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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridin- und Pyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel
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gangsverbindungen zur Herstellung von neuen Cephalosporansäurederivaten und ihren Salzen mit antibakterieller Aktivität sind.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) ist die durch Formel
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dargestellte Teilstruktur so zu verstehen, dass sie beide geometrische Strukturen umfasst, die durch die Formeln
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dungen mit der duch die Formel (A) dargestellten geometrischen Struktur hier als"Synisomeren" und die andern Verbindungen mit der durch die Formel (A') dargestellten alternativen Struktur als "Antiisomeren" bezeichnet.
Der hier verwendete Ausdruck"nied."bezeichnet, wenn nichts anderes angegeben ist, eine Gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen.
Die Acylgruppe in "Acylamino" kann von einer Carbon-, Sulfon- oder Carbamidsäure abgeleitet sein ; insbesondere handelt es sich um substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl, aliphatisches Acyl und Acyl mit einem aromatischen Ring (aromatisches Acyl bezeichnet) oder einem heterocyclischen Ring (heterocyclisches Acyl bezeichnet).
Geeignete Beispiele für aliphatisches Acyl sind nied. Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl,
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dgl.) ; nied. CycloalkancarbonylÄthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert. Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl u. dgl.) ; nied. Cycloalkyl (nied.) alkoxycar- bonyl (wie l-Cyclopropyläthoxycarbonyl u. dgl.) ; nied. Alkoxyalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl u. dgl.) ; und nied. Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansul- fonyl, Butansulfonyl u. dgl.).
Geeignete Beispiele für aromatisches Acyl sind Ar (nied.) alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl u. dgl.) ; Ar (nied.) alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl u. dgl.) ; Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl u. dgl.) ; und Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl u. dgl.).
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alkanoylu. dgl.) ; heterocyclisches Oxycarbonyl (wie 8-Chinolyloxycarbonyl u. dgl.) ; heterocyclisches Carbonyl (wie Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Pyrrolcarbonyl, Pyrrolidincarbonyl, Tetrahydro- pyrancarbony 1 u. dgl.) ; heterocyclisches (nied.) Alkoxycarbony 1 (wie 2-Pyridy Imethoxycarbony 1 u. dgl.).
Beispiele für geeignetes substutuiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl sind Carbamoyl, nied. Alkylcarbamoyl (wie Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl u. dgl.) ; Arylcarbamoyl (wie Phenylcarbamoyl u. dgl.), Ar (nied.) alkylcarbamoyl (wie Benzylcarbamoyl, Tritylcarbamoyl u. dgl.), nied. Al- kanoylcarbamoyl (wie Formylcarbamoyl, Acetylcarbamoyl u. dgl.), Mono- (oder Di-oder Tri-) halo- gen (nied.) alkanoylcarbamoyl (wie Chloracetylcarbamoyl, Trichloracetylcarbamoyl u. dgl.) u. dgl.
Das obige "Acyl" kann 1 bis 3 geeignete Substituenten, z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, nied. Alkoxy, nied. Alkyl, nied. Alkenyl, Acyl [vorzugs-
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Bevorzugtes Acyl in "Acylamino" ist insbesondere nied. Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl u. dgl.), Mono- (oder Di- oder Tri-) halogen (nied.) alkanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl u. dgl.) und nied. Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycar- bonyl, Butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert. Pentyloxycarbonyl, Hexyloxy- carbonyl u. dgl.).
Beispiele für"nied. Alkyl" sind ein gerader (unverzweigter) oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Neopentyl, tert. Pentyl, Hexyl u. dgl., vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 4 C- - Atomen.
Beispiele für nied. Alkyl für R sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Neopentyl, tert. Pentyl, Hexyl u. dgl. für Mono- (oder Di-oder Tri-) halogen- (nied.) alkyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Brommethyl, Chloräthyl, Dichloräthyl, Trichloräthyl, Fluoräthyl, Trifluoräthyl u. dgl. für nied. Alkenyl Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Me-
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5-Hexinyl u. dgl. für Aryl, Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl u. dgl. für Ar (nied.) alkyl, Phenyl (nied.) alkyl (z. B.) Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl u. dgl.) und für Halogen (nied.) alkanoyl, Chloracetyl, Dichloracetyl u. dgl.
"Nied. Alkoxy" kann gerade (unverzweigt) oder verzweigt sein und Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy, Pentyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy u. dgl, vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen, sein.
Beispiele für "Halogen" sind Chlor, . Brom, Jod und Fluor. Beispiele für den Ester in der veresterten Carboxygruppe sind nied. Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert. Butylester, Pentylester, tert. Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester u. dgl.) ; nied. Alkenylester (wie Vinylester, Allylester u. dgl.) ; nied. Alkinylester (wie Äthinylester, Propinylester u. dgl) ; nied. Alkoxyalkylester (wie Methoxymethylester, Äthoxymethylester, Isopropoxymethylester, l-Methoxyäthylester, l-Äthoxyäthylester u. dgl) ; nied.
Alkylthio-
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alkylester (wie Methylthiomethylester, Äthylthiomethylester, Äthylthioäthylester, Isopropylthiomethyl- ester u. dgl.) ; Mono- (oder Di-oder Tri-) halogen (nied.) alkylester (wie 2-Jodäthylester, 2, 2, 2-Tri- chloräthylester u. dgl.) ; nied. Alkanoyloxy (nied.) alkylester (wie Acetoxymethylester, Propionyloxy-
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Beispiele für"Arylthio" sind Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio, Mesitylthio, Naphthylthio u. dgl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R"-ONHz (III), worin R 6 die oben angegebene Beduetung hat, oder einem Salz hievon umsetzt.
Die erfindungsgemässe Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Wenn ein Salz der Verbindung der Formel (III) verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : (1) 636 g einer 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurden zu einer Lösung von 64, 8 g 6-Amino-2-methylpyridin in 500 ml Tetrahydrofuran während 1 h bei -20 bis - 30 C zugegeben und 30 min lang bei-8 bis-10 C gerührt. Zu der Lösung wurden während 40 min bei-15 bis-5 C 161,7 g Trimethylsilylchlorid zugegeben und die dabei erhaltene Lösung
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wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerüht. Die Lösung wurde durch eine mit 180 g Silikagel gefüllte Säule filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand durch fraktionierte Destillation gereinigt, wobei man 117, 6 g 6- [N,N-Bis-(trimethylsilyl)-amino]-2-methylpyridin erhielt.
Fp. : 95 bis 97 C/665 bis 798 Pa.
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(Cel,) : 0, 137, 25 (1H, t, J = 8Hz).
(2) 338, 6 g einer 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurden zu einer Lösung von 100 g 6-[ [N, N-Bis- (trimethylsilyl)-amino]-2-methylpyridin in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 1 h bei-20 bis-30 C zugetropft und die Lösung wurde 1 h lang bei 20 bis 23 C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in kleinen Portionen unter Rühren zu 1 kg zerstossenem Trockeneis zugegeben und bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung von Tetrahydrofuran aus der Lösung unter vermindertem Druck wurde 1 1 absolutes Äthanol zum Rückstand zugegeben. Zu der Lösung wurden bei-5 bis-10 C 660 ml einer 30%igen Äthanollösung von Salz-
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erhaltenen Lösung wurde der Rückstand in Wasser gelöst und 3mal mit Äthylacetat gewaschen.
Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf PH 7 bis 8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 54 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (1 kg) unter Verwendung eines Eluierungsmittels (Äthyl-
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breites s), 6, 43 (lH, d, J = 8Hz), 6, 62 (1H, d, J = 8Hz), 7, 40 (lH, t,
J = 8Hz).
(3) 16, 6 ml Essigsäureanhydrid und 7, 32 ml 98%ige Ameisensäure wurden bei Raumtemperatur miteinander gemischt und 30 min lang bei 50 bis 66 C gerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 26, 5 g Äthyl-2- (6-aminopyridin-2-yl)-acetat in 250 ml Äthylacetat während 30 min bei 20 bis 23 C zugetropft und dann wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde Kühlwasser zugegeben und es wurde ausreichend geschüttelt.
Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 28 g Äthyl-
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2- (6-formamidopyridin-2-yl)-acetatMNR6ppm (DMSO-d,) : 1, 17 (3H, t, J = 8Hz), 3, 75 (2H, s), 4, 08 (2H, q, J = 8Hz), 6, 85 (0, 5H, breites d, J = 8Hz), 7, 95 (0, 5H, breites s), 7, 08 (1H, d,
J = 8Hz), 7, 73 (lH, t, J = 8Hz), 8, 33 (0, 5H, breites s), 9, 25 (0, 5H, breites d), 10, 58 (lH, breites s).
(4) Zu einer Lösung von 26 g Äthyl-2- (6-formamidopyridin-2-yl)-acetat in 260 ml Dioxan wurden 16,65 g Selendioxyd in kleinen Portionen während 1 h bei 85 bis 90 C zugegeben und es wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen der dabei erhaltenen Lösung wurde die Dioxanschicht abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser. gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 14, 3 g Äthyl-2- (6-formamidopyridin- - 2-yl) -glyoxylat erhielt.
Fp. : 124 bis 126 C.
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NMR 6ppm (DMSO-d6) : 1, 34 (3H, t, J = 8Hz), 4,44 (2H, q, J = 8Hz), 7,33 (0, 65H, breites s), 7, 8-8, 2 (0, 35H), 7, 84 (1H, d. J = 8Hz), 8, 09 (1H, t, J = 8Hz),
8, 44 (0, 35H, breites s), 9, 22 (0, 65H, breites s), 10, 85 (IH, brei- tes s).
(5) 14, 87 ml einer 2n Natriumhydroxydlösung (Lösungsmittel : Wasser (1 Teil) + Äthanol (4 Teile) wurden zu einer Lösung von 6, 00 g Äthyl-2- (6-formamidopyridin-2-yl)-glyoxylat in 180 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben und es wurde 20 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 2, 71 g Methoxyaminhydrochlorid zugegeben, es wurde 1 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat und Wasser gewaschen, in Methanol gelöst und dann mit Aktivkohle behandelt.
Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3, 63 g 2- (6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure erhielt.
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(Zers.).9, 25 (0, 6H, breites d), 10, 58 (lH, breites d).
(6) 27, 5 ml In Natriumhydroxyd wurden zu einer gerührten Lösung von 5, 55 g Äthyl-2- (6- - formamidopyridin-2-yl)-glyoxylat in 100 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben und die Lösung wurde 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 1, 9 g Hydroxylaminhydrochlorid auf einmal zugegeben und die Lösung dann 2h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde Äthylacetat zum Rückstand zugegeben und dann wurde die Lösung mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf PH 7 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 10% iger Salzsäure auf PH 2 eingestellt.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3, 6 g 2- (6-Formamidopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure erhielt.
Fp. : 190 bis 192 C (Zers.).
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"'''- aminopyrimidin-4-yl)-acetat in 300 ml Äthylacetat während 10 min bei Raumtemperatur zugegeben und die Lösung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Substanz wurden 300 ml Wasser zum Filtrat zugegeben und dann wurde die Mischung mit Natriumbicarbonat auf PH 7 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt und die organische Schicht wurden miteinander vereinigt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 14, 62 g Methyl-2- (2-formamidopyrimidin-4-yl)-acetat erhielt.
Fp. 103 bis 107 C.
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(2) 9, 92 g Selenoxyd wurden zu einer Lösung von 14, 52 g Methyl-2- (2-formamidopyrimidin- -5-yl)-acett in 200 ml Dioxan während 20 min bei 90 bis 95 C zugegeben und 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Abkühlen der dabei erhaltenen Lösung wurde die Lösung durch eine mit 20 g Silikagel gefüllte Säule filtriert, mit Dioxan gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und filtriert und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt der Rückstand wurde mit Chloroform verrieben, wobei man
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lösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde abgekühlt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 5, 55 g Methyl-2- (2-formamidopyrimdin-4-yl)-glyoxylat erhielt.
Das Produkt wurde aus Äthylacetat (gesättigt mit Wasser) umkristallisiert, wobei man das Monohydrat desselben erhielt.
Fp. : 143 bis 144 C.
Analyse für C. H, N, O.. H O :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 42,30% <SEP> 3,99% <SEP> 18,50%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 42,22% <SEP> 3,95% <SEP> 18, <SEP> 34%
<tb>
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R. :J = 5Hz), 9, 33 (IH, d, J = lOHz), 10, 95 (IH, bd, J = 10 Hz).
(3) 10, 85 ml 4n Natriumhydroxyd wurden zu einer Lösung von 4, 55 g Methyl-2- (2-formamido- pyrimidin-4-yl) -glyoxylatmonohydrat in 60 ml Methanol zugegeben und die Lösung wurde 1 h gerührt. Zu der Lösung wurden 1,82 g Methoxylaminhydrochlorid in kleinen Portionen zugegeben und die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur und danach 30 min unter Eiskühlung gerührt.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und in Wasser gelöst. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 10%iger Salzsäure auf PH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0, 63 g 2- (2-Fomamidopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure erhielt. Die oben erhaltene Methanollösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, mit 10%iger Salzsäure auf PH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem druck eingeengt.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0, 73 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt.
Gesamtausbeute 1, 36 g, Fp. : 180 bis 182 C (Zers. ).
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fernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand aus 160 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 8,3 g eines blassgelben Pulvers aus Methyl-4-formamido-2-pyridincarboxylat erhielt.
Fp. 185 bis 186, 5 C.
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(2) Zu einer Mischung aus 9, 9 g Methyl-4-formamido-2-pyridincarboxylat, 6, 82 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd und 200 ml N, N-Dimethylformamid wurden 7, 92 g 50%iges Natriumhydrid
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aus Äthylacetat und verdünnter Salzsäure dem Rückstand zugesetzt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die verbleibende wässerige Schicht mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.
Der Rückstand (6, 0 g) wurde mit einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1, 96 g eines bräunlichgelben Pulvers von 4-Formamido-2- (2-methansulfinyl- - 2-methylthioacetyl)-pyridin erhielt, Fp. : 132 bis 132, 5 C. Nach Einengen des Filtrats wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1, 11 g der gleichen Verbindung erhielt.
Gesamtausbeute 3,07 g.
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(3) Nach Rühren einer Mischung aus 14 ml Essigsäureanhydrid und 136 ml Ameisensäure während 10 min bei 40 bis 50 C wurden 3, 7 g 4-Formamido-2- (2-methansulfinyl-2-methylthioacetyl)- pyridin zugegeben und dann wurde das Rühren 30 min bei 65 C fortgesetzt. Zu der Mischung wurden 0, 872 g Natriumperjodat zugegeben und 15 min gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung, wässeriger Natriumthiosulfatlösung und danach mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1, 96 g eines blassgelben Pulvers von S-Methyl-2- (4-formamidopyridin-2-yl)- - thioglyoxylat erhielt.
Fp. : 145 bis 148 C.
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(4) Eine Mischung aus 1, 07 g S-Methyl-2- (4-formamidopyridin-2-yl)-thioglyoxylat, 20 ml Methanol und 5, 7 ml In wässeriger Natriumhydroxydlösung wurde 50 min bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei man eine Lösung erhielt, die 2- (4-Formamidopyridin-2-yl)-glyoxylsäure enthielt.
Zu der Lösung wurden 438 mg O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben und die Mischung 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurden 5 ml Wasser zum Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann wurde das Wasser abdestilliert. Das im Rückstand verbleibende Wasser wurde nacheinander mit Äthanol und Benzol azeotrop entfernt, wobei man 960 mg eines blassbraunen Pulvers
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Beispiel 5 : (1) Eine Mischung aus 559, 3 g Ameisensäure und 1033, 4 g Essigsäureanhydrid wurde 30 min bei 40 bis 500C gerührt und es wurden 616 g Methyl-6-amino-2-pyridincarboxylat bei 40 C zugegeben. Dann wurde die Mischung 1 h bei 80 C gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in einem Gemisch aus Benzol und n-Hexan gelöst und dann filtriert. Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden aus 2 1 Benzol umkristallisiert, wobei man 647, 8 g Methyl-6-formamido-2-pyridincarboxylat erhielt.
Fp. : 134 bis 136 C.
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<tb>
<tb> :C <SEP> N <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 53,33% <SEP> 4,48% <SEP> 15,55%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 37% <SEP> 4, <SEP> 40% <SEP> 15, <SEP> 58% <SEP>
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7Hz), 7, 0-8, 32 (3H, m).
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : (4) b) 2- (6-Formamidopyridin-2-yl)-2- (2, 2, 2-trifluoräthoxyimino)-essigsäure (Synismeres), Fp. 183 bis 184 C (Zers.).
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:10, 76 (lH, m).
(4) c) 2- (6-Formamidopyridin-2-yl)-2-isopropoxyminoessigsäure (Synisomeres), Fp : 140 bis 150 C (Zers.).
Nujol I.R. #max :3300, 2600,1750, 1670,1620, 1580,1510 cm - 1 NMR 6ppm (Acetod-d6 + D2O) : 1, 3 (6H, d, J = 6Hz), 4, 36-4, 64 (1H, m), 6, 92-8, 28 (3H, m).
(4) d) 2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2yl)-essigsäure (Synismeres).
Fp. 140 C (Zers.).
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R. v :8, 33 (3H, m).
(4) e) 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoessigsäure (Synisomeres), Fp. : 145 bis 1500C (Zers.).
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NMR 6ppm (Aceton-d6 + D2O): 3,04 (1Hm t, J = 2Hz), 4, 88 (2H, d, J = 2Hz), 7, 0-8, 28 (3H, m).
(4) f) 2-Butoxyimino-2- (6-Formamidopyridin-2-yl)-essigsäure (Synisomeres), Fp. : 129 bis 131 C (Zers.).
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R. v Fp. : 153 bis 155 C (Zers.).
Nujol I. R. max : 3250,3150, 1750,1680, 1620,1580 cm NMR #ppm (Aceton-d6 + D2O): 0,96 (6H, d, J = 6Hz), 1, 88-2, 16 (1H, m), 4, 0 (2H, d, J=
6Hz), 7, 0-8, 28 (3H, m).
(4) h) 2- (6-Formamidopyridin-2-yl)-2-phenoxyiminoessigsäure (Synisomeres), Fp. : 148 bis 150 C (Zers.).
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(2) 2-Formamido-5-(2-methansulfinyl-2-methylthioacethyl)-pyridin, Fp.: 125 bis 127 C, wurde auf ähnliche Weise erhalten wie in Beispiel 4 (2).
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temperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 4,85 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben und dann wurde 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf PH 7 eingestellt und das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann wurde Äthylacetat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit 10% iger Salzsäure auf Pli 2 eingestellt, Natriumchlorid wurde zugegeben und die Mischung wurde eine Zeitlang gerührt.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei 2, 0 g 2- (2-Form- amidopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (Synisomeres) erhielt.
Fp. : 159 bis 1610C (Zers.).
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Anderseits wurde die Äthylacetatschicht vom Filtrat abgetrennt und die verbleibende wässerige Schicht mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 2- (6-Formamidopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (eine Mischung der Syn- und Antiisomeren) in Form eines Pulvers erhielt. Das dabei erhaltene Pulver wurde in wässeriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und dann mit 10%iger Salzsäure auf PH 2 bis 3 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1, 45 g 2- (6-Formamidopyridin-3-yl)-2-meth- oxyiminoessigsäure (Antiisomeres) erhielt.
Fp. : 168 bis 170 C (Zers.).
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R. Beispiel 7 : (1) Methyl-2-formamido-4-pyridin, Fp. : 196 bis 197 C, wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (1) erhalten.
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NMR öppm (DMSO-d) : 3, 92 (3H, s), 7, 48-8, 6 (3H, m).
(2) 2-Formamido-5-(2-methansulfinyl-2-methylthioacethyl)-pyridin, Fp. 123 bis 125 C, wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 (2) erhalten.
Nujol
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Beispiel 8 : (1) Eine Mischung aus 15, 8 g Äthyl-2- (4-amino-6-hydroxypyrimidin-2-yl)-acetat und 75 ml Phosphory1chlorid wurde 4 h unter Erhitzen auf 80 bis 90 C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde abkühlen gelassen und das Phosphorylchlorid abdestilliert. Die verbleibende ölige Substanz wurde in eine Mischung aus 200 ml Eiswasser und 200 ml Äthylacetat gegossen.
Die dabei erhaltene Mischung wurde mit wässeriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet ; dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropyl- äther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 8, 1 g blassbraune Kristalle von Äthyl-2- (4-amino- - 6-chlorpyrimidin-2-yl)-acetat erhielt.
Fp. 127 bis 128 C.
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in Beispiel 4 (1) erhalten.
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R. \ < NMR6ppm (CDCL) : 1, 30 (3H, t, J = 8Hz), 3, 92 (2H, s), 4, 23 (2H, q, J = 8Hz), 8, 3-9, 3 (IH, breit), 9, 4-10, 4 (2H, breit).
(3) Zu einer Lösung von 2, 3 g Äthyl-2- (6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl)-acetat und 0, 93 g Natriumacetat in 50 ml 80% igem Äthanol wurden 0, 2 g 10% Palladium auf Kohle zugegeben und die Mischung 8 h bei Umgebungstemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Zum Rückstand wurden Äthylacetat und ein geringer Anteil Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die verbleibende wässerige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Die dabei erhaltene ölige Substanz (2, 2 g) wurde durch Säulenchromatographie an 40 g Silikagel unter Verwendung einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 1, 3 g eines blassbraunen Feststoffes von Äthyl-2- (4-formamidopyrimidin- - 2-yl)-acetat erhielt.
Fp. : 80 bis 93 C.
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1, 23(IH, breit), 8, 37 (1H, d, J = 5Hz), 9, 15 (1H, breites s), 9, 45 (IH, breites s).
Beispiel 9 : (1) Eine Mischung aus 2, 95 g Äthyl-2- (4-formamidopyrimidin-2-yl)-acetat, 1, 73 g Selendioxyd in 30 ml Dimethylsulfoxyd wurde unter Erwärmen auf 50 bis 52 C 1 h und unter Erwärmen auf 70 bis 720C eine weitere 1/2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert und dann wurden die abfiltrierten Niederschläge mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck unterhalb 100 C auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gegossen und die Mischung 10 min gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und die abfiltrierten Niederschläge wurden mit Wasser gewaschen.
Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf PH 7 eingestellt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit einer Mischung aus Äthylacetat und Äthanol (2 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man ein tiefgelbes Öl einer Mischung aus Äthyl- - 2- (4-formamidopyrimidin-2-yl)-glyoxylat und seinem Monohydrat, d. h. Äthyl-2- (4-formamidopyri- midin-2-yl)-2, 2-dihydroxyacetat erhielt (2, 4 g).
(2) Eine Mischung aus 2, 95 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-acetat, 1,87 g Selendioxyd und 15 ml N, N-Dimethylformamid wurde 1 h unter Erhitzen auf 70 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert und dann wurden die abfiltrierten
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Niederschläge mit einem geringen Anteil N, N-Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in 60 ml Wasser gegossen und die dabei erhaltene Mischung wurde 10 min gerührt.
Die Mischung wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf PH 6 bis 7 eingestellt und filtriert, um unlösliche Substanzen abzutrennen, die mit Wasser gewaschen wurden. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und nacheinander mit Diäthyläther und Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit einer Mischung aus Chloroform und Äthanol (l : l) extrahiert (4 x 60 ml). Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz (2, 2 g) wurde in 10 ml Äthylacetat gelöst und einer Säulenchromatographie an Silikagel (15 g) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Die dabei erhaltene ölige Substanz (1, 5 g) wurde in einem geringen Anteil Äthylacetat gelöst und dann in Diisopropyläther kristallisiert, wobei man blassgelbe Kristalle einer Mischung aus Äthyl-2- (4--
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formamidopyrimidin-2-yl)-glyoxylat- 2-yl)-2, 2-dihydroxyacetat erhielt (0, 6 g).
Fp. 74 bis 78 C.
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7Hz), 4, 42 (0, 8H, q, J = 7Hz), 6, 97 (1, 2H, breites s), 7, 0-7, 8 (lH, m), 8, 64 (0, 6H, d, J = 6Hz), 8, 90 (0, 4H, d, J = 6Hz), 8, 8-9, 6 (IH, m), 11, 15 (1H, breites s).
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zugetropft ; dann wurde das Rühren 2 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die abfiltrierten Niederschläge wurden nacheinander mit einem geringen Anteil Äthanol und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0, 4 g Kalium-2- (4-amino- pyrimidin-2-yl) -glyoxylat in Form eines braunen Pulvers erhielt. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und auf ein geringes Volumen von etwa 15 ml eingeengt ; zum Rückstand wurden 20 ml Diäthyläther zugegeben.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit einem geringen Anteil Äthanol und Diäthyläther gewaschen, wobei man weitere 0, 8 g eines blassbraunen Pulvers aus einer Mischung aus Kalium-2- (4-aminopyrimidin-2-yl)- - glyoxylat und dessen Monohydrat erhielt.
Gesamtausbeute 1, 2 g.
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- 1Rühren bei Umgebungstemperatur zugegeben und die Mischung wurde 4 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen und filtriert und die abfiltrierten Niederschläge wurden mit Äthanol gewaschen. Nachdem das Filtrat und die Waschwässer miteinander vereinigt worden waren, wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz wurde in 15 ml Aceton pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt. Das dabei erhaltene Pulver wurde nacheinander mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 290 mg 2- (4-Aminopyrimidin-2-yl) -2-methoxyiminoessigsäure (Synisomeres) in Form eines blassbraunen Pulvers erhielt.
Nujol
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NMR sppm (D20 + NaHCOa) : 4, 05 (3H, s), 6, 63 (lH, d, J = 6Hz), 8, 13 (IH, d, J = 6Hz).
Beispiel 10 : (1) 636 g 15%ige n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurden zu einer Lösung von 64, 8 g 2-Amino-6-methylpyridin in 500 ml Tetrahydrofuran während 1 h bei-20 bis-30 C zugegeben und 30 min bei-8 bis-10 C gerührt. Zu der Lösung wurden 161, 7 g Trimethylsilylchlorid während 40 min bei-15 bis-5 C zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch eine mit 180 g Silikagel gefüllte Säule filtriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch fraktionierte Destillation gereinigt, wobei man 117, 6 g
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[N, N-Bis- (trimethylsilyl)-amino]-6-methylpyridin,7, 25 (1H, t, J = 8Hz).
(2) 338, 6 g einer 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurden zu einer Lösung von 100 g 2-[ [N,N-Bis-(trimethylsilyl)-amino]-6-methylpyridin in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran während 1 h bei-20 bis-30 C zugetropft und die Lösung wurde 1 h bei 20 bis 23 C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in kleinen Portionen unter Rühren zu 1 kg zerstossenem Trockeneis zugegeben und es wurde bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung von Tetrahydrofuran aus der Lösung unter vermindertem Druck wurde 1 1 abs. Äthanol zum Rückstand zugegeben. Zu der Lösung wurden bei-5 bis-10 C 660 ml 30%iger Äthanollösung von Salz-
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Lösung wurde der Rückstand in Wasser gelöst und 3mal mit Äthylacetat gewaschen.
Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf PH 7 bis 8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 54 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an 1 kg Silikagel unter Verwendung eines Eluierungsmittels (Äthylacetat + Benzol) gereinigt, wobei man ru, 2 g Äthyl-2- (6-aminopyridin-2-yl)-acetat erhielt.
Fp. : 66 bis 68 C.
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NMR 6ppm (CD13) : 1, 25 (3H, t, J = 6Hz), 3, 67 (2H, s), 4, 20 (2H, q, J = 6Hz), 5, 33 (2H, breites s), 6, 43 (1H, d, J = 8Hz), 6, 62 (IH, d, J =8Hz), 7,40 (1H, t, J = 8Hz).
(3) Äthyl-2- (6-formamidopyridin-2-yl)-acetat, Fp. 35 bis 38 C, wurde auf ähnliche Weise wie in Herstellung 4 (1) erhalten.
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wurden 16, 65 g Selendioxyd in kleinen Portionen während 1 h bei 85 bis 90 C zugegeben und es wurde 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Abkühlen der dabei erhaltenen Lösung wurde die Dioxanschicht abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt ; dann wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 14, 3 g Äthyl-2-(6-formanidopyidin-2-yl)- - glyoxylat erhielt.
Fp. : 124 bis 126 C,
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NMR Sppm (DMSO-d6) : 1, 34 (3H, t, J = 8Hz), 4, 44 (2H, q, J = 8 Hz), 7, 33 (0, 65H, breites s),
7,8-8,2 (0,35H), 7,84 (1H, d, J = 8Hz), 8, 09 (lH, t, J = 8Hz), 8, 44 (0, 35H, breites s), 9, 22 (0, 65H, breites s), 10,85 (1H, breites s).
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(5) 2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (Synisomeres), Fp. : 170 bis 171 C (Zers.), wurde über die 2- (6-Formamidopyridin-2-yl)-glyoxylsäure auf ähnliche Weise wie in
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breites d), 10, 58 (lH, breites d).
Beispiel 11 : Zu einer Lösung von 4, 0 g Äthyl-3-äthoxyacrylimidathydrochlorid und 4, 4 g 1-Äthoxycarbonylformamidinhydrobromid in 110 ml Methanol wurde eine Lösung von 1 g Natriummetall in 110 ml Methanol bei 0 C zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0 bis 5 C und weitere 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus Äthylacetat und wässeriger Natriumchloridlösung gelöst.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht 5mal mit Äthylacetat extrahiert. Alle organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 1, 33 g Methyl-4-aminopyrimidin-2-carboxylat erhielt, das aus Äthylacetat umkristallisiert wurde.
Fp. 140 bis 142 ; 5 C.
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Beispiel 12 : (1) zu einer Lösung von 437 mg 2-Chloracrylnitril und 985 mg 1-Äthoxycarbonyl- formamidinhydrobromid in 5 ml Äthanol wurden 1, 01 g Triäthylamin bei OOC zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Wasser gelöst und 3mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 480 mg Äthyl- - 4-aminopyrimidin-2-carboxylat erhielt, das aus einer Mischung aus Äthylacetat und Benzol umkristallisiert wurde.
Fp. : 101 bis 104 C.
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NMR 6ppm (DMSO-d.) : 1, 30 (3H, t, J = 7Hz), 4, 30 (2H, q, J = 7Hz), 6, 60 (1H, d, J = 6Hz),
7, 31 (2H, s), 8, 20 (1H, d, J = 6 Hz).
Unter Verwendung von Triäthylamin oder Natriumcarbonat als Base wurde die nachfolgend
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1/2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 30 g Äthyl-4-aminopyrimidin- - 2-carboxylat zugegeben und die Mischung 1 1/2 h bei 70 bis 75 C gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol verrieben, durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol gewaschen, wobei man 20, 0 g Äthyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat erhielt.
Fp. : 205 bis 206 C,
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37halten : (2) Methyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat, Fp. : 234 bis 236 C.
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breites s), 11, 40 (IH, breites s).
Beispiel 14 : (1) Zu einer Lösung von 1, 3 g Methyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat und 0, 89 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd in 10 ml N, N-Dimethylformamid wurde 1, 0 g 50%iges Natriumhydrid bei 10 C unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 1 1/2 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und dann wurden 30 ml Methylenchlorid zugegeben. Der durch Abfiltrieren gesammelte Niederschlag wurde portionsweise zu einer Mischung aus Methylenchlorid (50 ml), Eiswasser und konz. Salzsäure (2, 1 ml) unter Rühren zugegeben. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, filtriert und mit Diäthyl- äther gewaschen, wobei man 1, 2 g 4-Formamido-2- (2-methansulfinyl-2-methylthioacetyl)-pyrimidin erhielt.
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R. v (lH, breites s), 11, 40 (1H, breites s).
Die gleiche Verbindung wie die Verbindung von Beispiel 14 (1) wurde aus der nachfolgend angegebenen Verbindung auf entsprechende Weise erhalten : (2) Äthyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxlat
Beispiel 15 : Eine Mischung aus 4, 82 g Ameisensäure und 9, 7 g Essigsäureanhydrid wurde 1/2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 2, 6 g 4-Formamido-2- (2-methan- sulfinyl-2-methylthioacetyl)-pyrimidin zugegeben und die Mischung 1 1/2 h bei 50 C und dann 1 h bei der gleichen Temperatur unter Zugabe von 610 mg Natriumperjodat gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus 50 ml Äthylacetat und 20 ml einer wässerigen Natriumchloridlösung gelöst.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht 3mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (2, 0 g) wurde einer Säulenchromatographie an 13 g Silikagel unter Verwendung einer Mischung aus Äthylacetat und Benzol (l : l Volumsverhältnis) als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, zur Trockne eingedampft und in einem geringen Anteil Äthylacetat kristallisiert, wobei man 840 mg S-Methyl-4-formamidopyrimidin-2-thio-
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Beispiel 16 : (1) Zu einer Suspension von 3, 0 g S-Methyl-4-formamidopyrimidin-2-thioglyoxylat in 26 ml Wasser wurden 12 ml In wässeriger Natriumhydroxydlösung bei Umgebungstemperatur zugetropft und die Mischung 1/2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurde eine wässerige Lösung von Äthoxyamin, hergestellt aus 1, 3 g Äthoxyaminhydrochlorid, 10 ml Wasser und 1, 12 g Natriumbicarbonat, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1/2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 1, 5 ml In Salzsäure auf PH 4 eingestellt. Die Lösung wurde 10 min bei Umgebungstemperatur gerührt, mit In Salzsäure auf PH 3 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde ausgesalzen, mit 10%iger Salzsäure auf PH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der kristallisierte Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen, wobei man 2, 22 g 2-Äthoxyimino-2- (4-formamidopyrimidin-2-yl)-essigsäure (Synisomeres) erhielt.
Fp. : 130 bis 135 C (Zers.).
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1, 28erhalten : (2) 2-(Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methylimonoessigsäure (Synisomeres),
Fp. : 165 bis 1660C (Zers. ).
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3400,Fp. : 120 bis 1220C (Zers.).
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(5)2-Benzyloxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-essigsäure(Synisomeres), Fp. : 75 bis 77 C.
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ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 17, 74 g Äthyl-6-chlor-4-formamidopyrimidin- - 2-yl-glyoxylat in Form eines Pulvers erhielt.
Dieses Produkt (1 g) wurde aus Äthylacetat (10 ml) umkristallisiert, wobei man 570 mg gereinigtes Produkt erhielt.
Fp. : 114 bis 117 C.
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Beispiel 18 : Zu einer Mischung aus 10, 6 g Äthyl-6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl-glyoxylat und 3, 34 g Methoxyaminhydrochlorid in 200 ml Äthanol wurden 60 ml einer wässerigen Lösung von 3, 36 g Natriumbicarbonat zugegeben und die Mischung 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 10, 8 g eines öligen Produktes erhielt. Dieses Produkt wurde einer Säulenchromatographie an 118 g Silikagel unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft und das dabei erhaltene ölige Produkt (5, 6 g) wurde in Diäthyläther kristallisiert, wobei man Äthyl-2- (6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (Synisomeres)erhielt.
Fp. : 116 bis 119 C.
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3400,(IH, breit), 8, 3-9, 0 (1H, breit), 9, 2 (lH, breites s).
Beispiel 19 : Eine Mischung aus 50, 0 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-acetat und 31, 87 g Selendioxyd in 240 ml N, N-Dimethylformamid wurde 1 h bei 70 bis 75 C gerührt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum
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eingedampft, wobei man ein öliges Produkt erhielt. Das Öl wurde unter Rühren zu 750 ml Wasser zugegeben und mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf PH 7 eingestellt. Die ausgefallene gelbe Substanz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und es wurden 19,95 g Methoxyaminhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf PH 4 eingestellt und 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die wässerige Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 31 g Äthyl-2- (4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (Synisomeres) in Form eines bräunlichen Öls erhielt.
NMR gppm (CDCIs) : 1, 36 (3H, t, J = 7Hz), 4, 12 (3H, s), 4, 42 (2H, q, J = 7Hz), 6, 5-8, 2 (1H, breit), 8, 66 (1H, d, J = 6Hz), 8, 8-10, 0 (2H, breit).
Beispiel 20 : Zu einer Lösung von 21, 5 g Äthyl-2- (4-amino-6-chlorpyrimidin-2-yl)-acetat in 200 ml Methanol wurde eine Lösung von 7, 25 g Natriummetall in 130 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 3 1/2 am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und dann über Nach bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus Äthylacetat und kalter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 14, 2 g Methyl-2- (4-amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)-acetat erhielt.
Fp. : 91 bis 94 C.
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setzung von 14 g Methyl-2- (4-amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)-acetat mit 14, 7 g Ameisensäure und 30, 4 g Essigsäureanhydrid auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13 (1), Fp. : 61 bis 63 C, erhalten.
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NMR öppm (DMSO-d6) : 3, 73(1H, breit), 10, 87 (lH, d, J = 6Hz).
Beispiel 22 : 12, 47 g Methyl-2- (4-formamido-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (Synisomeres) wurden durch Umsetzung von 12, 24 g Methyl-2- (4-formamido-6-methoxypyrimidin-2- -yl)-acetat mit 6, 94 g Selendioxyd und danach mit 4, 51 g Methoxyaminhydrochlorid auf ähnliche
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.