DK154646B - Fremgangsmaade til fremstilling af piroxicam og mellemprodukter, der foerer til denne forbindelse - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af piroxicam og mellemprodukter, der foerer til denne forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK154646B DK154646B DK439482A DK439482A DK154646B DK 154646 B DK154646 B DK 154646B DK 439482 A DK439482 A DK 439482A DK 439482 A DK439482 A DK 439482A DK 154646 B DK154646 B DK 154646B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- piroxicam
- hydroxy
- benzothiazine
- dioxide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
I I
DK 154646 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af visse 4-hydrcxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-carboxylsyre-5 derivater, nemlig af det antiinflammatoriske middel piroxicam og af visse mellemprodukter, der kan omdannes til piroxicam.
Piroxicam, et stærkt virkende antiinflammeto-risk middel, blev først rapporteret af Lombardino i 10 USA-patentskrift nr. 3.591.584. En af de i patentskriftet beskrevne fremgangsmåder til syntese af piroxicam består i at omsætte en 3-carboxylsyreester med 2-aminopyridin. Mere specielt er esteren omtalt som en (C^-C^Jalkylester eller phenyl (C^^alkylester.
15 Den særlige ester, der er beskrevét er methylesteren, nemlig 0H Pi JL Ji ^CH- 20 ^^S^NCH3 0 0 [se også Lombardino et al., j. Med. Chem. 14, s. 1171-1175 (1975)].
I et nyere USA-patentskrift, nr. 4 289 879 er oplyst, at den tilsvarende 2-methoxyethylester med visse fordele kan benyttes i stedet for 2-methylesteren ved omsætningen med 2-aminopyridin.
Andre alternative synteser af piroxicam, der 30 er blevet beskrevet i litteraturen,omfatter omsætning af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid med 2-pyridylisocyanat (Lombardino, USA-patentskrift nr. 3.591.584), transamidering af 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-2-carboxanilider med 2-ami-35 nipyridin (Lombardino, USA-patentskrift nr. 3.891.637), cyclisering af
DK 154646 B
2 j^s>Y'C02(ci~c3> alky1 ^^^SO-NCH-CONH 5 2 2 CH3 (Lombardino, USA-patentskrift nr. 3.853.862), kobling af et 4- (C^-Cg) alkoxy-2-methyl-2H-l, 2-benzothiaz in-3-carb· oxylsyre-1,1-dioxid med 2-aminopyridin efterfulgt af 1 Π hydrolyse af enoletherbindingen (Lombardino, USA-patentskrift nr. 3.892.740), kobling af 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiaz in-3-carboxylsyre, via syrechloridet, med 2-aminopyridin (Hammen, USA-patentskrift nr. 4.100.347) og methylering af 4-hydroxy-N-2-pyridyl- 1 5 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid (canadisk patentskrift nr. 1.069.894)samt af 4-hydroxy-N-2-pyridyl-2H- 1,2-benzothiazin-3-corboxamid-1,1-dioxid (Zinnes et.al. USA-patentskrift nr. 4 074 048)
Det er nu blevet konstateret, at visse 4-hydroxy-2- 20 methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-carboxylsyrederi-vater med den almene formel 25 0^CH3 hvori Y er alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, 2-methoxy-ethoxy eller 2-pyridylimino kan fremstilles ved en fremgangsmåde der er ejendommelig ved, at man ved en temperatur i området omkring 25°-70° C omsætter en 30 forbindelse med formlen 00“· 35 °2
Med en forbindelse med formlen 0 x-ch2c-y (III) 3
DK 154646 B
hvori X er chlor, brom eller i od, og Y har den ovenfor anførte betydning,i et polært reaktions-indifferent opløsningsmiddel i nærværelse af mindst to ækvivalenter af en base valgt blandet gruppen bestående af et metalhy-5 drid, et alkalimetalalkoxid med 1 til 4 carbonatomer, kaliumhexamethyldisilazan og kaliumdiiosopropylamin, indtil omsætnigen er i det væsentlige fuldstændig.
Et foretrukket træk ved denne fremgangsmåde er anvendelsen af et reaktions-indifferent opløsnings- 1 o middel valgt blandt dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphoramid og l-methyl-2-pyrrolidon.
Et yderligere foretrukket træk ved denne fremgangsmåde er anvendelsen af et metalhydrid valgt 1 5 blandt kaliumhydrid, natriumhydrid og calciumhydrid.
Et særligt foretrukket træk ved foreliggende fremgangsmåde er anvendelsen af forbindelsen X-CH2CO-Y, hvor X er chlor eller brom, idet det reaktions-indifferente opløsningsmiddel er dimethylformamid eller dime- 20 thylsulfoxid, metalhydridet er natriumhydrid, og Y er methoxy, 2-methoxyethoxy eller 2-pyridylimino. Et andet særligt foretrukket træk ved foreliggende fremgangsmåde er anvendelsen af dimethylsulfoxid som opløs-^ ningsmiddel og kaliumhexamethyldisilazan som basen, idet Y er methoxy, og X er chlor.
Et andet foretrukket træk ved denne fremgangsmåde er anvendelsen af de ovenfor nævnte foretrukne opløsningsmidler, hvorhos basen er et alkalimetalalkoxid med 1 til 4 carbonatomer. Sårligt 30 foretrukket er anvendelsen af kalium-t-butoxid som basen og dimethylsulfoxid som opløsningsmidlet, idet X er chlor, og Y er methoxy.
De forbindelser, hvori Y er alkoxy eller meth- „ oxyethoxy,er nyttige mellemprodukter, der fører til 35
DK 154646 B
4 piroxicam .som beskrevet i de ovenfor nævnte litteratursteder, medens den forbindelse, hvori Y er 2-pyri-dylimino,er piroxicam, der er et nyttigt antiinflamma-torisk middel.
5 Denne fremgangsmåde har klare fordele fremfor andre fremgangsmåder, der fører til piroxicam og til mellemprodukter derfor, idet methyleringstrinet bestående i methylering af 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazinring- systemet undgås, da methylgruppen er indført i det let 10 tilgængelige N-methylsaccharinudgangsmateriale.
Desuden giver denne fremgangsmåde de ønskede produkter i et højt udbytte ved en 1-trins-fremgangsmåde.
Som det vil være klart for fagmanden, kan de ved de her omhandlede fremgangsmåder fremstillede 15 forbindelser bestå i enten ketonformen eller den tau-tomere enolform:
fi ° OH
02 CH3 ' 02 3
Det vil være klart for fagmanden, at disse former er ækvivalente. Den foreliggende opfindelse skal 25 omfatte begge tautomere former, men for simpelheds skyld skrives kun den ene af disse.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, hvilken fremgangsmåde leder til syntesen af det anti-inflammatoriske middel piroxicam og mellemprodukter, der er nyttige til fremstilling af dette middel ved en amino-• lysereaktion, kan anskueliggøres som følger:
o fH
o (ί5?νΊιΐΤ<:ο"ϊ N-CH3 ♦ X-CH C-X-► L Jk. i s S CH- °2 °2 3 (II) (in) (i)
DK 154646 B
5 hvori X og Y har den tidligere angivne betydning.
Fremgangsmåden består i omsætning af et mol N-methylsaccharin med et mol af et halogenacetat-eller halogenacetamidderivat. Selvom der kræves 5 ækvimolære mængder af reaktanterne foretrækkes det, at der, for opnåelse af optimale udbytter, anvendes et overskud af halogenacetatet eller halogenacetamidet.
Det foretrækkes yderligere, at der anvendes så meget som 100% overskud af disse reagenser. Der kan anven-^ des større mængder,men dette har kun lille,om overhovedet nogen,virkning på udbyttet af produktet.
Ved denne fremgangsmåde til kondensation af N-methylsaccharin og halogenacetat- eller halogenacet- araidderivater benyttes også et metalhydrid. For hvert 1 s mol N-methylsaccharin anvendes to ækvivalenter af et metalhydrid. Der kan anvendes et vilkårligt metalhydrid omend alkalimetalhydrider foretrækkes, da mange af disse er tilgængelige i handelen eller let kan fremstilles.
20
Foruden metalhydrider letter også andre baser, når de benyttes på den for metalhydriderne foreskrevne måde, kondensationsreaktionen ifølge denne fremgangsmåde. Sådanne baser omfatter alkalimetalalkoxider, kaliumhexamethyldisilazan og kaliumdiisopropylamin.
25
Den foreliggende fremgangsmåde udføres også i et reaktions-indifferent opløsningsmiddel. Et sådant opløsningsmiddel, eller blandinger deraf, skal tjene til at opløseliggøre reaktanterne i en sådan udstræk-30 ning, at reaktionen lettes, men må ikke reagere med reaktanterne eller produktet i kendelig grad. Sådanne opløsningsmidler bør også være stærkt polære med en dielektricitetskonstant (e) s35. Disse opløsningsmidler omfatter sådanne foretrukne opløsningsmidler 35 som dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethyl-phosphoramid, dimethylsulfoxid og l-methyl-2-pyrroli-don.
6
DK 154646 B
Med hensyn til den måde, hvorpå reagenserne bringes sammen, foretrækkes det, at metalhydridet sættes til en opløsning af reaktanterne i det reaktions-indifferente opløsningsmiddel. I praksis sættes 5 hydridet til reaktionsblandingen, der er opvarmet til den ønskede reaktionstemperatur, i løbet af en periode på 1 til 2 timer eller med en sådan hastighed, at den varme, der udvikles under tilsætningen af hydridet, ikke bevirker overhedning af reaktionsblandingen.
10 Angående reaktionstemperaturen kan den fore liggende fremgangsmåde udføres ved en omgivende temperatur på ca. 25°C til ca. 70°C. Reakt ions tempera tur er lavere end eller højere end det foretrukne temperaturområde vil resultere i produktet, men vil have en ska-15 delig virkning på dette, og de frembyder ikke særlige fordele. Efter tilsætningen af metalhydridet holdes reaktionsblandingen i 2 til 6 timer for at sikre fuldendelse af reaktionen. Efter fuldendelse af reaktionen afkøles reaktionsblandingen hurtigt i kold 5%'s salt-20 syre, og produktet enten filtreres og tørres eller ekstraheres med et med vand ublandbart opløsningsmiddel såsom methylenchlorid. Produktet kan, efter filtrering og tørring eller efter fjernelse af ekstraktionsopløsningsmidlet, renses på vilkårlig kendt måde, eller det 25 kan uden rensning anvendes i efterfølgende trin, der fører til piroxicam. ________
De følgende eksempler tjener til nærmere illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. De kememagnetiske resonansspektre (NMR) blev målt ved ^60 MHz for opløsninger i deuterochloroform (CDCl^), perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) eller deuteriumoxid (D^O), hvis ikke andet er angivet, og topstillingerne er udtrykt i dele pr. million (ppm) "downfield" fra 35
DK 154646 B
7 tetramethylsilan eller natrium-2,2-dimethyl-2-silapen-tan-5-sulfonat. Der benyttes følgende forkortelser for topformers s, singlet; df doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet.
