DK154139B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-carboxylsyrederivater, der kan omdannes til piroxicam - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-carboxylsyrederivater, der kan omdannes til piroxicam Download PDFInfo
- Publication number
- DK154139B DK154139B DK204888A DK204888A DK154139B DK 154139 B DK154139 B DK 154139B DK 204888 A DK204888 A DK 204888A DK 204888 A DK204888 A DK 204888A DK 154139 B DK154139 B DK 154139B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- piroxicam
- benzothiazine
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
- C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
DK 154139 Β ί
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-carboxylsyrederivater, der kan omdannes til det anti inflammatoriske middel piroxicam.
5 Piroxicam, et stærkt virkende antiinflammeto- risk middel, blev først rapporteret af Lombardino i USA-patentskrift nr. 3.591.584. En af de i patentskriftet beskrevne fremgangsmåder til syntese af piroxicam består i at omsætte en 3-carboxylsyreester med 1 o 2-aminopyridin. Mere specielt er esteren omtalt som en (C^-Cj^Jalkylester eller phenyl(C^_3)alkylester.
Den særlige ester, der er beskrevét er methylesteren, nemlig 0H Pi 15 Λ o o [se også Lombardino et al., j. Med. Chem. 14, s. 1171-20 1175 (1975)].
I et nyere USA-patentskrift, nr. 4 289 879 er oplyst, at den tilsvarende 2-methoxyethylester med visse fordele kan benyttes i stedet for 2-methylesteren ved omsæt- 25 ningen med 2-aminopyridin.
Andre alternative synteser af piroxicam, der er blevet beskrevet i litteraturen,omfatter omsætning af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-lf1-dioxid med 2-pyridylisocyanat (Lombardino, USA-patent-30 skrift nr. 3.591.584), transamidering af 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-2-carboxahilider med 2-ami-nipyridin (Lombardino, USA-patentskrift nr. 3.891.637), cyclisering af aC02<cl-C3) alkyl
S02NCH2C0NH
ch3
DK 154139 B
2 (Lombardino, USA-patentskrift nr. 3.853.862), kobling af et 4-(C-^-C-j) alkoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carb-oxylsyre-1,1·-dioxid med 2-aminopyridin efterfulgt af hydrolyse af enoletherbindingen (Lombardino, USA-patent-5 skrift nr. 3.892.740), kobling af 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre, via syrechloridet, med 2-aminopyridin (Hammen, USA-patentskrift nr. 4.100.347) og methylering af 4-hydroxy-N-2-pyridyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid (canadisk patent’ll skrift nr. 1.069.894) samt af 4-hydroxy-N-2-pyridyl-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Zinnes et al.
USA patentskrift nr. 4 074 048)
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med 1 5 den almene formel
OH
^^Λγ·°°-κα 20 „ SCH, °2 3 hvori er alkoxy med 1 til 4 carbonatomer eller 2-methoxyethoxy, hvilken fremgangsmåde består i at omsætte en forbindelse med den almene formel 25 XNT ft HO.^-11—Rj l 1 /N“CH3 11 30 o2 hvori X er chlor, brom eller iod, med et ækvivalent af et metalhydrid i et polært reaktions-indifferent opløsningsmiddel ved fra ca. 25°C til ca. 50?C, indtil omsætningen er i det væsentlige fuldstændig.
35
DK 154139 B
3
Et foretrukket træk ved denne fremgangsmåde er anvendelsen af et reaktions-indifferent opløsningsmiddel valgt blandt dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphoramid og 1-methyl-5 2-pyrrolidon.
Et andet foretrukket træk ved denne fremgangsmåde er udvælgelsen af et metalhydrid blandt kalium-hydrid, natriumhydrid og calciumhydrid.
Et specielt foretrukket træk ved denne frem-10 gangsmåde er anvendelsen af et udgangsreagens, hvori X er chlotr anvendelsen som reaktions-indifferent op- løsningsmiddel af dimethylformamid eller dimethyl-sulfoxid, anvendelsen af natriumhydrid som metalhydri-det og anvendelsen af en forbindelse, hvori er 15 methoxy eller 2-methoxyethoxy.
Forbindelserne fremstillet ved denne fremgangsmåde er nyttige mellemprodukter, der fører til piroxi-cam som beskrevet i de ovenfor nævnte litteratursteder.
Denne fremgangsmåde har den fordel, at de ønske- 20 de produkter opnås i højt udbytte, og man undgår også nødvendigheden af methylering af 4-hydroxy-2H-l,2-ben-zothiaz inringsystemet.
Som det vil være klart for fagmanden, kan de ved de her omhandlede fremgangsmåder fremstillede 25 forbindelser bestå i enten ketonformen eller den tau-tomere enolform:
O O OH
30 QCJ —* OCX
02 CH3 ' 02 3
Det vil være klart for fagmanden, at disse former 25 er ækvivalente. Den foreliggende opfindelse skal omfatte begge tautomere former, men for simpelheds skyld skrives kun den ene af disse.
DK 154139B
4
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, der leder til mellemprodukter, der er nyttige til syntesen af det antiinflammatoriske middel piroxicam, kan anskueliggøres son _ følger: 5
X
H0 0H
0C\C0Rl ,o " o2 -3 hvori X og har den ovenfor angivne betydning.
Fremgangsmåden består i at omsætte et mol af en passende 1,2-benzisosulfonazol med et ækvivalent af et metalhydrid i et polært reaktions-indifferent opløsningsmiddel. Der kan benyttes et vilkårligt metalhydrid,omend alkalimetalhydrider og jordalkali-metalhydrider foretrækkes, da mange af disse er til-gangelige i handelen eller let kan fremstilles. Særligt foretrukne er natriumhydrid, kaliumhydrid og calcium-hydrid.
Denne fremgangsmåde udføres også i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel. Et sådant opløsningsmiddel, eller blandinger deraf, skal tjene til at opløse-25 liggøre reaktanterne i en sådan grad, at reaktionen lettes, men bør ikke reagere med reagenserne eller produktet i kendelig grad. Sådanne opløsningsmidler bør også være stærkt polære opløsningsmidler med en dielektricitetskonstant (e) =35. Disse opløsningsmidler omfatter sådanne foretrukne opløsningsmidler som di-methylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylaeetamid, l-methyl-2-pyrrolidon og hexamethylphosphoramid.
Med hensyn til foreningen af reagenserne kan __ det passende metalhydrid sættes til den fornødne 1,2-benzisosulfonazol i et reaktions-indifferent opløsningsmiddel, eller 1,2-benzisosulfonazolen kan i det reaktions-indifferente opløsningsmiddel sættes til en
DK 154139 B
5 suspension af metalhydridet i det reaktionsindifferente opløsningsmiddel.
Efter at reagenserne er bragt sammen opvarmes reaktionsblandingen til reaktionstemperaturen på fra ^ o o ca. 25 C til ca. 50 C. Reaktionstemperaturer lavere end eller højere vil føre til produkt, men vil have en skadelig virkning på udbytter og på produktets renhed og de frembyder ingen væsentlige fordele. Ved de fore-^q trukne reaktionstemperaturer er reaktionen fuldstændig i løbet af ca. 1/2 til 3 timer.
Efter at reaktionen er afsluttet afkøles blandingen hurtigt i kold 5%'s saltsyre, og produktet filtreres eller ekstraheres med et med vand ublandbart 15 opløsningsmiddel såsom methylenchlorid. Det efter fjernelse af ekstraktionsopløsningsmidlet tilbageværende produkt eller det ved filtrering opnåede produkt kan renses på kendt måde,eller det kan uden yderligere rensning anvendes til fremstillingen af piroxicam.
2q Et foretrukket træk ved denne fremgangsmåde er anvendelsen af sådanne reagenser, hvori X er chlor, anvendelse som reaktions-indifferent opløsningsmiddel af dimethylformamid eller dimethylsulfoxid og anvendelse af natriumhydrid som metalhydridet.
25 Særligt foretrukket er fremstillingen ved denne fremgangsmåde af produkter, hvori er methoxy eller 2-methoxyethoxy.
Udgangsreagenserne for fremgangsmåden ifølge foreliggende opfindelse kan let fremstilles ved 30 at omsætte et mol N-methylsaccharin med et mol af et passende halogenacetat i nærværelse af to ækvivalenter af et metalhydrid såsom natriumhydrid i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, som anskueliggjort nedenfor: 35
DK 154139 B
6
o HO R
Γ li N-CH3 + XC^C-Rj-► Γ \T N-CH3 °2 I praksis behandles en opløsning af N-methyl- saccharin i tetrahydrofuran med to ækvivalenter natrium- 1 Ω hydrid og den resulterende reaktionsblanding opvarmes til ca. 40°C. Det pågældende alkyl- eller 2-methoxy-ethylhalogenacetat tilsættes i løbet af en periode på ca. 1 time, og reaktionsblandingen opvarmes i flere timer ved 40 til 50°C, efter at tilsætningen er tilende- 15 bragt. Efter fuldendelse af reaktionen sættes blandingen til en kold 5%'s saltsyreopløsning, og alkyl- eller 2-methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-ha]ogenacetatet enten filtreres og tørres eller ekstraheres med et med vand ublandbart 20 opløsningsmiddel såsom methylenchlorid. Om nødvendigt kan produktet renses på i og for sig kendt måde.
Produkterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er nyttige mellemprodukter, der fører til piro- xicam ved fremgangsmåder, der er beskrevet her og/eller 25 beskrevet i de litteratursteder og patentskrifter, hvortil der er henvist i foreliggende beskrivelse.
De følgende eksempler tjener til nærmere illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. De 30 kernemagnetiske resonansspektre (NMR) blev målt ved 60 MHz for opløsninger i deuterochloroform (CDCl^), perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) eller deuteriumoxid (D20), hvis ikke andet er angivet, og topstillingerne er udtrykt i dele pr. million (ppm) "downfield" fra 35 tetramethylsilan eller natrium-2,2-dimethyl-2-silapen-tan-5-sulfonat. Der benyttes følgende forkortelser for topformer: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet.
DK 154139 B
7
Eksempel 1 2- Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l, 2-Ibenzothiazin- 3- carboxylat-lTl-dioxid (I;R^ = -OC^C^fiXCH^) A. 2-Methoxyetihyl-2- (2-methyl-3-hydroxy-2,,3-dihydro-l, 2-5 benzisosulfonazol-3-yl)-2-chloracetat (ilj; x = Cl,
Rx = OCH2CR2OCH3) .
I en f: lamme tørret kolbe under en .nitrogenatmosfære anbragtes 11,6 g (0,24 mol) 50% inatrium-hydrid i en oliedispersion. Mineralolien Ibiev derpå 10 fjernet ved vask med pentan og dekantering,, og der blev tilsat 50 ml tør tetrahydrofuran. Til den resulterende suspension sattes 20 g (0,1 mol) "N-methylsaccharin i 30 ml af det samme opløsningsmiddel, og blandingen blev opvarmet til 40°C. 2-Methoxyethylchloracetat 15 (15,4 g, 0,1 mol) blev dråbevis sat til neaktionsblån- dingen i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen blev holdt ved 40-50°C i 2 timer efter afslutning af tilsætningen. Reaktionen blev derpå langsomt (dæmpet i en kølet vel omrørt 5%'s saltsyreopløsning, ©g det resul-20 t er ende bundfald blev ekstraheret (4 x 1030 ml) med methylenchlorid. Ekstrakterne blev forenet, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret i vakuum, hvorved man opnåede det rå ønskede produkt som en gul olie, 37,6 g.
25 Det rå produkt blev krystalliseret af methylen chlorid-hexan, hvorved opnåedes 22,75 g (655%) af produktet, smp. 125,5-126,5°C. En prøve blev yderligere renset ved omkrystallisation af methylenchlorid-hexan, smp. 133-135,5°C.
30 NMR-Spekret (DMSO-dg) viste absorption ved 7,6-8,2 (m, 5H)., 5,1 (s, IH), 4,0 (m, 2H)?, 3,3 (m, 2H) , 3,1 (s, 3H) og 2,7 (s, 3H) ppm.
Analyse:
Beregnet for C^H^gOgSNCl: C, 44,6; H, 4,¾¾ N, 4,0 35 Fundet : C, 44,3; H, 4,7¾ N, 4,0.
DK 154139B
8 B. 2-Methoxyethy1-4-hydroxy-2-methy1-2H-1,2-benzothia-zin-3-carboxylat-l,1-dioxid.
Til 280 mg (5,8 mmol) af 50% natriumhydriddispersion, der var blevet vasket med pentan, blev 5 sat 10 ml dimethylsulfoxid ved stuetemperatur. Til den resulterende suspension sattes 1,75 g (5 mmol) 2-methoxy-ethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,2-benziso-sulfonazol-3-yl)-2-chloracetat. Reaktionsblandingen, hvis temperatur steg til 32°C, blev omrørt i 1 1/2 time 10 og blev derpå sat til 150 ml af en kold 5%'s saltsyreopløsning. Bundfaldet blev frafiltreret og tørret, 1,29 g (82,4%).
NMR-Spektret (DMSO-dg) viste absorption ved 8,0 (m, 4H), 4,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,34 (s, 3H) og 15 2,90 (s, 3H) ppm.
Produktet kan ikke skelnes fra det,der er rapporteret i eksempel 1 og i USA-patentskrift nr.
4 289 879.
Eksempel 2 20 A. Ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 1A og gå ud fra N-methylsaccharin og henholdsvis 2- methoxyethylbrom- og iodacetat fremstilles henholdsvis 2-methoxyethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro- 1,2-benzisosulfonazol-3-yl)-2-bromacetat og 2-methoxy- 25 ethyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,2-benziso-sulfonazol-3-yl)-2-iodacetat.
B. Ved at gå ud fra det angivne 2-methoxyethyl-2- (2-methyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,2-benzisosulfonazol- 3- yl)-2-halogenacetat, hydrid og opløsningsmiddel og 30 den angivne temperatur og anvende fremgangsmåden ifølge eksempel 11B fremstilles 2-methoxyethyl-4-hydroxy-2-methy1-2H-1,2-benzothiaz in-3-c arboxyla t-1,1-dioxid: 35
DK 154139B
9 ΗΟ>νί-ο«ϊ€Η2)2ο<:Η3 Γ
Metal hydrld / 3 opløsningsmiddel ^ 5 ^'^6 '* ScH3 2 X Metalhydrid Temp. 0 C. Opløsningsmiddel
Cl KH · 25 IDMF1
10 Cl CaH2 45 rDMF
Cl NaH 35 IDMAC2
Cl NaH 50 1-M-2-P3
Cl KH 50 IHMPA4
Cl KH 40 IDMF
15 Br NaH 35 IDMAC
Br NaH 35 JDMSO5
Br KH 25 tDMF
Br CaH2 50 iDMAC
Br CåH 50 DMSO
20 Br KH 30 IHMPA
*DMF * dimethyl formamid 2 DMAC = dimethylacetamid 3l-M-2-P = 1-methyl-2-pyrrolidon 25 4HMPA = hexamethylphosphoramid 5 DMSO = dimethyl sul f oxid *
Eksempel 3
Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l, 2-benzothic&zrin-3-carb-oxylat-l,l-dioxid (I; = OCH^.
30 A. Me thyl-2- (2 -me thy 1 - 3 - hydroxy- 2,3-dihydro-l, 2-benz-isosulfonazol-3-yl) -2-chloracetat III; = OCH^) .
Til 9,2 g (0,19 mol) 50% natriumhydrid-olie-dispersion, der irar blevet vasket fri for mlie med pentan, blev under en nitrogenatmosfære sat 20 ml tør 35 tetrahydrofuran. Til den resulterende suspension sattes 15,9 g (0,08 mol) N-methylsaccharin i 50 ml af det samme opløsningsmiddel, og opslemningen blev opvarmet
DK 154139 B
10 til 40°C. Der blev i løbet af 1 time tilsat methyl-chloracetat (7 ml, 0,08 mol) i 20 ml tør tetrahydro-furan, idet reaktionstemperaturen blev holdt ved 40-45°C. Efter afslutning af tilsætningen blev reaktionsblandin-5 gen omrørt ved 35-42°C i 4 timer. Reaktionsblandingen blev derpå dæmpet i 700 ml 5%’s saltsyreopløsning, og produktet blev ekstraheret med methylenchlorid (7 x 100 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med en 5%'s saltsyreopløsning og en mættet saltopløsning og tørret 10 over magnesiumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum opnåedes 21 g af produktet som en tung olie, der størknede ved henstand.
En portion blev tritureret med isopropanol, hvorved opnåedes et hvidt fast stof, smp. 122-125°C.
15 NMR-Spektret (DMSO-dg) viste absorption ved 8,1-7,6 (m, 5H), 5,05 (s, IH), 3,45 (s, 3H) og 2,7 (s, 3H) ppm.
Analyse:
Beregnet for C^H^OgNSCl: c, 43,2; H, 3,9; N, 4,6 20 Fundet : C, 43,1; H, 4,0; N, 4,6.
B. Methyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid.
Til 63 mg (0,0013 mol) natriumhydrid vasket fri for olie med pentan i 8 ml tør dimethylsulfoxid 25 sattes 400 mg (0,0013 mol) methyl-2-(2-methyl-3-hydroxy-2, 3 -dihydro-l,2-benzisosulfonazol-3-yl) -2-chloracetat i 8 ml dimethylsulfoxid. Reaktionsblandingen blev opvarmet ved 35°C i 1 time og 15 minutter og blev derpå dæmpet i 80 ml af en kold 5%'s saltsyreopløsning. Bund-30 faldet blev filtreret og tørret, hvorved opnåedes 280 mg (80%) af det ønskede produkt, smp. 162-163°C. Produktet kunne ikke skelnes fra det, der er rapporteret i USA-patentskrift nr. 3.591.584.
Eksempel 4
35 A. Ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 3A
og gå ud fra N-methylsaccharin og det ønskede alkylhalogen-
DK 154139 B
11 acetat opnås følgende 1,2-benzisosulfønazoleri s Uv“ “> °2 X "· ...... R1........
10 C1 · -och2ch3
Cl -0{CH2)2CH3
Cl -OCH(CH3)2
Cl -0(CH2)3CH3 q -oc(ch3)2 15 d -och2ch(ch3)2
Br ~0CH3
Br -OCH2CH3
Br -0(CH2)2CH3
Br -0(CH2)3CH3 20 Br -OCH2CH(CH3)2 i -och3 I -OCH2CH3 I -OCH(CH3)2 I -0(CH2)3CH3 25 I -OCH2CH(CH3)2 I -OC(CH3)3
B. Ved at følge fremgangsmåden ifølge ^eksempel 3B
30 og anvende det angivne 1,2-benzisosulfonaz©3. og det angivne hydrid, den angivne reaktionstempera tur og det angivne opløsningsmiddel fremstilles Æet tilsvarende alkyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzBthiazin-3-carboxylat-1,1-dioxid: 35 12
DK 15 413 9 B
O
H ,£Κ 0Η MLtalhy4rldJJ ► Al”1 *JL^ / 3 opløsningsmiddel ^ 5 XCH.
2 °2 *
Metal- X R1__ hydrid .· Temp. °C. Opløsningsmiddel 10 Cl -OCH3 KH 25 DMF1
Cl -OCH2CH3 NaH 30 DMAC2
Cl -0(CH2)2CH3 NaH 35 DMF
Cl -OCH(CH3)2 CaH2 50 DMSO3
Cl -0(CH2)3CH3 NaH 45 DMAC
15 Cl -OC(CH3)3 KH 30 HMPA4
Cl ->OCH2CH(CH3)2 KH 25 1-M-2-P"
Br -OCH3 NaH 35 DMF
ΒΓ -OCH2CH3 KH 35 DMF
Br -0(CH2)3CH3 KH 25 DMAC
20 Br -0{CH2)2CH3 CaH2 45 DMSO
Br -OCH2CH(CH3)2 NaH 50 1-M-2-P
I -OCH3 KH 40 DMF
I -OCH2CH3 NaH 40 HMPA
I -OCH(CH3) KH 35 DMSO
25 I -0(CH2)3CH3 CaH2 50 DMSO
I -0CH2CH(CH3) NaH 30 DMAC
I -0C(CH3)3 KH 25 DMF
*DMF = dimethylformamid 2 30 DMAC = dimethylacetamid 3DMSO = dimethylsulfoxid 4 HMPA = hexamethylphosphoramid 3l-M-2-P = l-methyl-2-pyrrolidon 35
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,l-dioxid-3-carboxylsyrederivhter, der kan omdannes til piroxicam, og son beskrives med den almene formel 5 OH JL CO-R- 1 (i) wv °2 10 hvori er alkaxy med 1 til 4 carbonatomer eller 2-methoxy-ethoxy, kendetegnet ved, at man -omsætter en 1,2-benzisosulfonazol med formlen i o 15 ΓΓ\ (II) n-ch, 3 °2 hvori X er chlor, brom eller iod, med et ækvivalent 20 af et metalhydrid i et polært reaktions-indifferent opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 2S° til ca. 50°C, indtil reaktionen er i det væsentlige fuldstændig.
^ 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det polære reaktions-indifferente .opløsningsmiddel er dimethylformamid, dimethylacetamiid, dimethyl-sulfoxid, hexamethylphosphoramid eller 1-methyl-2-pyr-rolidon.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det reaktions-indifferente opløsningsmiddel er dimethylsulfoxid eller dimethyl formamid, og at metalhydridet er natriumhydrid. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/308,746 US4376204A (en) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| US30874681 | 1981-10-05 | ||
| US41303682A | 1982-09-02 | 1982-09-02 | |
| US41303682 | 1982-09-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK204888A DK204888A (da) | 1988-04-14 |
| DK204888D0 DK204888D0 (da) | 1988-04-14 |
| DK154139B true DK154139B (da) | 1988-10-17 |
| DK154139C DK154139C (da) | 1989-03-06 |
Family
ID=26976430
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK439482A DK154646C (da) | 1981-10-05 | 1982-10-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af piroxicam og mellemprodukter, der foerer til denne forbindelse |
| DK204888A DK154139C (da) | 1981-10-05 | 1988-04-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-carboxylsyrederivater, der kan omdannes til piroxicam |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK439482A DK154646C (da) | 1981-10-05 | 1982-10-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af piroxicam og mellemprodukter, der foerer til denne forbindelse |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0076643B1 (da) |
| KR (1) | KR850001223B1 (da) |
| AT (1) | ATE11916T1 (da) |
| AU (1) | AU534759B2 (da) |
| BG (2) | BG40812A3 (da) |
| CA (1) | CA1187873A (da) |
| DD (2) | DD203051A5 (da) |
| DE (1) | DE3262440D1 (da) |
| DK (2) | DK154646C (da) |
| EG (1) | EG15847A (da) |
| ES (2) | ES516208A0 (da) |
| FI (1) | FI75342C (da) |
| GR (1) | GR77345B (da) |
| HK (1) | HK52687A (da) |
| HU (1) | HU186977B (da) |
| IE (1) | IE53957B1 (da) |
| IL (1) | IL66921A0 (da) |
| IN (1) | IN159273B (da) |
| MY (1) | MY8700510A (da) |
| NO (1) | NO157140C (da) |
| NZ (1) | NZ202062A (da) |
| PH (2) | PH17991A (da) |
| PL (2) | PL136540B1 (da) |
| PT (1) | PT75642B (da) |
| RO (2) | RO84510B (da) |
| SG (1) | SG22987G (da) |
| YU (2) | YU42804B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2221191T3 (es) | 1997-09-05 | 2004-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Ciertos dioxidos de benzotiazina, antagonistas de endotelina y procedimientos para su preparacion. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US3891637A (en) * | 1974-10-01 | 1975-06-24 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3892740A (en) * | 1974-10-15 | 1975-07-01 | Pfizer | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3960856A (en) * | 1975-06-20 | 1976-06-01 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
| SE421792B (sv) * | 1976-01-12 | 1982-02-01 | Pfizer | Forfarande for framstellning av n-(2-pyridyl)-4-hydroxi-2-metyl-2h-1,2-benso-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4100347A (en) * | 1976-06-10 | 1978-07-11 | Pfizer Inc. | 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide |
| US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
-
1982
- 1982-09-22 IN IN719/DEL/82A patent/IN159273B/en unknown
- 1982-09-29 EP EP82305174A patent/EP0076643B1/en not_active Expired
- 1982-09-29 AT AT82305174T patent/ATE11916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 DE DE8282305174T patent/DE3262440D1/de not_active Expired
- 1982-09-30 AU AU88917/82A patent/AU534759B2/en not_active Ceased
- 1982-09-30 IL IL66921A patent/IL66921A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-10-01 GR GR69420A patent/GR77345B/el unknown
- 1982-10-01 PT PT75642A patent/PT75642B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-10-01 NZ NZ202062A patent/NZ202062A/en unknown
- 1982-10-04 ES ES516208A patent/ES516208A0/es active Granted
- 1982-10-04 IE IE2393/82A patent/IE53957B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-04 NO NO823330A patent/NO157140C/no unknown
- 1982-10-04 DK DK439482A patent/DK154646C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-04 FI FI823366A patent/FI75342C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-04 YU YU2228/82A patent/YU42804B/xx unknown
- 1982-10-04 RO RO108738A patent/RO84510B/ro unknown
- 1982-10-04 RO RO112350A patent/RO86733B/ro unknown
- 1982-10-04 CA CA000412724A patent/CA1187873A/en not_active Expired
- 1982-10-04 BG BG058162A patent/BG40812A3/xx unknown
- 1982-10-04 PH PH27950A patent/PH17991A/en unknown
- 1982-10-04 BG BG061608A patent/BG40811A3/xx unknown
- 1982-10-05 PL PL1982244761A patent/PL136540B1/pl unknown
- 1982-10-05 DD DD82243802A patent/DD203051A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-05 KR KR8204482A patent/KR850001223B1/ko active
- 1982-10-05 DD DD82257459A patent/DD216460A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-05 EG EG594/82A patent/EG15847A/xx active
- 1982-10-05 PL PL1982238506A patent/PL136931B1/pl unknown
- 1982-10-05 HU HU823194A patent/HU186977B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-05-27 ES ES522788A patent/ES522788A0/es active Granted
-
1984
- 1984-06-07 PH PH30790-AA patent/PH19297A/en unknown
- 1984-09-10 YU YU1560/84A patent/YU42903B/xx unknown
-
1987
- 1987-03-09 SG SG229/87A patent/SG22987G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK526/87A patent/HK52687A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY510/87A patent/MY8700510A/xx unknown
-
1988
- 1988-04-14 DK DK204888A patent/DK154139C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0812845B1 (en) | Process for preparing sildenafil | |
| JPS615071A (ja) | ベンゾオキサゾ−ル誘導体 | |
| DK154139B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-carboxylsyrederivater, der kan omdannes til piroxicam | |
| KR20030060901A (ko) | 팬토프라졸 및 그 중간체의 제조방법 | |
| US4376204A (en) | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam | |
| EP0061274B1 (en) | Process and intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| US4965359A (en) | Process for the production of 4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-C]-pyridines | |
| IE43101B1 (en) | Process for the preparation of an oxadiazole compound | |
| RU2307124C1 (ru) | Бициклические 1,4-пиридотиазин-1,1-диоксиды и способ их получения | |
| GB2059960A (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| US4565869A (en) | Dicarbamates | |
| US4483982A (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| Hahn et al. | Synthesis of new dihydrooxathiino [2, 3‐b] quinoline | |
| CS233749B2 (cs) | Způsob výroby 1,1-dioxidů alkyl-4-hydroxy-2-fnethyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxylótů | |
| KR900003788B1 (ko) | 5,6-디알콕시 안트라닐산의 제조방법 | |
| CA1190232A (en) | Processes for preparing piroxican and intermediates leading thereto | |
| US3346638A (en) | Alpha-phenyl-2-amino-benzylmercaptanes | |
| US4235813A (en) | Aromatic sulfonamide sulfonyl chloride compounds | |
| SU366609A1 (da) | ||
| FI76571B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av mellanfoereningar laempliga vid framstaellning av piroxicam och i foerfarandet anvaendbara utgaongsmaterial. | |
| KR860000591B1 (ko) | 피리딘 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| JP2006515322A (ja) | ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−メタンスルホン酸およびその中間体の製造方法 | |
| NO157139B (no) | 1,2-benzotiazin-3-karboksylat-1,1-dioksyder som er mellomprodukter for fremstilling av piroxicam. | |
| PL81003B1 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |