Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dwutlenkowych pochodnych 4-hydroksy-2-metylo- -2H-l,2-benzotiazyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Y oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupe 2-metoksyetylowa, stosowanych do wytwarzania 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-mety- lo-N-2-pirydylo-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3 o nazwie handlowej piroxicam, bedacego silnie dzia¬ lajacym srodkiem przeciwzapalnym. Z opisu paten¬ towego Stanów Zjednoczonych Ameryki w 3 591 584 znany jest sposób wytwarzania 4-keto-pochodnej zwiazku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe metoksylowa, polegajacy na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2 poddaje sie dzialaniu metanolanu sodowego uzyskujac z wydajnoscia 61% zwiazek o wzorze 3, który nastepnie poddaje sie reakcji z jodkiem me¬ tylu w obecnosci wodorotlenku sodowego otrzymu¬ jac 1,1-dwutlenek 3,4-dihydro-2-metylo-4-keto-2H- -l,2-benzotiazynokarboksylanu-3-metylu z wydajno¬ scia 55°/©, przy czym calkowita wydajnosc tego dwuetapowego procesu wynosi 33,6*/o* Obecnie stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, mozna wytwarzac w inny dogodniejszy spo¬ sób.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwia¬ zek o wzorze 4 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca: chloru, bromu lub jodu, a Y ma wyzej podane 10 15 20 £5 znaczenie, w polarnym, obojetnym rozpuszczalniku o stalej dielektrycznej co najmniej 35, w obecnos¬ ci co najmniej dwóch równowazników zasady be¬ dacej wodorkiem metalu, alkoholanem metalu al¬ kalicznego o 1—4r atomach wegla & grupie alkoho¬ lowej, sola potasowa heksametylodisilazanu lub so¬ la potasowa dwuizopropyloamizly, w temperaturze okolo 25—&5°C, az do czasu zasadniczo calkowite¬ go zakonczenia reakcji.Jako polarny, obojetny rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie dwumetyloformamid, dwumetyloaceta- mid, dwumetylosuliotlenek, szesciometyloamid kwa¬ su fosforowego lub l-metylo-2-pirolidOn.Zgodnie z korzystnym wariantem sposobu we¬ dlug wynalazku jako polarny, obojetny rozpuszczal¬ nik stosuje sie dwumetylosulfotlenek lub dwume¬ tyloformamid, a jako wodorek metalu stosuje sie wodorek sodowy.Sposób wedlug wynalazku jest wyraznie korzyst¬ niejszy od innych sposobów wytwarzania zwiazków posrednich do wytwarzania piroXicamu, poniewaz unika sie etapu metylowania ukladu pierscienia 4- -hydroksy-2H-l,2^oenzotiazyny, bowiem grupa me¬ tylowa istnieje juz w latwo dostepnej substancji wyjsciowej, tj. N-metylosacharynie, Poza tym, za¬ dane produkty otrzymuje sie z wysoka Wydajnoscia w procesie jednoetapowym.I tak zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku 1,1-dwutlenek 4-keto-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno- 136 9313 136 931 4 karboksylanu-3 metylu otrzymuje sie w reakcji N- -metylosacharyny z chlorooctanem metylu z wy¬ dajnoscia 84f/o, podczas gdy ten sam zwiazek o- trzymuje sie tylko z wydajnoscia 33,6*/* postepujac zgodnie z wyzej opisanym sposobem znanym z opi¬ su patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 591 584. Tak wiec sposób wedlug wynalazku jest znacznie korzy¬ stniejszy, gdyz jest jednoetapowy i zapewnia wyz- iza wydajnosc.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga wystepowac w tautometrycznej postaci ketonowej albo enolowej, co ilustruja wzory 6 i 7.Obie te postacie sa równowazne, znajdujac sie w stanie równowagi. Zakresem wynalazku objete sa obie postacie tautometryczne, chociaz dla wygody opisuje sie tylko jedna z nich.W sposobie wedlug wynalazku 1 mol N-metylo- sacharyny poddaje sie reakcji z 1 molem pochodnej chlorowcooctanu. Chociaz wymagane sa ilosci rów- nomolowe, korzystnie jest, ze wzgledu na optymal¬ na wydajnosc, stosowac nadmiar chlorowcooctanu, przy czym korzystny jest az 100V» nadmiar tego reagenta Stosowanie wiekszego nadmiaru jest do¬ puszczalne, choc nie prowadzi to do dalszego wzro¬ stu wydajnosci reakcji.W reakcji kondensacji N-metylosacharyny z po¬ chodna chlorowcooctanu stosuje sie wodorek me¬ tylu, przy czym na kazdy mol N-metylosacharyny stosuje sie 2 równowazniki wodorku.Przebieg reakcji kondensacji ulatwiaja, oprócz wodorku metalu, równiez inne zasady stosowane w takich samych ilosciach jak wodorek metalu. Na¬ leza do nich alkoholany metali alkalicznych, sól potasowa heksametylodisilazanu i sól potasowa dwu- izopropyloaminy.Proces prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku.Taki rozpuszczalnik lub mieszanina rozpuszczalni¬ ków, powinien rozpuszczac reagenty w takim stop¬ niu, aby ulatwic przebieg reakcji, lecz nie powi¬ nien reagowac z substratami badz produktami. Sto¬ sowane rozpuszczalniki powinny byc równiez wy¬ soko polarne, wykazujac stala dielektryczna (e) rów¬ na lub wyzsza niz 35. Do nich naleza takie korzyst¬ ne rozpuszczalniki jak dwumetyloformamid o stalej dielektrycznosci 36,71 w temperaturze 25°C i dwu- metylosulfotlenek.Odnosnie sposobu laczenia reagentów, to korzyst¬ nie wodorek metalu dodaje sie do roztworu sub- stratów w obojetnym rozpuszczalniku. W praktyce, wodorek dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej, o- grzanej do zadanej temperatury reakcji, w okresie jednej do dwóch godzin, badz dodaje sie go z ta¬ ka szybkoscia, aby cieplo wywiazujace sie podczas dodawania wodorku nie powodowalo przegrzewa¬ nia mieszaniny reakcyjnej.Proces prowadzi sie w temperaturze od tempera¬ tury otoczenia rzedu okolo 25°C do okolo 55°C.Temperatura reakcji ponizej lub powyzej korzyst¬ nego zakresu temperatury pozwolilaby otrzymac produkt lecz mialaby nan szkodliwy wplyw, nie przynoszac wyraznych korzysci. Po dodaniu wo¬ dorku metalu temperature reakcji utrzymuje sie w ciagu dwóch do szesciu godzin, aby zapewnic przebieg reakcji do konca.Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna szybko chlodzi sie wlewajac do zimnego 5°/o roz¬ tworu kwasu solnego, a produkt albo odsacza sie i suszy albo ekstrahuje sie nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem takim jak chlorek metyle- 5 nu. Produkt, po odsaczeniu i wysuszeniu albojusu- nieciu rozpuszczalnika, mozna oczyszczac znanymi sposobami, badz mozna stosowac bez oczyszczania w nastepnych etapach prowadzacych do otrzyma¬ nia piroxicamu.U* Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-me- tylo-2H-l,2-benzotiozynokarboksylanu-3 2-metoksy- etylu A. 2-Chlorooctan 2-metoksyetylu 15 Utrzymujac temperature —5 do 5°C 11,2 g (0,10 mola) chlorku chloroacetylu w 15 ml chlorku me¬ tylenu wkrapla sie w ciagu 1 godziny do zimnego roztworu 8,0 g (0,11 mola) pirydyny i 7,6 g (0,10 mola) 2-metoksyetanolu w 35 ml chlorku metylenu. 20 Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, ogrzewa do temperatury po¬ kojowej, ekstrahuje dwoma porcjami po 50 ml wo¬ dy. Wodne ekstrakty laczy sie i przemywa 50 ml chloroformu. Pierwotna warstwe organiczna i war- 25 stwe chloroformowa laczy sie i przemywa, 5*/o roz¬ tworem siarczanu miedzi. Warstwe roztworu siar¬ czanu miedzi przemywa sie 25 ml chloroformu i la¬ czy z faza organiczna. Ostatecznie, faze organiczna przemywa sie 50 ml solanki, traktuje weglem i bez- 30 wodnym siarczanem magnezu, saczy, zateza do ole¬ ju i destyluje, otrzymujac 14,1 g 2-^chlorooctanu 2- -metoksyetylu o temperaturze wrzenia 80—82°C.B. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2- -benzotiazynokarboksylanu-3 2-metoksyetylu 35 Do roztworu 3,0 g (0,015 mola) N-metoksysacha- ryny i 2,3 g (0,015 mola chlorooctanu 2-metoksyety¬ lu w 15 ml dwumetylosulfotlenku w temperaturze 40°C dodaje sie w ciagu 2 godzin 810 g (0,033 mo¬ la) wodorku sodowego. Otrzymana mieszanine mie- 40 sza sie^ w ciagu 2 godzin w temperaturze 40—50°C, po czym wlewa do 5*/o roztworu kwasu solnego.Otrzymana zawiesine ekstrahuje sie chlorkiem me¬ tylenu (2 X 100 ml), warstwy organiczne oddziela sie, laczy, przemywa 50 ml wody i 50 ml solanki, « po czym suszy nad siarczanem magnezu i zateza, otrzymujac 4,1 g oleju. Produkt oczyszcza sie roz¬ puszczajac pozostalosc w 5 ml acetonu i powoli do¬ dajac otrzymany roztwór do 125 ml 0,25 n kwasu solnego. Zawiesine miesza sie w ciagu kilku go- 50 dzin, po czym ja saczy i suszy oddzielony osad, otrzymujac 2,6 g (55*/» wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu.Przyklad II. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-me- tylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 2-metoksy- 55 etylu.W podobny sposób jak w przykladzie IB, do roz¬ tworu 3,0 g (0,015 mola) N-metylosacharyny i 2,6 g (0,017 mola) chlorooctanu 2-metoksyetylu w tempe¬ raturze 35°C dodaje sie w ciagu 1 godziny 1 g oo 91°/t wodorku sodowego, po czym miesza ^sie w ciagu 2 godzin, przy czym nastepuje reakcja egzo¬ termiczna (temperatura wzrasta do 55°C). Nastep¬ nie mieszanine wlewa sie do 5D/o roztworu kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Rozpusz- 05 czalnik odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza136 931 sie w 10 ml cieplego dwumetyloformamidu i doda¬ je do 100 ml 2f/o kwasu solnego. Zawiesine chlo¬ dzi sie, miesza w ciagu 30 minut i saczy. Otrzy¬ mana substancje suszy sie, otrzymujac 1,12 g (24*/# wydajnosci teoretycznej) produktu identycznego jak wytworzony w przykladzie IB.Przyklad III. W podobny sposób jak w przy¬ kladach IB i II, do roztworu 3,0 g (0,015 mola) N- -metylosacharyny i 6,0 g (0,03 mola) bromooctanu metoksyetylu w 20 ml dwumetyloformamidu do¬ daje sie w ciagu 1 godziny 864 mg 09*/© wodorku sodowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 40—45°C w ciagu 3 godzin, po czym pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu 2 dni. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 150 ml 5°/o roztworu kwasu solnego, a wytracony osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 1,9 g produk¬ tu. Stosuje sie go jako produkt posredni bez dal¬ szego oczyszczania.Przyklad IV. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-me- tylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 metylu.Do roztworu 2,9 g (0,015 mola) N-metylosachary¬ ny i 2,63 g (0,03 mola) chlorooctanu metylu w 10 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 40°C do¬ daje sie w ciagu 2 godzin 864 g (0,036 mola) 99d/§ wodorku sodowego, po czym miesza w ciagu 2 go¬ dzin, utrzymujac temperature reakcji 40—50°C. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 150 ml 5f/t kwasu solnego, wytracony osad osacza sie i su¬ szy, otrzymujac 3,41 g (84ty» wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu, który jest identyczny jak produkt w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 591 584.Przyklad V. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-me- tylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 metylu.W podobny sposób jak w przykladzie IV, do roz¬ tworu 2,9 g (0,015 mola) N-metylosacharyny i 9,8 g (0,09 mola) chlorooctanu metylu w 10 ml dwumety- losulfotlenku w temperaturze 40°C dodaje sie w ciagu 2 godzin 864 mg (0,036 mola) 99% wodorku sodowego, po czym miesza w temperaturze 40— 45°C w ciagu dalszych dwóch godzim Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 150 ml 5% roz¬ tworu kwasu solnego. Wytracony osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 3,07 g (76% wydajnosci teorety¬ cznej) zadanego produktu.Przyklad VI. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-me- tylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 metylu.Do 27 ml dwumetylosulfotlenku zawierajacego 5,18 g (26,3 mmoli) N-metylosacharyny i 4,6 ml (52,5 mmoli) chlorooctanu metylu w temperaturze 25°C dodaje sie 14,1 g (126 mmoli) III-rz.-butanola- nu potasu w tym samym rozpuszczalniku, z szyb¬ koscia 0,1 ml na minute. Dodawanie przerywa sie po wprowadzeniu 42,2 ml roztworu Ill-rz.-butano- lanu potasu. Podczas dodawania utrzymuje sie tem¬ perature reakcji w granicach 30—32°C.Po dodaniu butanolanu mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 30°C w ciagu 10 minut, po czym wlewa do 262 ml 5°/o roztworu kwasu sol¬ nego w temperaturze 25°C. Wytracony osad odsa¬ cza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 6,52 g produktu.Przyklad VII. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2- -metylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 metylu.Do roztworu 9,86 g (50 mmoli) N-metylosacharyny i 10,8 ml (123,8 mmoli) chlorooctanu metylu w 50 ml dwumetylosulfotlenku dodaje sie z szybkoscia 0,15 ml/minute 9,2 g (170 mmoli) metanolanu so- 5 du w 30 ml metanolu, po czym dodaje sie jeszcze z ta sama szybkoscia dodatkowo 2,7 g (50 mmoli) metanolanu sodu w 11 ml metanolu, przy czym cala ilosc metanolanu dodaje sie w ciagu okolo 6 godzin. Mieszanine reakcyjna dodaje sie do 800 ml 10 0,25 n kwasu solnego, a wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 3,8 g produk¬ tu.Przyklad VIII. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2- -metylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 metylu. 15 W podobny sposób jak w przykladach VI i VII, do roztworu 2,86 g (50 mmoli) N-metylosacharyny i 10,8 ml (100 mmoli) chlorooctanu metylu w 17 ml dwumetylosulfotlenku dodaje sie w ciagu 2,5 go¬ dzin 11,56 g (170 mmoli) etanolami sodu w 63 ml 20 dwumetylosulfotlenku. Mieszanine reakcyjna do¬ daje sie do 0,25 n kwasu solgego, a wytracony osad odsacza, przemywa woda i suszy, otrzymujac 3,0 g produktu.Przyklad IX. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-me- 25 tylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 metylu.Do 870 mg (4,4 mmoli) N-metylosacharyny i 0,95 ml (10,69 mmoli) chlorooctanu metylu w 3 ml dwu¬ metylosulfotlenku, w atmosferze azotu dodaje sie z szybkoscia 0,084 ml/minute 3,99 g (20 mmoli) so- 30 li potasowej heksametylodisilazanu w 9,98 ml dwu¬ metylosulfotlenku.Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 130 ml 1 n kwasu solnego, przemywa woda i suszy otrzymujac 1,05 g produktu, który jest identyczny 35 jak produkt wyodrebniony w przykladzie IV.Przyklad X. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-me- tylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 metylu.Do roztworu 4,64 g (23,5 mmoli) N-metylosachary¬ ny i 5,18 ml (58,19 mmoli) chlorooctanu metylu w ^0 20-ml dwumetylosulfotlenku dodaje sie z szybkoscia 0,3 ml/minute 13,9 g (100 mmoli) soli potasowej dwuizopropyloaminy w 40 ml dwumetylosulfotlenku i 18 ml nonanu. Nastepnie mieszanine reakcyjna analizuje sie metoda chromatografii cieczowej. Sto- 45 sujac standardowa próbke 1,1-dwutlenku 4-hydrok- sy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 me¬ tylu stwierdzono, ze wydajnosc produktu wynosi 67% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XI. 1,1-Dwutlenek 4-hydroksy-2-me- 50 tylo-N-2-pirydylo-2H-l,2-benzotiazynokarboamidu-3 (piroxicam). 28 g (0,089 mola) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2H- -l,2-benzotiazynokarboksylanu-3 2-metoksyetylu wy¬ tworzonego w przykladzie I i 9,26 (0,098 mola) 2- 55 -aminopirydyny laczy sie z 500 ml ksylenu w kol¬ bie o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w wkraplacz, chlodnice zwrotna i zmienne nasadki destylacyjne.Mieszanine reakcyjna miesza sie i ogrzewa do tem¬ peratury wrzenia i oddestylowuje ksylen z szyb- 6o koscia 100 ml/godzine, utrzymujac prawie stala objetosc mieszaniny przez dodawanie swiezego ksy¬ lenu. Po 6 godzinach temperatura w nasadce, utrzy¬ mujaca sie na stosunkowo stalym poziomie 134°C, wzrasta do 142°C i zmniejsza sie szybkosc desty- 65 lacji. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie w136 931 8 kapieli lodowej, a wytracony osad wyodrebnia sie przez odsaczenie przemywajac heksanem i suszy w temperaturze 45°C pod próznia, otrzymujac 28,5 g (9&I* wydajnosci teoretycznej) piroxicamu o tem¬ peraturze topnienia 167—174°C.W celu rekrystalizacji, 25 g tego piroxicamu roz¬ prowadza sie w 190 ml dwumetyloacetamidu w temperaturze 70—85°C, traktuje 1,26 g wegla ak¬ tywnego w temperaturze 75—80°C i saczy przez ziemie okrzemkowa, przemywajac 55 ml cieplego dwumetyloacetamidu. Mieszanine 173 ml acetonu i 173 ml wody chlodzi sie do temperatury 5—0°C.Do tego chlodnego roztworu powoli dodaje sie w ciagu 10—15 minut przesacz potraktowany weglem aktywnym, przy czym w temperaturze 0—5°C w ciagu 5 minut wytracaja sie krysztaly. Rekrystali- zowany piroxicam wyodrebnia sie przez odsaczenie, przemywajac 154 ml zimnego metanolu. Otrzymuje sie 18,75 g (75f/o wydajnosci teoretycznej) produktu, którego widmo w podczerwieni (w zawiesinie nu- jolu) jest identyczne, jak widmo autentycznego pi- roxicamu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dwutlenkowyeh pochod¬ nych 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe al- koksylowa o 1—4 atomach wegla lub 2-rnetoksyety- lowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w któ¬ rym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a Y ma wyzej podane znaczenie, w polarnym, obojet¬ nym rozpuszczalniku o stalej dielektrycznej co naj* mniej 35, w obecnosci co najmniej dwóch równo¬ wazników zasady bedacej wodorkiem metalu, w temperaturze okolo 25—55°C, az do czasu zasadni¬ czo calkowitego zakonczenia reakcji. 5 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako polarny, obojetny rozpuszczalnik stosuje sie dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwume- tylosulfotlenek, szesciometyloamid kwasu fosforo¬ wego lub l-metylo-2-pirolidon. 10 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako polarny, obojetny rozpuszczalnik stosuje sie dwumetylosulfotlenek lub dwumetyloformamid, a jako wodorek metalu stosuje sie wodorek sodowy. 4. Sposób wytwarzania dwutlenkowych pochod- !5 nych 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla lub 2-metoksyety- lowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym 20 X odznacza atom chloru, bromu lub jodu, w polar¬ nym, pbojetnym rozpuszczalniku o stalej dielektry¬ cznej co najmniej 35 w obecnosci co najmniej dwóch równowazników zasady bedacej alkoholanem metalu alkalicznego o 1—4 atomach wegla w gru- 25 pie alkoholowej, sola potasowa heksametylodisila- zanu lub sola potasowa dwuizopropyloaminy, w temperaturze okolo 25—55°C az do czasu zasadniczo calkowitego zakonczenia reakcji. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze W jako polarny, obojetny rozpuszczalnik stosuje sie dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwume¬ tylosulfotlenek, szesciometyloamid kwasu fosforo¬ wego lub l-metylo-2-pirolidon.136 931 KzcT 7 o C02CH3 NH 02 Wzór 3 O X-CH£C-Y O O^N-CHpD^H, Wzór 2 O II -CK ' Wzór 4 O O II II u, jtc— 02 PL PL