5 Eksempel 1 2- Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin- 3- carboxylat-l,1-dioxid (I; Y = -OCH2CH2OCH3) A. 2-Methoxyethyl-2-chloracetat.
Under opretholdelse af en temperatur fra -5 10 til 5°C sattes 2-chloracetylchlorid (11,2 g, 0,10 mol) 1 15 ml methylenchlorid i løbet af 1 time dråbevis til en kold opløsning af pyridin (8,0 g, 0,11 mol) og 2-meth-oxyethanol (7,6 g, 0,10 mol) i 35 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 1 time 15 ved 0°C, opvarmet til stuetemperatur og ekstraheret med to 50 ml portioner vand. De to vandige ekstrakter blev forenet og tilbagevasket med 50 ml chloroform. Det oprindelige organiske lag og chloroform-tilbagevaskningen blev forenet og vasket med 50 ml 5%*s kobbersulfat.
20 Den 5%'s kobbertilbagevask blev tilbagevasket med 25 ml chloroform og atter forenet med den organiske fase. Til slut blev den organiske fase vasket med 50 ml saltopløsning, behandlet med aktivt carbon og vandfrit magnesiumsulfat, filtreret, koncentreret til en olie 25 og destilleret, hvorved opnåedes 2-methoxyethyl-2-chlor-acetat (14,1 g; kp. 80-82°C).
B. 2-Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazinr 3-carboxylat-l,1-dioxid.
Til en opløsning af 3,0 g (0,015 mol) N-methyl-30 saccharin og 2,3 g (0,015 mol) 2-methoxyethylchlorace-tat i 15 ml dimethylsulfoxid ved 40°C sattes i løbet af 2 timer 810 mg (0,033 mol) natriumhydrid. Den resulterende reaktionsblanding blev omrørt i 2 timer ved 40-50°C og reaktionen derpå dæmpet ± 5%'s saltsyre- 35 opløsning. Den resulterende suspension blev ekstraheret med methylenchlorid (2 x 100 ml) og de organiske lag
DK 154646 B
8 blev fraskilt, forenet og vasket med vand (50 ml) og en saltopløsning (50 ml). Det organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til en olie, 4,1 g. Produktet blev renset ved opløsning af remanensen i 5 5 ml acetone og langsom tilsætning af acetonen til 125 ml 0,25 N saltsyre. Suspensionen blev omrørt i flere timer og blev derpå filtreret og tørret, 2,6 g (55%). Produktet kan ikke skelnes fra det der er rapporteret i USA-patentskrift nr. 4 289 879.
10
Eksempel 2 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiaz in-3-carboxamid-l,l-dioxid (piroxicam).
2-Methoxy-4-hydroxy-2H-l,2-benzothia z in-3-15 carboxylat-l,l-dioxid (28 g, 0,089 mol) og 2-aminopyri-din (9,26 g, 0,098 mol) blev forenet med 500 ml xylen i en 1 liter kolbe forsynet med en tilførselstragt og et reflux-destillationshoved med variabelt udtræk.
Den omrørte reaktionsblanding blev opvarmet til tilbage-20 svaling,og xylenen blev afdestilleret ved en hastighed på ca. 100 ml/time, medens beholderrumfanget blev opretholdt næsten konstant ved tilsætning af frisk xylen.
Efter 6 timers forløb steg temperaturen i destillationshovedet, der havde holdt sig forholdsvis konstant ved 25 134°C, til 142°C,og tilbagesvalingshastigheden blev langsommere. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet i et isbad, og de udfældede faste stoffer blev udvundet ved filtrering, med hexan for overføring og vask, og tørret ved 45°C i vakuum til opnåelse af piroxicam 30 (28,5 g, 96%, smp. 167-174°C).
For omkrystallisation blev ovennævnte piroxicam (25 g) optaget i 190 ml dimethylacetamid ved 70-75°C, behandlet med 1,26 g aktiveret carbon ved 75-80°C og filtreret gennem diatoméjord med 55 ml varm dimethyl-35 acetamid for overføring og vask. En blanding af 173 ml acetone og 173 ml vand blev afkølet til 510°C. Det carbonbehandlede filtrat blev langsomt i løbet af 10 til 9
DK 154646 B
15 minutter sat til den afkølede vandige acetone, og de resulterende krystaller granuleret ved 0 til 5°C i 5 minutter. Omkrystalliseret piroxicam blev vundet ved filtrering med 154 ml kold methanol for overføring og 5 vask. Udbytte: 18,75 g, 75%; ir(nujol mull) identisk med autentisk piroxicam.
Eksempel 3 2- Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin- 3- carboxylat-l,l-dioxid (I; Y = OCI^CK^OCH^) 10 På lignende måde som i eksempel 1 B sattes 1,0 g 91%'s natriumhydrid i løbet af 1 time til en opløsning af 5,0 g (0,015 mol) N-methylsaccharin og 2,6 g (0,017 mol) 2.methoxyethylchloracetat i 15 ml di-methylformamid ved 35°C. Reaktionsblandingen, hvori der 15 fandt en exoterm reaktion (55°C) sted,omrørtes i 2 timer efter, at tilsætningen var afsluttet, hvorpå reaktionen blev dæmpet i 5%'s saltsyreopløsning, og produktet blev ekstraheret med ethylenchlorid. Den efter fjernelse af opløsningsmidlet tilbageværende rest blev 20 opløst i 10 ml varm dimethylformamid og sat til 100 ml 2%*s saltsyre. Den afkølede suspension blev omrørt i 30 minutter og filtreret. Ved tørring af det filtrerede materiale opnåedes 1,12 g (24%) produkt, der var identisk med det ifølge eksempel 1 B fremstillede. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Eksempel 4 2 På lignende måde som i eksemplerne IB og 3 3 sattes 864 mg 99%'s natriumhydrid i løbet af 1 time 4 til 3,0 g (0,015 mol) N-methylsaccharin og 6,0 g 5 (0,03 mol) methoxyethylbromacetat i 20 ml dimethyl- 6
formamid. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 40-45°C
7 i 3 timer, hvorpå man lod den henstå ved stuetemperatur 8 en week-end over. Reaktionsblandingen blev sat 9 til 150 ml 5%'s saltsyreopløsning, og produktet 10 blev frafiltreret og tørret, 1,9 g. Produktet blev 11 benyttet som mellemprodukt uden yderligere rensning.
DK 154646 B
10
Eksempel 5
Udfra N-methylsaccharin og under anvendelse af det angivne 2-methoxyethylhalogenacetat, hydrid, den angivne temperatur og det angivne opløsningsmiddel 5 og ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel IB fremstilles 2-methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzthiazin-3-carboxylat-l,l-dioxidi 10 f^lf'+ XCH O0(CH ) OCH -h-^~-> g ’ 2 2 2 3 opløsningsmiddel °2
PH
( CH2) 2och3 is L li O, CH3 X Metalhydrid Temp. °C. Opløsningsmiddel 20 Cl KH 25 DMSO1
Cl KH 50 DMAC2
Cl KH 65 HMPA3
Cl CaH2 70 DMSO
Cl NaH 60 1-M-2-P4 25 Br CaH2 45 DMF5
Br KH 25 DMF
Br NaH 30 HMPA
Br CaH2 55 DMAC
Br CaH2 65 DMSO
30 I NaH 50 DMF
I NaH 60 DMSO
I KH 50 1-M-2-P
I KH 65 HMPA
I CaH2 70 DMF
35 I NaH 60 Ί-Μ-2-Ρ
DK 154646 B
11 *DMSO = dimethylsulfoxid ·* 2 DMAC = dimethylacetamid ^HMPA = hexamethylphosphoramid .
4 1-M-2-P = 1-methyl-2-pyrrolidon 5 5 DMF = dimethylformamid
Eksempel 6
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxy-lat-1,1-dioxid (I; Y = OCH3)
Til en opløsning af 2,9 g (0,015 mol) N-methyl-10 saccharin og 2,63 g (0,03 mol) methylchloracetat i 10 ml dimethylformamid ved 40°C sattes i løbet af :2 timer 864 mg (0,036 mol) 99%'s natriumhydrid. Omrøringen blev fortsat i 2 timer under opretholdelse af en reaktionstemperatur på 40-50°C. Reaktionsblandingen blev 15 hældt ud i 150 ml 5%'s saltsyre, og det udfældede produkt blev filtreret og tørret, 3,41 g (84%).
Produktet var identisk med det i USA-patent-skrift nr. 3.591.584 angivne.
Eksempel 7 2 0 Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carb-oxylat-1,1-dioxid (Ij Y = OCH3).
På lignende måde som i eksempel 6 sattes 5864 mg (0,036 mol) 99%'s natriumhydrid i løbet af to timer til en opløsning af 2,9 g (0,015 mol) N-methylsaccharin 25 og 9,8 g (0.,09 mol) methylchloracetat i 10 ml dimethylsulfoxid ved 40°C. Omrøringen blev fortsat ved 40-45°C i yderligere 2 timer, og reaktionsblandingen blev hældt ud i 150 ml 5%'s saltsyreopløsning. Udfældningen blev filtreret og tørret, hvorved opnåedes 3,07 g (76%) 30 af det ønskede produkt.
Eksempel 8
Under anvendelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 6 fremstilles ud fra N-methylsaccharin og det angivne alkylhalogenacetat, hydrid,den angivne reaktions-
« I
12
DK 154646 B
temperatur og det angivne opløsningsmiddel det tilsvarende alkyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid:
OH
5 J( 0 . —COY
P |^)-«3 + XCH2C-Y iT Ϊ °2 °2 Metal- 1Q X Ύ hydrid Temp.qC. Opløsningsniddel
Cl -OCH2CH3 KH 45 DMF1
Cl -0(CH2)2CH3 NaH 50 DMF
Cl -OCH(CH3)2 CaH2 60 DMSO2
Cl -OCH3 CaH2 70 HMPA3 15 Cl ~0(CH2)3CH3 NaH 30 DMAC4
Cl -OC(CH3)3 KH 45 DMF
Cl -OCH2CH(CH3)2 NaH 45 1-M-2-P5
Br -OCH2 NaH 25 DMF
Br -0CHoCH_ NaH 45 DMF
20 ^ Λ
Br -0(CH2)2CH3 KH 45 DMSO
Br -0(CH2)2CH3 CaH2 70 DMAC
Br -0(CH2)3CH3 KH 60 1-M-2-P
Br -OCH2CH(CH3)2 NaH 45 DMSO
_ i -OCH- NaH 45 DMF
25 3
I -OCH2CH3 KH 60 DMAC
I -OCH(CH3)2- KH 35 DMSO
X -0(CH2)3CH3 NaH 40 HMPA
1 -OCH2CH(CH3)2 CaH 70 DMSO
30 i -OC(CH3)3 NaH 45 DMAC
*DMF » dimethylformamid 2 DMSO = dimethylsulfoxid 3 HMPA = hexamethylphosphoramid 4 35 DMAC = dimethylacetamid 3l-M-2-P = l-methyl-2-pyrrolidon
DK 154646 B
13
Eksempel 9 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazln-3-carboxamid-l,l-dioxid (Y = -NHC^H^N) (piroxicam).
A. N-(2-Pyridyl)chloracetamid.
5 Til en opløsning af 9,42 g (0,1 mol) 2-amino- pyridin i 50 ml methylenchlorid sattes dråbevis 4,0 ml (0,05 mol) chloracetylchlorid i 20 ml af det samme opløsningsmiddel, idet reaktionstemperaturen blev 'holdt ved -20 til -10°C i 1 time. Efter omrøring ved stue-10 temperatur i 10 timer tilsattes 50 ml vand, og det organiske lag blev fraskilt. Det organiske lag blev'vasket med vand og en saltopløsning og blev tørret over magnesiumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum opnåedes 6,64 g (78%) af det Ønskede produkt, smp. 114-15 117°C.
En lille prøve blev renset til analyse ved omkrystallisation af acetonitril, smp. 122°C.
NMR (CDCl^) spektret viste absorption ved 9,0 (s, IH), 8,4-6,9 (m, 4H) og 4,15 (s, 2H) ppm.
20 B. 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxamid-l,l-dioxid (Y = NHC^H^N) (piroxicam).
Til en opløsning af 590 mg (3 mmol) N-methyl-saccharin og 1,02 g (6 mmol) N-(2-pyridyl)chloracetamid i 3 ml dimethylformamid ved 40°C sattes 250 mg (10,3 25 mmol) 99%'s natriumhydrid portionsvis i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 40°C i 2 1/2 time og blev derpå sat til 100 ml 5%'s såltsyreopløsning og 300 ml is. Bundfaldet blev frafiltreret og tørret, hvorved opnåedes 24 mg.
30 Filtratet blev ekstraheret med methylenchlorid (6 x 50 ml), og ekstrakterne blev forenet, vasket med vand og en saltopløsning og tørret over magnesiumsulfat.
Ved fjernelse af opløsningsmidlet opnåedes 400 mg råt produkt.Produktet blev identificeret ved tyndtlags-35 chromatografi og højtryksvæskechromatografi.
DK 154646 B
14
Eksempel 10
Ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 9 fremstilles ud fra N-methylsaccharin og det angivne N-(2-pyridyl)halogenacetamid-og hydrid,den angivne 5 temperatur og det angivne opløsningsmiddel 4-hydroxy- 2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid (piroxicam).
10 Cji3'CH3 + XCH2«™C5H4N «jSS&UfcM.
°2
OH
^^NtX^vtX:ONHC5 h4 n 15 02 '«3 X ' Metalhydrid Temp. °C. Opløsningsmiddel
Cl KH 50 DMSO1 20 Cl KH 70 DMAC2
Cl CaH2 60 DMAC
Cl NaH 45 HMPA2
Cl NaH 25 1-M-2-P4
Br NaH 40 DMF5
25 Br NaH 50 DMAC
Br KH 40 DMF
Br CaH2 70 DMSO
Br CaH2 60 HMPA
I NaH 45 DMF
30 I KH 55 DMAC
X KH 25 DMF
1 CaH2 60 1-M-2-P
DK 154646B
15
Eksempel 11
Me thy 1-4 -hydroxy- 2 -me thy 1 - 2Η-1,2-benzothiazin-3‘-carb-oxylat-l,l-dioxid (I? Y = OCH^).
Til 27 ml dimethylsulfoxid indeholdende .5,18 g 5 (26,3 mmol) N-methylsaccharin og 4,6 ml (52,5 mmol) methylchloracetat ved 25°C blev sat 14,1 g (126 mmol) kalium-t^butoxid i 44 ml af det samme opløsningsmiddel med en hastighed på ©,1 ml pr. minut. Efter at der var tilsat 42,2 ml af kalium-t-butoxidopløsningen 10 blev tilsætningen standset. Under tilsætningen holdtes reaktionstemperaturen på ca. 30-32°C.
Efter at tilsætningen var afsluttet, omrørtes reaktionsblandingen ved 30°C i 10 minutter. Reaktionen blev derpå standset i 262 ml 5%'s saltsyre ved 25°C, 15 og det udskilte produkt blev filtreret, vasket med vand og tørret, 6,53 g.
Eksempel 12
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carb-oxylat-l,l-dioxid (Ij Y = OCELj) .
20 Til en opløsning af 9,86 g (50 mmol) N-methyl saccharin og 10,8 ml methylchloracetat (123,8 mmol) i 50 ml dimethylsulfoxid sattes med en hastighed ’på 0,15 ml/minut 9,2 g (170 mmol) natriummethoxid i .30 ml methanol. Efter at tilsætningen var afsluttet tilsattes 25 yderligere 2,7 g (50 mmol) natriummethoxid i 11 ml methanol med samme hastighed, idet den samlede tilsætningstid var ca. 6 timer.
Reaktionsblandingen blev sat til 800 ml 0,,25 N saltsyre, og det udfældede produkt blev filtreret,, 30 vasket med vand og tørret, 3,8 g.
Eksempel 13
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carb-oxylat-l,l-dioxid (Ij Y = OCH^).
På lignende måde som i eksemplerne 11 og "12 35 sattes der til en opløsning 2,86 g (50 mmol) N-methyl-sacfcharin og 10,8 ml (100 mmol) methylchloracetat i
« I
16
DK 154646 B
17 ml dimethylsulfoxid 11,56 g (170 mmol) natriumeth-oxid i 63 ml dimethylsulfoxid i løbet af 2 1/2 time.
Reaktionsblandingen blev sat til 800 ml 0,25 N saltsyre, og det udfældede produkt blev filtreret, 5 vasket med vand og tørret, 3,0 g.
Eksempel 14
Ved at gå ud fra N-methylsaccharin og de ^.angivne estere, alkoxider, temperaturer og opløsningsmidler og anvende fremgangsmåden ifølge eksempel 13 10 fremstilles følgende 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxylat-l,l-dioxidestere;
OH
$j-ch + XCH,C-Y > j „
15 opløsniiigatdSdeK^^s/WNCH
°2 02 ' 3 X y Alkoxid Temp. °C. Opløsningsmiddel
Cl OC2H5 KO-t-C4H9 35 DMSO1 20 Cl OC3H7 NaOC2H5 40 DMAC2
Cl OCH3 KO-i-C^Hy 30 HMPA3
Cl O-n-C.H- Na-n-C.Hq 45 . DMSO
4 9 4 9 4
Cl OCH, KO-t-C.HQ 60 1-M-2-P
3 4 9 c
Br OCH3 NaOCH3 25 DMF
25 Br 0-n-C3H? NaOC2H5 35 DMF
Br 0(CH2)20CH3 KO-t-C4H9 30 DMSO
Br OC2H5 NaOC2H5 35 DMF
Br OC2H5 NaOC2H5 30 1-M-2-P
I OCH3 NaOCH3 30 DMSO
30 I 0(CH2)20CH3 KO-t-C4Hg 30 HMPA
I °^2Η5 LiOC2H5 35 DMF
1 0-n-C.Ho KOCH, 60 1-M-2-P
4 9 3 *DMSO = dimethylsulfoxid 2 DMAC = dimethylacetamid 35 3 HMPA = hexamethylphosphoramid 4 1-M-2-P = l-methyl-2-pyrrolidon ^DMF = dimethylformamid
DK 154646 B
17
Eksempel 15
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carb-oxylat-1,1-dioxid (I; Y = OCH^.
Til 870 mg 14,4 mmol) N-methylsaccharin ®g 5 0,95 ml (10,89 mmol/ methylchloracetat i 3 ml dimethyl- sulfoxid under nitrogen sattes med en hastighed på 0,084 ml/minut 3,99 g (20 mmol) kaliumhexamethyldi-silazan i 9,98 ml dimethylsulfoxid.
Reaktionsblandingen blev derpå dæmpet i 1130 ml 10 IN saltsyre og det udfældede produkt-blev filtreret, vasket med vand og tørret, 1,05 g. Produktet var identisk med det i eksempel 6 isolerede produkt.
Eksempel 16
Ved anvendelse af de angivne udgangsmaterialer 15 og reaktionstemperaturer og ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 15 fremstilles følgende 4-hy-droxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxidestere.
f TP N-CH3 + XCH2C-Y KMtSl<CH3>3I2^ Γ ΤΓ X χ/'' ® opløsningsmiddel NCH
°2 02 3 25 1 35
I I
18
DK 154646 B
X Y Temp. °C. Opløaninganiddel
Cl OCH3 35 DMF1
Cl OC2H5 45 DMSO2
Cl 0-i-C3H7 30 HMPA3
5 Cl 0-t-C4H9 35 DMSO
Cl 0-i-C3H? 60 DMAC4
Br OCH3 30 1-M-2-P5
Br 0-n-C3H7 30 DMSO
Br 0-n-C4H9 40 1-M-2-P
10 Br OC2H5 50 DMP
Br O(CH2)20CH3 30 DMAC
I OCH3 30 DMSO
I ' OC2H5 30 HMPA
I 0-n-C3H7 45 1-M-2-P
15 I O-n-C.Hft 45 DMF
4 9 *DMF = dimethylformamid 2 DMSO = dimethylsulfoxid 3HMPA = hexamethylphosphoramid 20 4DMAC = dimethylacetamid 3l-M-2-P = 1-methyl-2-pyrrolidon
Eksempel 17
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carb-oxylat-1,1-dioxid (I; Y = OCH3), 25 Til en opløsning af 4,64 g (23,5 mmol) N-methyl- saccharin og 5,18 ml (58,19 mmol) methylchloracetat i 20 ml dimethylsulfoxid sattes med en hastighed på 0,3 ml/minut 13,9 g (100 mmol) kaliumdiisopropylamin i 40 ml dimethylsulfoxid og 18 ml nonan.
30 Da tilsætningen var afsluttet blev reaktions blandingen undersøgt ved væskechromatografi. Ved anvendelse af en standardprøve af methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid var udbyttet af produkt 67%.
35 19
DK 154646B
, Eksempel 18
Ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 17 og anvende de angivne udgangsmaterialer og reaktionstemperaturer fremstilles følgende 4-hydroxy-2-methyl-5 2H-1/2-benzothiazin-3-carboxylat-l,1-dioxidestere:
OH
+ XCH2C-Y KNfCH(CH3)3J2> ^ opløsningsmiddel ^CH- 10 °2 02 3 * X Y Temp.' **C. Opløsningsmiddel
Cl OCH3 40 DMSO1 15 cl OC2H5 60 DMAC1
Cl 0-n-C3H? 30 DMSO
Cl 0-n-C3H? 35 HMPA3
Cl 0-t-CX 35 DMSO
4 3 *
Br 0(CH2)20CH3 35 1-M-2-P
20 Br OCH3 60 DMSO
Br O-i-C^ 70 DMAC
Br 0-n-C„Ho 45 DMF5 4 9
Br OCH3 55 DMSO
I 0(CH2)20CH3 60 1-M";2-P
25 I OCH3 25 1-M-2-P
I OC2H5 25 DMSO
^DMSO = dimethylsulfoxid 2 DMAC = dimethylacetamid 3 HMPA = hexamethylphosphoramid 30 ^i-m-2-P = 1 -methyl-2-pyrrolidon g DMF = dimethylformamid
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af visse 4-hydroxy- 2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-carboxylsyre- derivater med den almene formel 5 OH
°2 CH3 hvori Y er alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, 2-methoxy-ethoxy eller 2-pyridylimino, kendetegnet ved, at man ved en temperatur i området ca. 25-70°C omsætter en forbindelse med formlen °2 med en forbindelse med formlen 20 " (III) X-CH2C-Y hvori X er chlor, brom eller iod, og Y har den ovenfor anførte betydning i et polært reaktionsindifferent opløsningsmiddel i nærværelse af en base 25 valgt fra gruppen bestående af mindst to ækvivalenter af et metalhydrid, mindst to ækvivalenter af et alkali-metalalkoxid med 1 til 4 carbonatomer, mindst to ækvivalenter kaliumhexamethyldisilazan og mindst to ækvivalenter kaliumdiisopropylamin indtil reaktionen er -i 3Q det væsentlige fuldstæhdig. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g n e t ved, at det polære reaktions-indifferente opløsningsmiddel vælges fra gruppen bestående af di-35 me thyl formamid, dimethylacetamid, dimethylsulf oxid, hexamethylphosphoramid og l-methyl-2-pyrrolidon. DK 154646 B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, k e n d‘e — tegnet ved, at det polære reaktions-indifferente opløsningsmiddel vælges fra gruppen bestående af 5 dimethyl sulf oxid og dimethylformamid, og at metalhydri-det er natriumhydrid. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/308,746 US4376204A (en) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| US30874681 | 1981-10-05 | ||
| US41303682A | 1982-09-02 | 1982-09-02 | |
| US41303682 | 1982-09-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK439482A DK439482A (da) | 1983-04-06 |
| DK154646B true DK154646B (da) | 1988-12-05 |
| DK154646C DK154646C (da) | 1989-05-08 |
Family
ID=26976430
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK439482A DK154646C (da) | 1981-10-05 | 1982-10-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af piroxicam og mellemprodukter, der foerer til denne forbindelse |
| DK204888A DK154139C (da) | 1981-10-05 | 1988-04-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-carboxylsyrederivater, der kan omdannes til piroxicam |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK204888A DK154139C (da) | 1981-10-05 | 1988-04-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-carboxylsyrederivater, der kan omdannes til piroxicam |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0076643B1 (da) |
| KR (1) | KR850001223B1 (da) |
| AT (1) | ATE11916T1 (da) |
| AU (1) | AU534759B2 (da) |
| BG (2) | BG40812A3 (da) |
| CA (1) | CA1187873A (da) |
| DD (2) | DD216460A5 (da) |
| DE (1) | DE3262440D1 (da) |
| DK (2) | DK154646C (da) |
| EG (1) | EG15847A (da) |
| ES (2) | ES516208A0 (da) |
| FI (1) | FI75342C (da) |
| GR (1) | GR77345B (da) |
| HK (1) | HK52687A (da) |
| HU (1) | HU186977B (da) |
| IE (1) | IE53957B1 (da) |
| IL (1) | IL66921A0 (da) |
| IN (1) | IN159273B (da) |
| MY (1) | MY8700510A (da) |
| NO (1) | NO157140C (da) |
| NZ (1) | NZ202062A (da) |
| PH (2) | PH17991A (da) |
| PL (2) | PL136931B1 (da) |
| PT (1) | PT75642B (da) |
| RO (2) | RO86733B (da) |
| SG (1) | SG22987G (da) |
| YU (2) | YU42804B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001515893A (ja) | 1997-09-05 | 2001-09-25 | ワーナー−ランバート・カンパニー | 特定のベンゾチアジンジオキシドエンドセリンアンタゴニスト類およびその製造方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US3891637A (en) * | 1974-10-01 | 1975-06-24 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3892740A (en) * | 1974-10-15 | 1975-07-01 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3960856A (en) * | 1975-06-20 | 1976-06-01 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
| SE421792B (sv) * | 1976-01-12 | 1982-02-01 | Pfizer | Forfarande for framstellning av n-(2-pyridyl)-4-hydroxi-2-metyl-2h-1,2-benso-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4100347A (en) * | 1976-06-10 | 1978-07-11 | Pfizer Inc. | 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide |
| US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
-
1982
- 1982-09-22 IN IN719/DEL/82A patent/IN159273B/en unknown
- 1982-09-29 DE DE8282305174T patent/DE3262440D1/de not_active Expired
- 1982-09-29 EP EP82305174A patent/EP0076643B1/en not_active Expired
- 1982-09-29 AT AT82305174T patent/ATE11916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-30 IL IL66921A patent/IL66921A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-09-30 AU AU88917/82A patent/AU534759B2/en not_active Ceased
- 1982-10-01 NZ NZ202062A patent/NZ202062A/en unknown
- 1982-10-01 PT PT75642A patent/PT75642B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-10-01 GR GR69420A patent/GR77345B/el unknown
- 1982-10-04 RO RO112350A patent/RO86733B/ro unknown
- 1982-10-04 BG BG8258162A patent/BG40812A3/xx unknown
- 1982-10-04 IE IE2393/82A patent/IE53957B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-04 ES ES516208A patent/ES516208A0/es active Granted
- 1982-10-04 BG BG8361608A patent/BG40811A3/xx unknown
- 1982-10-04 YU YU2228/82A patent/YU42804B/xx unknown
- 1982-10-04 FI FI823366A patent/FI75342C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-04 PH PH27950A patent/PH17991A/en unknown
- 1982-10-04 RO RO108738A patent/RO84510B/ro unknown
- 1982-10-04 NO NO823330A patent/NO157140C/no unknown
- 1982-10-04 CA CA000412724A patent/CA1187873A/en not_active Expired
- 1982-10-04 DK DK439482A patent/DK154646C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-05 DD DD82257459A patent/DD216460A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-05 EG EG594/82A patent/EG15847A/xx active
- 1982-10-05 PL PL1982238506A patent/PL136931B1/pl unknown
- 1982-10-05 PL PL1982244761A patent/PL136540B1/pl unknown
- 1982-10-05 KR KR8204482A patent/KR850001223B1/ko active
- 1982-10-05 HU HU823194A patent/HU186977B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-05 DD DD82243802A patent/DD203051A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-05-27 ES ES522788A patent/ES8407034A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-06-07 PH PH30790-AA patent/PH19297A/en unknown
- 1984-09-10 YU YU1560/84A patent/YU42903B/xx unknown
-
1987
- 1987-03-09 SG SG229/87A patent/SG22987G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK526/87A patent/HK52687A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY510/87A patent/MY8700510A/xx unknown
-
1988
- 1988-04-14 DK DK204888A patent/DK154139C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72719C (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
| PL143730B1 (en) | Process for preparing derivatives of 7-/pyrrolyl-1-/-1-ethyl-1,4-dihydro-4-ketoquinoline-/or-4-keto-1,8-naphtiridine/-3-carboxylic acid | |
| DK154646B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af piroxicam og mellemprodukter, der foerer til denne forbindelse | |
| IL155181A (en) | Process for making pantoprazole and its intermediates and processes for making them | |
| JPH0699396B2 (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| US4376204A (en) | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam | |
| JP2005097116A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法 | |
| US6111112A (en) | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from malononitrile and acetone | |
| EP2866564B1 (en) | Production of n-substituted sulfoximine pyridine n-oxides | |
| Barluenga et al. | A useful synthesis of 3-halogeno-1-azabutadiene derivatives, and their applicability in the preparation of heterocycles | |
| US4483982A (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| SE449613B (sv) | Forfarande for framstellning av 1,1-dioxopenicillansyraderivat | |
| DE4125246C1 (da) | ||
| AT390256B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen dicarbamaten | |
| CA1190232A (en) | Processes for preparing piroxican and intermediates leading thereto | |
| Khattab | Ring Closure of 4‐Azido‐3‐formyl‐(or Acetyl‐) 2‐pyridones to Isoxazolo [4, 3‐c] pyridones | |
| FI76571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av mellanfoereningar laempliga vid framstaellning av piroxicam och i foerfarandet anvaendbara utgaongsmaterial. | |
| US3855232A (en) | Preparation of 1-(lower-alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate | |
| JP2000119252A (ja) | ３−置換フェニルピリジノン化合物の製造法 | |
| JPH08198851A (ja) | メチルアミノピリジン誘導体の合成方法 | |
| NO157418B (no) | Nytt benzotiazinderivat egnet for anvendelse ved fremstilling av piroxicam. | |
| JPH1077270A (ja) | ２−（１−クロロビニル）ピリジン誘導体およびその製造方法 | |
| NO760614L (no) | Thiazinderivater. | |
| CH570398A5 (en) | 1-alkyl 1,4-dihydro 4-oxo 3-quinoline carboxylic acids - and esters - antibacterials |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |