NO157418B - Nytt benzotiazinderivat egnet for anvendelse ved fremstilling av piroxicam. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår den nye forbindelse 2-metoksyetyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-l,1-dioksyd

en ester som er av stor verdi ved syntese av piroxicam (4-hydroksy-2-metyl-N-2-pyridyl-2 H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd) et antiinflammatorisk middel som er velkjent som et verdifullt medisinsk stoff. Tidligere har acyl-radikalet i forbindelser av denne type noen ganger vært skrevet som

og slike forbindelser betegnes alternativt som 3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-2H-l,2-benzotiazin-l,1-dioksyd-derivater.

Det vil være klart at disse er likeverdige tautomere former

av samme forbindelse. Foreliggende oppfinnelse omfatter begge tautomere former selv om bare en av dem er tegnet av praktiske grunner.

Piroxicam ble opprinnelig beskrevet av Lombardino

(US-patent 3.591.584). En fremgangsmåte for syntese av

piroxicam som er beskrevet der, er å omsette en 3-karboksylsyre-ester med 2-aminopyridin. Esteren er spesielt angitt som en (C1~C12) alkylester eller fenyl- (C^-C-j) -alkylester. Den spesielle ester som er beskrevet er metylesteren, nemlig

[se også Lombardino et al., J. Med. Chem. 14, s. 1171-1175

(1971)]. En ulempe ved denne ellers nyttige fremgangsmåte for fremstilling av piroxicam er at et sterkt farvet biprodukt dannes i varierende mengder. Dette sterkt farvede biprodukt, som bare kan fjernes ved flere omkrystalliseringer med tap av hovedproduktet, gjør at piroxicam-sluttproduktet får en uakseptabel, sterkt gul farve, selv når det er til stede i meget små mengder (f.eks. 0,5-1%). Dette biprodukt er isolert og bestemt til å ha den følgende struktur:

Det er vist at (IV) i virkeligheten dannes som et biprodukt ved omsetningen og er ikke avledet fra en forurensning i forløperen. Hvordan denne forbindelse virkelig dannes i reaksjonsblandingen er ikke fullstendig forstått, selv om metoder som går ut på hurtig fjernelse av metanol-biproduktet eftersom det dannes i reaksjonsblandingen synes å redusere hyppigheten av piroxicam-porsjoner med uakseptabel farve. Disse metoder er imidlertid ikke helt pålitelige, og det har vært et mål å finne frem til en ester som er lett tilgjengelig ved syntese og som ikke for-årsaker dannelse av en eter så som (IV) som et brysomt biprodukt

under omdannelsen til piroxicam.

Alternative synteser av piroxicam som er beskrevet i litteraturen, omfatter omsetning av 3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-2H-l,2-benzotiazin-l,1-dioksyd med 2-pyridyl-isocyanat

(Lombardino, US-patent 3.591.584), transamidering av 4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksanilider med 2-amino-pyridin (Lombardino, US-patent 3.891.637), ringslutning av

(Lombardino, US-patent 3.853.862), kobling av et 4-( C^- C^)-alkoksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyre-l,1-dioksyd med 2-aminopyridin fulgt av hydrolyse av enol-eter-bindingen

(Lombardino, US-patent 3.892.740), kobling av 4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyre via syrekloridet, med 2-amino-pyridin (Hammen, US-patent 4.100.347) og metylering av et 4-hydroksy-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid (kanadisk patent 1.069.894).

En annen ester som er beslektet med metoksyetylesteren ifølge foreliggende oppfinnelse og som er spesielt beskrevet i litteraturen, er etyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-l,1-dioksyd (Rasmussen, US-patent 3.501.466, se også Zinnes et al., US-patent 3.816.628).

2-metoksyetylesteren (I) er syntetisert. Ved den kjente fremgangsmåte for omdannelse av en tilsvarende 3-karboksylsyre-ester til piroxicam, har denne ester vært anvendt istedenfor den tidligere kjente metylester (III). Anvendelse av den nye ester (I) har den overraskende fordel at det således fremstilte piroxicam ikke inneholder noen påviselig mengde av det ventede, sterkt farvede eter-biprodukt [4-(2-metoksyetoksy)-2-metyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid] med formelen

analogt med eteren (IV).

Den ønskede 2-metoksyetylester (I) fremstilles lett fra sakkarin-2-acetat-esteren [2-metoksyetyl-3-okso-2H-l,2-benzisotiazolin-2-acetat-l,1-dioksyd, formel (VI)] ved det følgende reaksjonsforløp:

Omleiringen utføres ved behandling av sakkarin-2-eddiksyreester-mellomproduktet med et alkoksyd, fortrinnsvis et 2-metoksy-etoksyd så som natrium-2-metoksyetoksyd for å unngå komplika-sjonen med transforestring, i et polart, organisk oppløsnings-middel så som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid. Metylering oppnås ved hjelp av et metyleringsmiddel så som dimetylsulfat eller et metylhalogenid, hensiktsmessig metyljodid, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som et lavere keton, en lavere alkanol, formamid, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.

Sakkarin-2-eddiksyreesteren som anvendes som utgangs-materiale ved det ovenfor beskrevne reaksjonsforløp, fremstilles fra sakkarin og 2-metoksyetyl-kloracetat analogt med fremgangsmåten for fremstilling av den tilsvarende metylester [Chemische Berichte 30, s. 1267 (1897)], eller, mindre direkte, ved hydrolyse av nevnte metylester til den tilsvarende sakkarin-eddiksyre og kobling, så som via syrekloridet, med 2-metoksyetanol.

Omsetningen av metoksyesteren (I) med 2-aminopyridin for

å danne piroxicam

utføres vanligvis ved å omsette de to komponenter i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved 115-175°C inntil omsetningen er tilnærmet fullstendig, f.eks. i en periode på ca. en halv til flere timer, idet 2-metoksyetanol-biprodukt fortrinnsvis fjernes ved med-destillasjon med oppløsningsmidlet under omsetningen.

Selv om det bare er nødvendig at disse to reaksjonskomponenter er til stede i tilnærmet ekvimolare mengder for at reaksjonen skal skje, er et lite overskudd av den ene eller annen (og fortrinnsvis den mer lett tilgjengelige aminbase-reaksjons-komponent) ikke skadelig og kan til og med tjene til å

forskyve ammonolyse-reaksjonen til fullførelse. Foretrukne reaksjonsinerte organiske oppløsninsmidler for anvendelse ved

ammonolyse-reaksjonen, omfatter slike lavere N,N-dialkyl-alkanamider som dimetylformamid, dimetylacetamid og lignende, så vel som slike aromatiske hydrokarbonoppløsningsmidler som benzen, toluen, xylen og lignende. I ethvert tilfelle er det funnet å være gunstig og vanligvis hensiktsmessig å avdestil-lere det flyktige alkohol-biprodukt eftersom det dannes ved omsetningen og derved forskyve ammonolyse-likevekten til fullførelse på denne måte. I dette tilfelle er det mest foretrukne oppløsningsmiddel xylen, eftersom 2-metoksyetanol-biprodukt lett fjernes som en lavtkokende azeotrop. Mengden av xylen kan opprettholdes ved tilsetning av mer xylen under destillasjonen. Efter fjernelse av alkoholen og fullførelse av omsetningen utvinnes hensiktsmessig det resulterende piroxicam ved avkjøling og enkel filtrering av det krystal-liserte produkt. Eventuelt omkrystalliseres piroxicam fra dimetylacetamid/aceton/vann.

Under anvendelse av det nye mellomprodukt ifølge foreliggende oppfinnelse er det mulig å oppnå utbytter som er like gode som de som oppnåes i henhold til US-patent 3 591 584 (norsk patent 129 746) uten at det dannes noen forurensende eter eller noen gulfarve. Tilstedeværelsen av eter-forurens-ningen kan påvises ved væskekromatografi, eftersom den har en lengre retensjonstid enn rent piroxicam. Foreliggende oppfinnelse medfører også fordeler i forhold til fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3 892 740 (norsk ansøkning 75 3250) eftersom det nye mellomprodukt ifølge foreliggende oppfinnelse kan kobles med 2-aminopyridin for å danne piroxicam uten at det er nødvendig å anvende koblingsmidler.

Det følgende eksempel illustrerer fremstilling av forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen:

Eksempel

a) 2- metoksyetyl- 2- kloracetat

Mens temperaturen ble holdt på -5 til 5°C ble 2-klor-acetylklorid (11,2 g, 0,10 mol) i 15 ml metylenklorid satt dråpevis i løpet av 1 time til en kald oppløsning av pyridin (8,0 g, 0,11 mol) og 2-metoksyetanol (7,6 g, 0,10 mol) i 35 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved 0°C, oppvarmet til romtemperatur og ekstrahert med to 50 ml porsjoner vann. De to vandige ekstrakter ble samlet og tilbakevasket med 50 ml kloroform. Det opprinnelige organiske lag og kloroform-tilbakevaskingsvæskene ble samlet og vasket med 50 ml av en 5% kobbersulfat-oppløsning.

5% kobbersulfat-vaskevæsken ble tilbakevasket med 25 ml kloroform og kombinert påny med den organiske fase. Endelig ble den organiske fase vasket med 50 ml saltoppløsning, behandlet med aktivt kull og vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert til en olje og destillert for å gi 2-metoksyetyl-2-kloracetat (14,1 g, k.p. 80-82°C).

b) 2- metoksyetyl- 3- okso- 2H- l, 2- benzisotiazolin- 2- acetat-1, 1- dioksyd ( 2- metoksetyl- sakkarin- 2- acetat ) ( VI)

Natrium-sakkarin (18 g, 0,088 mol) og 2-metoksyetyl-2-kloracetat (13,4 g, 0,088 mol) ble blandet i 40 ml dimetylformamid og oppvarmet ved 120°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C, hellet i 100 ml vann, granulert ved 5-lo°C

i 0,5 time, filtrert med vannvasking og lufttørret for å gi 2-metoksyetyl-sakkarin-2-acetat [23,2 g, 90%, sm.p. 91-92°C,

m/e 299; IR (KBr) 2985 cm"<1>].

c) 2- metoksyetyl- 4- hydroksy- 2H- l, 2- benzotiazin- 3- karboksamid-1, 1- dioksyd

Under tørr nitrogenatmosfære ble 2-metoksyetanol (72,9 ml, 0,924 mol) innført i en flammetørret kolbe under omrøring. Natrium-perler (10,6 g, 0,463 mol; pentanvasket og noe flat-klemte med pinsett) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 2 timer mens reaksjonsblandingens temperatur ble holdt i området 25-45°C. Efter ytterligere 1 times omrøring ble ytterligere 10 ml 2-metoksyetanol tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 57°C.

Ved svak avkjøling stivnet reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 75 ml tørr dimetylsulfoksyd og en eneste gjenværende partikkel av natriummetall ble fjernet mekanisk. 2-metoksyetyl-sakkarin-2-acetat (50 g, 0,167 mol) i.70 ml varm, tørr dimetylsulfoksyd ble tilsatt dråpevis i

løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur, satt til en blanding av konsentrert saltsyre (276 ml) og vann (1,84 1), mens temperaturen i blandingen ble holdt ved 20-25°C ved hjelp av et is-vann-bad og regulering av tilsetningshastigheten. Oppslemningen ble granulert ved 6-8°C i 1 time, filtrert med koldt vann og tørret i luft for å gi 2-metoksyetyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-l,1-dioksyd [32,8 g, 66%, sm.p. 120-122°C, IR (KBr) 3448, 3226 cm"<1>].

d) 2- metoksyetyl- 4- hydroksy- 2- metyl- 2H- l, 2- benzotiazin- 3-karboksylat- 1, 1- dioksyd ( I)

2-metoksyetyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-1.1- dioksyd (31,0 g, 0,1035 mol) ble blandet med 230 ml aceton og avkjølt til 10°C. Metyljodid (21,9 g, 0,155 mol) ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning i løpet av 10 minutter av natrium-hydroksyd (103,5 ml av IN). Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur (ca. 45 minutter), og ble derefter oppvarmet ved 35°C i 2 timer og til slutt ved 39-40°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 200 ml aceton, behandlet med aktivt kull, filtrert og konsentrert i vakuum ved 0-5°C til ca. 50 ml. Den resulterende oppslemning ble filtrert, og faste stoffer ble vasket med is-vann og derefter tørret i vakuum for å gi 2-metoksyetyl-4-hydroksy-2-metyl-2H-1.2- benzotiazin-3-karboksylat-l,1-dioksyd [29,26 g, 90%,

sm.p. 106-107,5°C; m/e 313; IR (KBr) 3345, 2941, 1684, 1351,

1053 cm"<1>].

Forbindelsen med formel (I) fremstilt ifølge eksemplet

kan omdannes til 4-hydroksy-2-metyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd (piroxicam) (II),

som følger: 2-metoksyetyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyd (28 g, 0,089 mol) og 2-amino-pyridin (9,26 g,

0,098 mol) ble blandet med 500 ml xylen i en 1 liters kolbe

utstyrt med en tilsetningstrakt og en variabel tilbakeløps-kjøler. Den omrørte reaksjonsblanding ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur, og xylenet ble avdestillert i en mengde på ca..100 ml/time mens volumet i kolben ble holdt nesten konstant ved tilsetning av ny xylen. Efter 6 timer steg temperaturen på toppen, som hadde vært forholdsvis konstant ved 134°C, til 142°C, og tiibakeløpet avtok. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt i et isbad, og de utfelte faste stoffer ble gjenvunnet ved filtrering med heksan for overføring og vasking og tørret ved 45°C i vakuum for å gi piroxicam (28,5 g, 96%, sm.p. 167-174°C). Dette produkt ble undersøkt ved væskekromatografi med stor nøyaktighet under anvendelse av 60:40 0,1M Na2HP04 regulert til pH 7,5 med sitronsyre:metanol på "Micro-Bonda pak C^g" (varemerke for Waters Associates for en standard HPLC kolonne pakking bestående av siloksy-substituert kiselsyre belagt på mikroglassperler). Under de anvendte betingelser har piroxicam en retensjonstid på

ca. 6 minutter, mens den potensielle forurensning 0 4-metoksy-etylpiroxicam, har en retensjonstid på 16,5 minutter. Intet av den potensielle forurensning ble påvist i produktet ifølge eksemplet.

For omkrystallisering ble det ovenfor fremstilte piroxicam (25 g) tatt opp i 190 ml dimetylacetamid ved 70-75°C, behandlet med 1,26 g aktivt kull ved 75-80°C og filtrert gjennom diatomé-jord med 55 ml varm dimetylacetamid for overføring og vasking. En blanding av 173 ml aceton og 173 ml vann ble avkjølt til 5-10°C. Det kull-behandlede filtrat ble satt langsomt i løpet av 10-15 minutter til det avkjølte, vandige aceton, og de resulterende krystaller ble granulert ved 0-5°C i 5 minutter. Omkrystallisert piroxicam ble utvunnet ved filtrering med

154 ml kald metanol for overføring og vasking. Utbytte: 18,75 g, 75%; IR (nujol-muld) identisk med autentisk piroxicam.

Claims (1)

1. Nytt benzotiazin-derivat, karakterisert ved at det har formelen: