weiß,.daß diese Formeln äquivalent sind. Die Erfindung soll beide tautomeren Formen umfassen, wobei nur eine von ihnen der Einfachheit halber beschrieben wird.
Das erste,, zur Synthese des entzündungshemraenden Mittels Piroxicam und zu bei der Herstellung dieses Mittels durch Aminolyse brauchbaren. Zwischenstufen führende Verfahren kann wie folgt wiedergegeben werden:
O X-CH2C-Y
°2
worin X und Y wie zuvor definiert sind.
Das Verfahren umfaßt, die Umsetzung eines Mols N-Methylsacchari; mit einem Mol eines Halogenacetats oder Halogenacetamid-Deriva· Wenngleich äquimolare Mengen der Reaktionskomponente erforderl. sind., wird im In.tereese optimaler Ausbeuten ein Überschuß des Halogenacetats oder Halogenacetamids eingesetzt. Ferner werden vorzugsweise sogar 100 % Überschuß dieser. Reaktionskomponenten verwendet. Größere Mengen können verwendet werden, haben aber, wenn überhaupt, wenig Einfluß auf die Produktausbeute..
In diesem Verfahren wird zum. Kondensieren von N-Methylsaccharii und Halogenacetat oder Halogenacetamid-Derivaten auch ein MetaJ hydrid eingesetzt. Für jedes Mol N-Methylsaccharin werden zwei Äquivalente eines Metallhydrids eingesetzt. Jedes Metallhydrid· kann eingesetzt werden,:wenngleich Alkalimetallhydride bevorzugt werden, da viele im Handel erhältlich sind oder leicht hei gestellt, werden können.
Neben Metallhydriden ermöglichen auch andere Basen die Kondensa tionsreaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens, wenn sie in dei für die Metallhydride vorbeschriebenen Weise verwendet werden.
IkJÖU L \
Dazu gehören Alkalimetallalkoxide, Kaliumhexamethyldisilazan und Kaliumdiisopropylamin.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Ein solches Lösungsmittel oder deren Gemische sollten die Reaktionskomponenten so weit in Lösung bringen, daß die Umsetzung ermöglicht wird, nicht aber mit den Reaktionskomponenten oder Produkt in erheblichem Ausmaß reagieren. Solche Lösungsmittel, sollten auch stark polar sein und eine Dielektrizitätskonstante (e) von 35 oder darüber haben. Dazu gehören so bevorzugte Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid, Dimethylsulfoxid und i-Methyl-2-pyrroli-. don.
Bezüglich der Art und. Weise, in der die Reaktionskomponenten zusammengebracht werden,, wird das Metallhydrid vorzugsweise zu einer Lösung der Reaktionskomponenten in dem inerten Lösungsmittel gegeben. In der Praxis wird das Hydrid dem Reaktionsgemisch, auf die gewünschte Reaktionstemperatur vorerwärmt, über 1 bis 2 Stunden hinweg oder mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die.während der Zugabe des Hydrids entstandene Wärme keine überhitzung des Reaktionsgemischs auslöst.
Was die Reaktionstemperatur anbelangt, kann das erfindungsgemäße Verfahren bei Raumtemperatur von etwa 25 bis etwa 7 00C durchgeführt werden. Reaktionstemperaturen unter oder über dem bevorzugten Temperaturbereich liefern zwar Produkt, haben aber einen nachteiligen. Einfluß auf das Produkt.und bieten keine entscheidenden Vorteile. Nach der Zugabe des Metallhydrids wird die Reaktionstemperatur 2 bis 6 Stunden gehalten,.um die Vollständigkeit der Umsetzung zu gewährleisten.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in kalter 5%iger. Salzsäure abgeschreckt und das Produkt entweder filtriert und getrocknet oder in ein.mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert. Das Produkt kann nach dem Filtrieren und Trocknen oder nach dem Entfernen des extrahierenden Lösungsmittels in herkömmlicher Weise gereinigt oder in den nach-
Lk
folgenden, zu Piroxicam führenden Stufen ohne Reinigung einges werden.
Das zweite erfindungsgemäße Verfahren, das zu Zwischenstufen f die bei der Synthese des entzündungshemmenden Mittels Piroxica, brauchbar sind, kann wie folgt wiedergegeben werden:
Metall-Rl hydride
worin X und
wie zuvor definiert sind.
Das Verfahren umfaßt die Umsetzung eines Mols eines geeigneten 1 ,2-Benzisosulfonazols mit einem Äquivalent eines Metallhydrid: in einem polaren, inerten Lösungsmittel- Jedes Metallhydrid kai verwendet werden, wenngleich Alkalimetallhydride und Erdalkalimetallhydride bevorzugt werden, da viele im Handel erhältlich oder leicht herstellbar sind. Besonders bevorzugt wird Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calciumhydrid.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird auch in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Ein solches Lösungsmittel oder Gemisc hiervon sollten die Reaktionskomponenten,so weit in Lösung br ir gen, daß die Umsetzung ermöglicht wird, sollte aber nicht mit den Reaktionskomponenten oder dem Produkt in erheblichem Umfanc reagieren. Solche Lösungsmittel sollten auch stark polare Lösur mittel mit. einer Dielektrizitätskonstanten (e) von 35 oder darüber sein. Dazu gehören so bevorzugte. Lösungsmittel, wie Dxmethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid.
Was das Zusammenbringen der Reaktionskomponenten betrifft, so kann das geeignete Metallhydrid zu dem erforderlichen 1, 2-Benzisosulfonazol in einem inerten Lösungsmittel gegeben oder das 1 ,2-Benzisosulfonazol in dem "inerten Lösungsmittel zu einer Suspension des Metallhydrids in dem inerten Lösungsmittel gegeben werden.
Nach dem Zusammenbringen der Reaktionskomponenten wird die Umsetzung auf Reaktionstemperatur.von etwa 25 bis etwa 500C erwärmtReaktionstemperaturen darunter oder darüber liefern zwar Produkt, haben aber einen nachteiligen Einfluß auf Ausbeuten und Reinheit des Produkts und-bieten keine klaren Vorteile. Bei den bevorzugten Reaktionstemperaturen ist die Umsetzung in etwa 0,5- bis 3 Stunden beendet.
Nach Ende der Umsetzung wird das Gemisch.in kalter 5%igar Salzsäure abgeschreckt, und das Produkt filtriert oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert. Das nach dem Entfernen des extrahierenden Lösungsmittels verbleibende oder durch Filtrieren erhaltene Produkt kann nach herkömmlichen Methoden gereinigt.oder ohne weitere Reinigung bei der Herstellung von Piroxicam eingesetzt werden.
Ein bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung solcher Reaktionskomponenten., bei.denen X Chlor ist, von Dimethylformamid oder. Dimethylsulfoxid als inertem Lösungsmittel und von Natriumhydrid als .Metallhydrid..
Besonders bevorzugt ist die Herstellung von Produkten nach diesen Verfahren, bei denen R Methoxy und 2-Methoxyethoxy ist.
Die Ausgangsreagentien für das zweite Verfahren gemäss der Erfindung sind durch Umsetzen., eines Mols N-Methylsaccharin mit einem Mol eines geeigneten Halogenacetats in.Gegenwart von zwei Äquivalenten eines Metallhydrids,. wie Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wie folgt leicht herzustellen:
UZ
N-CH3 + XCH2C-R1-
HQ
II
In der Praxis wird eine Lösung von N-Methylsaccharin in Tetrahydrofuran mit zwei Äquivalenten Natriumhydrid behandelt und d anfallende Reaktionsgemisch auf etwa 4O0C erwärmt. Das erforde; liehe Alkyl- oder 2-Methoxyethylhalogenacetat..wird über etwa
1 Stunde zugesetzt und das Reaktionsgemisch mehrere Stunden na» beendeter Zugabe .auf 40 bis 500C erwärmt. Nach beendeter Umset: wird das Gemisch zu einer kalten, 5%igen Salzsäurelösung gegeb< und das Alkyl- oder 2-Methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-halogenacetat entweder f: triert und getrocknet oder mit einem mit Wasser nicht mischbar« Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert. Wenn nötig,kan] das Produkt nach herkömmlichen Methoden.gereinigt werden.
Als Teil der Erfindung zu betrachten sind, auch bestimmte 2-(2-Methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-halogenacetatester, die als Zwischenstufen in dem zweiten Verfc ren gemäß, der Erfindung brauchbar sind.
Bevorzugt sind solche Verbindungen.der Formel II, bei denen X Chlor ist. Besonders bevorzugt sind Methyl-2-(2-methyl-3-hydroj
2 ,3-dihydro-i ,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-chloracetat und 2-Methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulf onazol-3-yl) -2-chloracetat.
Abgesehen von dem bekannten entzündungshemmenden Mittel Piroxic sind die anderen Produkte der erfindungsgemäßen Verfahren braue bare Zwischenstufen, die zu Piroxicam nach hier und/oder der hi zitierten Literatur und den hier zitierten Patentschriften beschriebenen präparativen Methoden führen.
OQU I 1
Ausführungs fceispiele.
Die folgenden· Beispiele werden lediglich zu Zwecken der weiteren Veranschaulichung.gegeben. Kernmagnetisch^ Resonanzspektren (NMR) wurden.bei 60 MHz für Lösungen in . Deuterochloroform (CDCl.,) / Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) oder Deuteriumoxid (D„O) gemessen oder sind anderweitig vermerkt, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan oder Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat. ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für Peak-Formeir. werden verwendet: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quadruplett; m = Multiplett.
Beispiel 1
2-Methoxyethyl-4'-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid (I; Y= -OCH2CH2OCH3)
2-Methoxyethyl-2-chloracetat
Unter Halten einer Temperatur von -5 bis 50C wurde 2-Chloracet.ylchlorid (11,2 g,. 0,10 Mol) in 15 ml Methylenchlorid über 1 Stunde zu einer kalten Lösung von Pyridin. (8,0 g, 0,11 Mol) und 2-Methoxyethanol (7,6 g, 0,1.0 Mol) in 35 ml Methylenchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch.wurde 1 weitere Stunde bei 0°C gerührt,, auf Raumtemperatur erwärmt und mit zwei 50 ml-Portionen Wasser extrahiert. Die zwei wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und mit 50 ml Chloroform rückgewaschen. Die ursprüngliche organische Schicht und die Chloroform-Rückwaschlösungen wurden vereinigt und mit 50 ml 5%igen.Kupfersulfats gewaschen. Die 5%ige Kupfersulfat-Waschlösung wurde mit 25 ml Chloroform rückgewaschen und mit der organischen Phase.wieder vereinigt. Schließlich wurde die organische Phase mit 50 ml Salzlösung gewaschen, mit Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat, behandelt, filtriert, zu einem öl eingeengt und destilliert, um 2-Methoxyethyl-2-chloracetat (14,1 g, Sdp. 80:bis 820C) zu ergeben.
_ 12_ -£4 Jo
2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1, 2-benzo thiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid
Zu einer Lösung von 3,0 g (0,015 Mol) N-Methylsaccharin und 2,3 g (0,015 Mol) 2-Methoxyethylchloracetat in 15 ml Dimethyl sulfoxid bei 400C wurden 810 mg (0,033 Mol) Natriumhydrid über. 2 Stunden gegeben- Das anfallende Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 40 bis 500C gerührt und dann in 5%iger Salzsäuz lösung abgeschreckt. Die anfallende Suspension wurde mit Meth lenchlorid (2 χ 100 ml) extrahiert und die organischen Schieb ten abgetrennt, vereinigt: und mit (50 ml) Wasser und einer Sa lösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über M nesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl, 4,1 g,. eingeengt. Da Produkt wurde durch Lösen des Rückstands in 5 ml Aceton und Zugabe des Acetons langsam .zu. 125 ml einer O,25n Salzsäure ge reinigt. Die Suspension wurde mehrere Stunden gerührt und dan filtriert und getrocknet,. 2,6g (55 %) . Das Produkt ist nicht zu unterscheiden von dem in der USSN 1 191 716 vom 29. Septem 1980 beschriebenen Produkt.
Beispiel 2
4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxam: 1 ,1-dioxid (Piroxicam)
2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1 ,1 dioxid (28 g, 0,089 Mol) und 2-Aminopyridin (9,26 g, 0,098 Moi wurden mit 500 ml Xylol in einem 1 1-Kolben, ausgestattet mit einem Zugabetrichter und.einem Rückflußdestillationskopf mit variabler Abnahme, zusammengebracht. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde auf RückfluB erwärmt und das Xylol mit einer Geschwindigkeit von etwa 100 ml/h destilliert, wobei das Kolbenvolumen durch Zugabe von frischem Xylol.nahezu konstant gehalt wurde. Nach 6 Stunden stieg die Kopftemperatur, die bei 1340C relativ konstant geblieben war, auf 142°C und die Rückflußrate sank. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt und die ausgefallenen Feststoffe mit Hexan zur Überführung und
zum Waschen abfiltriert und bei 450C im Vakuum getrocknet, um Piroxicam (28,5 g,. 96 %; Schmp. 167 bis 1740C) zu ergeben.
Zum Umkristallisieren wurde das obige Piroxicam (25 g) in 190 ml Dimethylacetamid bei 70 bis 75°C aufgenommen, mit 1,26 g Aktivkohle bei 75 bis 800C behandelt und mit 55 ml warmem Dimethylacetamid zur überführung und zum Waschen durch Diatomeenerde filtriert. Ein Gemisch aus 173 ml Aceton und 173 ml Wasser wurde auf 5-10°c gekühlt. Das mit der Aktivkohle behandelte FiI-trat wurde langsam über., 10 bis 15 Minuten zu dem abgeschreckten wäßrigen Aceton gegeben und die anfallenden Kristalle bei
0 bis 50C 5 Minuten lang granuliert. Das umkristallisierte Piroxicam wurde, durch Filtrieren.mit 154 ml kaltem Methanol zur Überführung und zum Waschen gewonnen. Ausbeute: 18,75 g, 75%; IR (Nujol) identisch mit authentischem Piroxicam.
Beispiel 3
2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid
• (1,-Y = OCH2CH2OCH3)
Ähnlich Beispiel 1B wurden 1,0g 91%igen Natriumhydrids über
1 Stunde zu.einer Lösung von 3,0 g (0,015 Mol) N-Methylsaccharin und 2,6 g (0,017 Mol) 2-Methoxyethylchloracetat in 15 ml Dimethylformamid bei 350C gegeben. Die exotherme Reaktion (550C) wurde 2 Stunden nach beendeter Zugabe gerührt und dann in 5%iger Salzsäurelösung abgeschreckt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in 10 ml warmem Dimethylformamid gelöst und zu 100 ml 2%iger Salzsäure gegeben. Die gekühlte Suspension wurde 30 Minuten gerührt und filtriert. Trocknen des filtrierten Materials ergab 1,12 g (24 %) des Produkts, das mit dem des Beispiels 1B identisch war.
Beispiel 4
243802
Ähnlich den Beispielen 1B und 3 wurden 864 mg 99%iges Natrium hydrid. über 1 Stunde zu 3,0 g (0,o15 Mol) N-Methylsaccharin und 6,0 g (0,03 Mol) Methoxyethylbromacetat in 20 ml Dimethyl formamid gegeben. Das Reaktionsgemxsch wurde .3 Stunden auf 4 0 bis 450C erwärmt und konnte dann über ein Wochenende bei Raum temperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde in 150 ml 5%ige Salzsäurelösung abgeschreckt und das Produkt filtriert und ge trocknet, 1,9 g. Das Produkt wurde als Zwischenstufe ohne wei tere Reinigung verwendet.
Beispiel 5
Ausgehend von N-Methylsaccharin und dem angegebenen 2-Methoxy· ethylhalogenacetat, Hydrid, der Temperatur und dem Lösungsmit- und nach der Arbeitsweise des Beispiels 1B wird 2-Methoxyethy! 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2- benzothiazin-3-carboxylat-i,1-dioxi< hergestellt:
O O U L !
N-CH
+ XCH CO(CH )2OCH
Bydrld lösungsmittel
(CH2)2OCH3
X Metallhydride Temp.0C. Lösungsmittel
Cl KH 25 DMSO1
Cl KH 50 DMAC2
Cl KH 65 HMPA3
Cl Cl CaH2 NaH 70 60 DMSO 1-M-2-P4
Br CaH2 45 DMF5
Br KH 25 DMF
Br NaH 30 HMPA
Br CaH2 55 DMAC
Br CaH2 65 DMSO
I NaH 50 DMF
I " NaH 60 DMSO
I KH 50 1-M-2-P
I KH 65 HMPA
I CaH2 70 DMF
I NaH 60 1-M-2-P
DMSO = Dimethylsulfoxid
"DMAC = Dimethylacetamid HMPA = Hexamethylphosphoz-amid 4-M-2-P = l-Methyl-2-pyrrolidon 5DMF = Dimethylformamid
., L·^ J O U L
— ι ο —
Beispiel 6
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-diOxid (I; Y = OCH3)
Zu einer Lösung von 2,9 g. (0,015 Mol) N-Methylsaccharin und 2,63 g (0,03 Mol) Methylchloracetat in 10 ml Dimethylformamic bei 4O0C wurden über 2 Stunden. 864 mg (0,036 Mol) 99%igen Natriumhydrids gegeben. Es wurde weitere 2 Stunden gerührt, wobei eine Reaktionstemperatur von 40 bis 5O0C aufrechterhält wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 150ml 5%iger Salzsäure abgeschreckt und'das ausgefallene Produkt filtriert und getrc net, 3,41 g (84 %) .
Das Produkt war mit dem der US-PS. 3 591 584 identisch.
Beispiel 7
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid (I; Y = OCH3)
Ähnlich Beispiel 6 wurden 864 mg (0,036 Mol) 99%igen Natriumhydrids über 2 Stunden zu einer Lösung von 2,9 g (0,015 Mol) N-Methylsaccharin und 9,8 g (0,09 Mol) Methylchloracetat in 10 ml Dimethylsulfoxid bei 400C gegeben. Bei 4 0 bis 45 0C wur weitere 2'Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch in 150 ml 5%ige Salzsäurelösung gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert und zu 3,07 g (76 %) des gewünschten Produkts getrockn
Beispiel 8
Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels. 6 und ausgehen· von N-Methylsaccharin und dem angegebenen Alkylhalogenacetat, Hydrid, der. Reaktionstemperatur und dem Lösungsmittel wird da. geeignete Alkyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carb öxylat-1 ,1 -dioxid hergestellt:
4L. H-
η Hydrid- w
XCH2C-Y LBsungsmxttei COY
γ . Metall
_x _ -OCH2CH3 hydride
Cl -O(CH2)2CH3 -OCH(CH3)2 -OCH3 KH NaH
Cl Cl Cl -0(CH2)3CH3 CaH2 CaH2 . NaH
Cl -OC(CH3)3 -OCH0CH(CH )2
Cl Cl -OCH2 -OCH2CH3 KH NaH NaH
Br Br -O(CH2)2CH3 NaH rr-a
Br -0(CH2)2^ 3 λ / r>T3 S CU JSIl CaH.
Br -0(CH2) 3<-n3 -OCH2CH(CH3)2 KH
Br Br -OCH3 -OCH2CH3 -OCH(CH,)-- NaH NaH
I I T η / ΓΗ "\ CH-, KH KH
—U \ V-Xi 2 ; 3 3 -OCH2CH(CH3) 2 NaH
I I -OC(CH3)3 CaH NaH
I
1DMF = Dimethylformamid 2DMSO = Dimethylsulfoxid
3HMPA = Hexamethylphosphoramid. 4DMAC = Dimethylacetamid
5l-M-2-P - l-Methyl-2-pyrrolidon
3.8C.. Lsqgn..
45 DMF1
50 DMF 2
60 DMSO 3
70 HMPA
30 DMAC
45 DMF
45 1-M-2-P
25 DMF
45 DMF
45 DMSO
70 DMAC
60 1-M-2-P
45 DMSO
45 DMF
60 DMAC
35 DMSO
40 HMPA
70 DMSO
45 DMAC
Beispiel 9
4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxan 1,1-dioxid (Y. = -NHC5H4N) (Piroxicam)
A. N- (2-Pyridyl),-chloracetamid
Zu einer Lösung von 9.42 g (0,1 Mol) 2-Aminopyridin in 50 ml Methylenchlorid wurden 4,0 ml (0,05 Mol) Chloracetylchlorid i 20 ml des gleichen Lösungsmittels getropft, wobei die Reaktic temperatur 1 Stunde bei -20 bis -100C gehalten wurde- Nach lOstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 50 ml Wasser zug setzt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische I sung wurde mit. Wasser und einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Va ergab 6,64 g (7 8 %), Schmp. 114 bis 117°C, des gewünschten Pr dukts.
Eine kleine Probe wurde zur Analyse durch Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt, Schmp. 1220C.
Das NMR (CDCl3)-Spektrum zeigte Absorption bei 9,0 (s, 1H), 8,4-6r9 (m, 4H) und 4,15 (s, 2H) ppm.
B. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3- carboxamid-1,T-dioxid (Y. = NHC5H4N) (Piroxicam)
Zu einer Lösung von 590 mg (3 mMol) N-Methylsaccharin und 1,02 g (6 mMol) N-(2--pyridyl)-chloracetamid in 3 ml Dimethylformamid bei 400C wurden 250 mg (10,3 mMol) 99%igen Natriumhydrids portionsweise über 1 Stunde gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte 2,5 Stunden bei 400C rühren und wurde dann zu 100 ml 5%iger Salzsäurelösung und 300 ml Eis gegeben. Der Nie* schlag wurde filtriert und zu 24 mg getrocknet.
243802 1
Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (6 χ 50 ml) extrahiert und die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels ergab 400 mg.Rohprodukt.' Das Produkt wurde dünnschichtchromatographisch und durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie identifiziert.
Beispiel 10
Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 9 und ausgehend von N-Methylsaccharin und dem angegebenen N-(2-Pyridyl)-halogenacetamid, Hydrid, der Temperatur., und dem Lösungsmittel wird 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam) hergestellt:
^43802
XCH2CONHC5H4N
X Metallhydrid Temp.0C. •Lösungsnittel
Cl KH 50 DMSO1
Cl KH 70 DMAC2
Cl Cl CaH2 NaH 60 45 DMAC - HMPA3
Cl NaH 25 1-M-2-P4
Br NaH 40 DMF5
Br NaH 50 DMAC
Br KH 40 DMF
Br CaH2 . 70 DMSO
Br CaH2 60 HMPA
I NaH 45 DMF
I KH 55 DMAC
ι" KH ' 25 DMF
I CaH„ 60 1-M-2-P
DMSO = Dimethyl S-U If oxid j 'DMAC = Dimethylacetamid
HMPA = Hexamethylphosphoramid . 4-M-2-P = i-Methyl-2-pyrrolid-on-. 3DMF = Dimethylformamid
Beispiel 11
2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2.-methyl-2H-1/2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid (I; Y = '-OCH2CH2OCH3)
A. 2-Methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-chloracetat (II; X=Cl, R1 = OCH2CH2OCH3)
In einen ausgeflammten Kolben wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 11,6 g (0,24 Mol) 50%iges Natriumhydrid in Öldispersion gebracht. Das Mineralöl, wurde dann durch Waschen mit Pentan und Dekantieren entfernt,, und 50 ml trockenes Tetrahydrofuran wurden zugegeben. Zu. der erhaltenen Suspension, wurden 20 g (0/1 Mol) N-Methylsaccharin in.30 ml.des gleichen Lösungsmittels gegeben und das Gemisch auf 4 00C erwärmt. 2-Methoxyethylchloracetat (15,4 g, 0,1 Mol) wurde.zum Reaktionsgemisch über 1 Stunde getropft- Das Reaktionsgemisch wurde.. 2 Stunden nach beendeter Zugabe bei 40 bis 500C gehalten.. Es wird dann langsam in kalte, gut gerührte 5%ige Salzsäurelösung abgeschreckt und der anfallende Niederschlag mit (4 χ 100 ml) Methylenchlorid, extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über. Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu dem gewünschten Rohprodukt, einem gelben Öl, 37,6 g, eingeengt.
Das Rohprodukt wurde aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert, um 22,75.g (65 %) Produkt, Schmp. 125,5..bis 126,5°C, zu ergeben. Eine Probe wurde durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/ Hexan weiter gereinigt, Schmp. 133 bis 135,5°C.
Das NMR-Spektrum (DMSO-dg) zeigte Absorption bei 7,6-8,2 (m, 5H), 5,1 (s, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,1 (s, 3H) und 2,7 (s,3H)
gef. : C 44,3; H 4,7; N 4,0
Analyse ber . für C1 ,H1 ,-0,-SNCl: C 44,6; H 4,6; N 4,0
Ij Ib ο
243802
B. 2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid
Zu 280 mg,(5,8 mMol) 50%iger Natriumhydriddispersion, die mi Pentan gewaschen worden war, wurden 10 ml. Dimethylsulfoxid be Raumtemperatur gegeben. Die anfallende Suspension wurde mit 1,75 g (5 mMol) 2-Methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-i ,2-benzisosulf onazol-3-yl) -2-chloracetat versetzt- Das Reaktionsgemisch, dessen Temperatur auf 320C stieg, wurde 1,5 Stunden gerührt und dann zu 150 ml einer kalten, 5%igen Salzsäurelösung gegeben. Der Niederschlag wurde filtriert und ('. getrocknet, 1,29 g (82,4 %) .
Das NMR-Spektrum (DMSO-d,)zeigte Absorption bei 8,0 (m, 4H), 4,5 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H), 3,34. (s, 3H) und 2,90 (s, 3H) ppm.
Das Produkt ist von· dem des Beispiels 1 und der USSN 191 716 vom 29. September 19 80 nicht unterscheidbar.
Beispiel 12
A. Nach der Arbeitsweise . des Beispiels 11A und ausgehend von N-Methylsaccharin und 2-Methoxyethylbrom- und -jodacetat· we den 2-Methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2 ,3-dihydro-1,2-benz isosulfonazol-3-yl)-2-bromacetat bzw. 2-Methoxyethyl-2-(2-meth 3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-jodacetat' hergestellt..
B. Ausgehend von dem angegebenen 2-Methoxyethyl-2-(2-methylhydroxy-2 ,3-dihydro-1 ,2-benz.isosulfonazol-3-yl) -2-halogenacet, Hydrid, Lösungsmittel und der Temperatur und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 11B wird 2-Methoxyethyl-4-hydn 2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1 ,1-dioxid hergeste
Metall hydrid
Lösungsmittel
Cl Cl Cl Cl Cl Cl
Br-Br Br Br Br Br 1
Metallhydrid
KH
CaH2
NaH
NaH
KH
KH
NaH NaH KH CaH2
Tenip,
KH
25
45 35 50 50 40
35 35 25 50 50 30
DMP = Dimethylformamid .. "DMAC = Dimethylacetamid 1-M-2-P = 1-Methyl-^-pyrrolidon-HMPA = Hexamethylphosphoramid. DMSO = Dimethylsulfoxid .
Lösürcrgnittel
DMF1
DMF
DMAC2
1-M-2-P3
HMPA4
DMF
DMAC DMSO5 DMF DMAC DMSO HMPA
- 24 - £ 4 J Ö U L
Beispiel 13
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid (I; Y = OCH3)
A. Methyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfo azol-3-yl)-2-chloracetat (II; R1 = OCH3)
Zu 9,2 g (0/19 Mol) einer 50%igen Natriumhydrid-Öldispersion, die mit Pentan ölfrei gewaschen worden war, wurden unter eine Stickstoffatmosphäre 20 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Zur erhaltenen Suspension wurden 15,9 g (0,08 Mol) N-Methylsäccharin in 50 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben und di Aufschlämmung auf 400C erwärmt. Methylchloracetat (7 ml, 0,08 Mol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde über 1 Stu zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 4 0 bis 4 50C geha ten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 35 bis 420C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 700 ml einer 5%igen Salzsäurelösung abgeschreckt und das Produkt, mit Methylenchlorid (7 χ 100 ml) extrahiert. Die einigten -Extrakte wurden mit einer 5%igen Salzsäurelösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulf getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 21 g des Produkts als schweres öl, das beim Stehen fest wurde.
Ein Teil wurde mit Isopropanol zu einem weißen Feststoff verr ben, Schmp. 122 bis 125°C.
Das NMR-Spektrum (DMSO-dg) zeigte Absorption bei 8,1-7,6 (m, 5,05 (s, 1H),. 3,45 (s, 3H) und 2,7 (s, 3H) ppm.
Analyse her. für C11H12O5NSCl: C 43,2; H 3,9; N 4,6 gef. : C 43,1; H 4,0; N 4 ,6.
B. Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-.i.. 1,1 -dioxid
Zu 63 mg (0,0o13 Mol) Natriumhydrid, mit Pentan ölfrei gewaschen, in 8 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurden 400 mg (0,0013 MOl) Methyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-chloracetat in 8 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde und 15 Minuten auf 35°C erwärmt und dann .in 80 ml einer kalten 5%igen Salzsäurelösung abgeschreckt. Der Niederschlag wurde filtriert und zu 280. mg (80 %) des gewünschten Produkts, Schmp. 162 bis 1630C, getrocknet. Das Produkt war von dem der US-PS 3 591 584 und der Beispiele 6 und 7 nicht zu unterscheiden.
Beispiel 14
A. Nach der Arbeitsweise des. Beispiels 13A'und ausgehend von N-Methylsaccharin und dem geeigneten Alkylhalogenacetat werden die folgenden 1,2-Benzisosulfonazole hergestellt:
243802
Cl -OCH2CH3
Cl -O(CH2)2CH3
Cl -OCH(CH3)2
Cl -0(CH2J3CH3
Cl -OC(CH3)2
Cl -OCH2CH(CH3)2
Br -OCH3
Br -OCH2CH3
Br -0(CH2J2CH3
Br -O(CH2)3CH3
Br -OCH2CH(CH3)2
I -OCH
I -OCH2CH3
I -OCH(CH3)2
I -O(CH2)3CH3
I -OCH2CH(CH3)2
I -OC(CH3)3
B. Nach der Arbeitsweise des. Beispiels 13B und unter Verwendung bzw. Anwendung des angegebenen 1,2-Benzisosulfonazols, Hydrids, Reaktionstemperatur und Lösungsmittels wird das geeignete Alkyl^-hydroxy^-methyl^H-i^-benzothiazin-S-carboxylat^ 1,1-dioxid hergestellt:
Metallhydrid Lösungsmittel
X R1 ....... Metall hydrid Temp.0C. Lsgsm.
Cl -OCH3 KH 25 DMF1
Cl -OCH2CH3 NaH 30 DMAC2
Cl -0(CH2J2CH3 NaH 35 DMF
Cl -OCH(CH3J2 CaH2 50 DMSO3
Cl Cl -0(CH2J3CH3 -OC(CH3J3 NaH KH 45 30 DMAC HMPA4
Cl -OCH CH(CH J KH 25 1-M-2-P
Br -OCH3 NaH 35 DMF
Br -OCH2CH KH 35 . DMF
Br -0(CH J CH3 KH 25 DMAC
Br -O(CH J,CH, CaH2 45 DMSO
Br -OCH2CH(CH3J2 NaH 50 1-M-2-P
I . -OCH KH 40 DMF
I -OCH2CH3 NaH 40 HMPA
I - -OCH(CH3) KH .35 DMSO
I I -0(CH2J3CH3 -OCH2CH(CH3) CaH2 NaH 50 30 DMSO DMAC
I -OC(CH3) KH 25 DMF
^43802
^DMF = Dimethylformamid 2DMAC = Dimethylacetamid 3DMSO = Dimethylsulfoxid .
HMPA » Hexaraethylphosphoramid 5l-M-2-P = l-Methyl-2-pyrrolidon ·
Beispiel 15
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1 dioxid (I; Y = OCH3)
Zu 27 ml Dimethylsulfoxid, 5,18 g (26,3 mMol) N-Methylsaccha: und 4,6 ml (52,5 mMol) Methylchloracetat enthaltend, bei 25°< wurden 14,1 g (126 mMol) Kalium-t-butylat in 4 4 ml des gleic] Lösungsmittels mit 0,1 ml/min gegeben. Nach Zusatz von 4 2,2 1 der Kalium-t-butylat-Lösung wurde die Zugabe unterbrochen. Wi rend der Zugabe wurde die Reaktionstemperatur bei etwa 30 bi: 320C gehalten.
Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei 300C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 262 ml einer 5%igen Salzsäure bei 250C abgeschreckt und das ausgefallene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, 6,53
Beispiel 16
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1 , dioxid. (I; Y = OCH3)
Zu einer Lösung von 9.86 g (50 mMol) N-Methylsaccharin und 1( ml Methylchloracetat (123,8 mMol). in 50 ml Dimethylsulfoxid ν den mit 0,15 ml/min 9,2 g (170 mMol) Natriummethylat in 3 0 m." Methanol gegeben. Nach Ende der Zugabe wurden weitere 2,7 g (50 mMol) . Natriummethylat in 11 ml Methanol mit der gleichen schwindigkeit für eine Gesamtzugabezeit von etwa 6 Stunden zx geben.
Das Reaktionsgemisch wurde zu 800 ml O,25n Salzsäure gegeben und das ausgefallene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, 3,8 g.
Beispiel 17
Methy1-4-hydroxy-2-methyl-2H-1 /2-benzothiazin-3-carboxylat-1, 1-dioxid (I; Y = OCH3)
Ahnlich wie in den Beispielen 15 und 16 wurden.zu einer Lösung von 2,86g (50 mMol). N-Methylsaccharin und 10,8 ml (100 mMol) Methylchloracetat in 17 ml Dimethylsulfoxid 11,56 g (170 mMol) Natriumethylat in 63 ml Dimethylsulfoxid über 2,5 Stunden gegeben.
Das Reaktionsgeinisch . wurde zu-8 00 ..ml O,25n Salzsäure gegeben und das ausgefallene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, 3,0 g.
Beispiel 18
Ausgehend von N-Methylsaccharin und dem angegebenen Ester, Alkoholat, der Temperatur.und.dem Lösungsmittel und unter Anwendung der Arbeitsweise, des Beispiels 17 werden die folgenden 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxylat-1 ,1-dioxidester hergestellt:
243802
+ XCH2C-Y
Alkoxid
Lsgsm.
CO-Y
Cl Cl Cl
OC2H5 OC3H7
OCH3
DCH OCH
OC2H5 OC2H5 0CH„
OC2H5
Alkoxid *
K0-t-C4Hg
NaOC3H5
KO-I-C3H7
Na-Ii-C4H9
KO-t-C4H9
NaOCH3
NaOC2H5
NaOC2H5-
NaOC3H5
NaOCH3
KO-t-C4H9
LiOC2H5
KOCH., Temp. 0C. 35 40 30 45 60 25 35 30 35 30 30 30 35 60
Lösungsm. DMSO1 DMAC2 HMPA3 DMSO 1-M-2-P4 DMF5 DMF DMSO DMF
1-M-2-P DMSO HMPA DMF 1-M-2-P
1DMSO = D!methylsulfoxid DMAC = Dimethylacetamid HMPA = üexamethylphosphoramid
4 1-M-2-P = l-Methyl-2-pyrrolidon DMF = Dimethylformamid
ZhObOZ ]
Beispiel 19
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine3-carboxylat-1,1-dioxid (I; Y = OCH3)
Zu 870mg (.4,4 mMol) N-Methylsaccharin und 0,95 ml ^10,89 mMol) Methylchloracetat in 3 ml Dimethylsulfoxid unter Stickstoff wurden mit 0,084 ml/min 3,99 g (20 mMol) Kaliumhexamethyldisilazan in 9,98 ml Dimethylsulfoxid gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde dann in 130 ml 1n Salzsäure abgeschreckt und das ausgefallene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet,. 1,05 g. Das Produkt war identisch mit dem in Beispiel 6 isolierten Produkt.
Beispiel 20
Unter Verwendung der angegebenen Ausgangsreagentien und Anwendung der angegebenen Reaktionstemperaturen und nach der Arbeits weise des Beispiels. 19 werden die folgenden 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1^-benzothiazin-S-carboxylat-i,1-dioxidester hergestellt:
N-CH + XCH0C-Y S
Lösungsmittel
CO-'
X Y Temp. ' °C. Lösungsmittel
Cl OCH3 35 DMF1
Cl Cl OC2H5 0-1-C3H7 45 30 DMSO2 HMPA3
ei Cl Br Ot-C4H9 0-1-C3H7 OCH3 35 60 30 DMSO DMAC4 1-M-2-P5
Br 0-11-C3H7 30 DMSO
Br 0-11-C4H9 40 1-M-2-P
Br OC2H5 - 50 DMF
Br 0(CH2J2OCH3 30 DMAC
I OCH3 30 DMSO
I • OC2H5 30 HMPA
I 0-11-C3H7 45 1-M-2-P
I On-C4H9 45 DMF
DMF = Dimethylformamid DMSO = DimethylsuIfoxid HMPA = Hexamethylphosphoramid 4 DMAC = Dimethylacetamid
5l-M-2-P = l-Methyl-2-pyrrolidon
/4JÖUZ 1
Beispiel 21
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2.H-1./2-benzothiazin-3-'carboxylat-1 ,1-dioxid (I; Y = OGH3)
Zu.einer Lösung von 4,64 g (23,5 mMol) N-Methylsaccharin und 5,18 ml (58,19 mMol) Methylchloracetat in 20 ml Dimethylsulfoxid wurden mit 0,3 ml/min 13,9 g (100 mMol) Kaliumdiisopropylamin in 4 0 ml Dimethylsulfoxid: und 18 ml Nonan gegeben.
Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch flüssigkeitschromatographisch untersucht. Unter Verwendung einer Standardprobe von Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid war die Produktausbeute 67 %.
Beispiel 22
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 21 und unter Einsatz der angegebenen Ausgangsreagentien und Anwendung der angegebenen Reaktionstemperatur werden, die folgenden 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1 ,2-benzothiazin-3^carboxylat-1 ,1-dioxidester hergestellt;
Ö U Z
>-CH
O XCH2C-Y
LösuTigsmittel
CO-Y
X Y Temp. 0C. Lsasm.
Cl OCH 40 DMSO1
Cl OC2H5 60 DMAC2
Cl ei· 0-n-C3H? 0-11-C3H7 30 35 DMSO HMPA3
Cl O-t-C4H9 35 DMSO
Br O(CH2)2OCH3 35 1-M-2-P
Br OCH3 60 DMSO
Br Br 0-1-C3H7 O-n-C4H9 70 45 DMAC DMP5
Br OCH3 55 DMSO
I 0(CH2)^OCH3 60 1-M-2-P
I OCH3 25 1-M-2-P
I OC2H5 25 DMSO
1DMSO = Dimethylsulfoxide "DMAC = Dimethylacetamid . HMPA = H.examethylphosphoramid ll-M-2-P = l-Me.'thyl-2-pyrrolidon 3DMF = Dimethylformamid

Claims (3)

- 3Γ- 243802 Erfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
GOY
worin Y unter Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-Methoxyethoxy und 2-Pyridylimino ausgewählt ist, g e k e η n. zeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
N-CH.
mit einer Verbindung der Formel
X-CH2C-Y ,
worin X unter Chlor, Brom und Jod ausgewählt ist, in einem polaren, inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base aus der Gruppe, bestehend aus. wenigstens zwei Äquivalenten eines Metallhydrids, wenigstens zwei Äquivalenten eines Alkalimetallalkoholats mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wenigstens zwei Äquivalenten KaliumhexamethyldisiJ.azan und wenigstens zwei Äquivalenten Kaliumdiisopropylamin, bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 7 00C praktisch bis zur Vollständigkeit umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das polare/inerte Lösungsmittel unter Dimethylformamid,Dimethyl-
* 0 r: >H }-
acetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und 1-Methyl-2-pyrrolidon ausgewählt wird.
3. Verfahren nach Punkt 2,.gekennzeichnet dadurch, daß das polare, inerte Lösungsmittel, unter Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, ausgewählt wird und als Metallhydrid Natriumhydrid verwendet wird.
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