JP3484248B2 - メチルアミノピリジン誘導体の合成方法 - Google Patents
メチルアミノピリジン誘導体の合成方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、メチルアミノピリジン
誘導体の製造方法に関する。 【０００２】 【従来の技術】メチルアミノピリジン誘導体は、医薬、
農薬などの中間体、例えば循環器疾患治療剤、除草剤の
中間体として有用である。メチルアミノピリジン誘導体
の製造方法には、対応するハロピリジン誘導体とメチル
アミンとを反応させる方法（特公昭63−2555）や、対応
するアミノピリジン誘導体と１−ヒドロキシメチルベン
ゾトリアゾールとを縮合させた後に還元する方法（J. C
hem. Soc. Perkin Trans., 1987, 805）などが知られて
いる。しかしながらこれらの方法は、(１)オートクレー
ブ中、高温、長時間を要する、(２)原料あるいは試薬が
高価、(３)目的物以外の有機化合物が副生するなどの問
題があり、工業的な製造法としては満足のいくものでは
なかった。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の従来
技術の有する欠点を解決するものであり、メチルアミノ
ピリジン誘導体を経済的にかつ高収率で製造する方法を
提供することにある。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究した結果、メチルアミノピリジン
誘導体を温和な条件下で高収率に製造することができる
方法を見出し本発明を完成した。 【０００５】すなわち、本発明は一般式(Ｉ) 【化４】 （式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル基、ｎは１または２を表
す）で表されるアミノピリジン誘導体を、酢酸−ギ酸混
合酸無水物と反応させるか、又は無水酢酸の存在下にギ
酸と反応させて、一般式(II) 【化５】 （式中、Ｒおよびｎは上記と同じ意味を有する）で表さ
れるホルムアミド誘導体とし、次いで還元することを特
徴とする、一般式(III) 【化６】 （式中、Ｒおよびｎは上記と同じ意味を有する）で表さ
れるメチルアミノピリジン誘導体の製造方法である。 【０００６】上記した一般式(Ｉ)〜(III)に於けるＲで
表されるC1〜C4アルキル基の具体例としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等が挙げられ
る。 上記した一般式(Ｉ)〜(III)に於けるアルキル基Ｒにつ
いてのｎが１である場合のピリジン環上のアルキル基の
置換位置としては３−位、４−位、５−位及び６−位が
挙げられ、又ｎが２である場合のピリジン環上の二つの
アルキル基の置換位置としては３,４−位、３,５−位、
３,６−位、４,５−位、４,６−位及び５,６−位が挙げ
られる。 【０００７】上記した一般式(Ｉ)で表される化合物の具
体例としては、２−アミノ−４,６−ジメチルピリジ
ン、２−アミノ−３,４−ジメチルピリジン、２−アミ
ノ−３,５−ジメチルピリジン、２−アミノ−３,６−ジ
メチルピリジン、２−アミノ−４,５−ジメチルピリジ
ン、２−アミノ−５,６−ジメチルピリジン、２−アミ
ノ−３−メチルピリジン、２−アミノ−４−メチルピリ
ジン、２−アミノ−５−メチルピリジン、２−アミノ−
６−メチルピリジン、 ２−アミノ−４,６−ジエチル
ピリジン、２−アミノ−３−エチルピリジン、２−アミ
ノ−４−エチルピリジン、２−アミノ−５−エチルピリ
ジン、２−アミノ−６−エチルピリジン、２−アミノ−
４，６−ジプロピルピリジン、２−アミノ−３−プロピ
ルピリジン、２−アミノ−４−プロピルピリジン、２−
アミノ−５−プロピルピリジン、２−アミノ−６−プロ
ピルピリジン、２−アミノ−４,６−ジブチルピリジ
ン、２−アミノ−３−ブチルピリジン、２−アミノ−４
−ブチルピリジン、２−アミノ−５−ブチルピリジン、
２−アミノ−６−ブチルピリジン等が挙げられる。 【０００８】一般式(II)で表される化合物の具体例とし
ては、Ｎ−〔２−（４,６−ジメチル）ピリジル〕ホル
ムアミド、Ｎ−〔２−（３，４−ジメチル）ピリジル〕
ホルムアミド、Ｎ−〔２−（３,５−ジメチル）ピリジ
ル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（３，６−ジメチル）ピ
リジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４,５−ジメチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（５,６−ジ
メチル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（３−メ
チル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４−メチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（５−メチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（６−メチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４,６−ジ
エチル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（３−エ
チル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４−エチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（５−エチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（６−エチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド，Ｎ−〔２−（４,６−ジ
プロピル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（３−
プロピル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４−
メチル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（５−メ
チル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（６−プロ
ピル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４,６−
ジブチル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（３−
ブチル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４−ブ
チル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（５−ブチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（６−ブチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド等が挙げられる。 【０００９】そして一般式(III)で表される化合物の具
体例としては、２−メチルアミノ−４,６−ジメチルピ
リジン、２−メチルアミノ−３,４−ジメチルピリジ
ン、２−メチルアミノ−３,５−ジメチルピリジン、２
−メチルアミノ−３,６−ジメチルピリジン、２−メチ
ルアミノ−４,５−ジメチルピリジン、２−メチルアミ
ノ−５,６−ジメチルピリジン、２−アミノ−３−メチ
ルピリジン、２−アミノ−４−メチルピリジン、２−メ
チルアミノ−５−メチルピリジン、２−メチルアミノ−
６−メチルピリジン、２−メチルアミノ−４,６−ジエ
チルピリジン、２−アミノ−３−エチルピリジン、２−
アミノ−４−エチルピリジン、２−メチルアミノ−５−
エチルピリジン、２−メチルアミノ−６−エチルピリジ
ン、２−メチルアミノ−４,６−ジプロピルピリジン、
２−メチルアミノ−３−プロピルピリジン、２−メチル
アミノ−４−プロピルピリジン、２−メチルアミノ−５
−プロピルピリジン、２−メチルアミノ−６−プロピル
ピリジン、２−メチルアミノ−４,６−ジブチルピリジ
ン、２−メチルアミノ−３−ブチルピリジン、２−メチ
ルアミノ−４−ブチルピリジン、２−メチルアミノ−５
−ブチルピリジン、２−メチルアミノ−６−ブチルピリ
ジン等が挙げられる。 【００１０】一般式(II)で表される化合物は、一般式
(Ｉ)で表される化合物を、酢酸−ギ酸混合酸無水物でホ
ルミル化することにより得られる。一般式(Ｉ)で表され
る化合物１モルに対して、酢酸−ギ酸混合酸無水物は２
〜１０モル量、好ましくは２.５〜５モル量用いられ
る。反応は無溶媒で行うことも出来るが、反応操作をよ
り容易にしまた好ましい条件下に行うために反応溶媒を
用いることが好ましい。かかる反応溶媒としては、原
料、試薬と反応しないものならばよく、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒や、
ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が用いられる。反
応温度は０〜６０℃、好ましくは０〜３０℃である。こ
こで、酢酸−ギ酸混合酸無水物は、無水酢酸１モルに対
し、ギ酸１〜５モル量、好ましくは１.５〜３モル量を
加え、反応温度１０〜６０℃で１〜４時間撹拌すること
で定量的に調製でき、精製することなく反応に使用する
ことができる。 【００１１】別法として、一般式(II)で表される化合物
は、一般式(Ｉ)で表される化合物を、無水酢酸の存在下
にギ酸を用いてホルミル化することによっても同様に得
られる。この場合、無水酢酸とギ酸とは、無水酢酸１モ
ルに対し、ギ酸１〜５モル量、好ましくは１.５〜３モ
ル量で用いることが出来る。 そして使用されるギ酸の量
は一般式(Ｉ)で表される化合物１モルに対して、２〜１
０モル、好ましくは２.５〜５モルの量である。 【００１２】一般式(III)で表される化合物は、一般式
(II)で表される化合物を、種々の還元剤で還元すること
で得られる。一般式(II)で表される化合物1モルに対し
て還元剤１〜５モル量、好ましくは１.５〜３モル量を
用いて行われる。還元剤としては、慣用の還元剤の例え
ば水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、水素化ホウ
素ナトリウム−塩化コバルト、水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム等が用いられる。
反応溶媒は、原料、試薬と反応しないものならばよく、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル系溶媒や、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が
用いられる。反応は、０℃〜溶媒の沸点までの間の温度
で行われる。 【００１３】 【発明の効果】上記に説明した本発明の方法によれば、
従来法における問題点を伴うことなく、目的とするメチ
ルアミノピリジン誘導体を効率よく製造することができ
る。以下に本発明を実施例によって具体的に説明する
が、これらは本発明を説明するためのものであり、これ
らによって本発明が限定されるものではない。 【００１４】 【実施例】 実施例 １ (１) Ｎ−〔２−（４,６−ジメチル）ピリジル〕ホル
ムアミドの製造 ８℃まで冷却した無水酢酸４５０ｇに、ギ酸２５０mLを
３５分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で20分間撹
拌し、その後、さらに６０℃で２時間撹拌した。この酢
酸−ギ酸混合酸無水物溶液を８℃まで冷却した後、これ
に、２−アミノ−４,６−ジメチルピリジン２１０ｇを
テトラヒドロフラン６００mLに溶解した溶液を９０分間
かけて滴下した。滴下終了後、この反応液を室温で１５
時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物に
酢酸エチル１Ｌを加えて溶解したものに、氷冷中、攪拌
しながら２５％水酸化ナトリウム水溶液１Ｌを加えて中
和した。これに酢酸エチル１.５Ｌを加えて抽出する操
作を３回繰り返した。抽出後の酢酸エチル層を合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して粗結晶
２９６ｇを得た。この結晶に酢酸エチル１Ｌを加えて、
６０℃の湯浴中で溶解した後、徐々に冷却して結晶を析
出させ、濾過、洗浄、乾燥して、Ｎ−〔２−（４,６−
ジメチル）ピリジル〕ホルムアミド２２０ｇ（収率８５
％）を得た。 m.p. 107〜109℃1 H NMR (500MHz, CDCl3) d 2.30(s,3H), 2.33(s,3H),
2.42(s,3H), 2.43(s,3H), 6.47(s, 1H), 6.75(s, 1H),
6.77(s, 1H), 7.85(s,1H), 8.14(br,1H), 8.25(br, 1
H), 8.43(s,1H), 9.25(d,J=11Hz,1H)。 IR (KBr) 3204, 3128, 1696, 1623, 1573, 1339, 127
3, 841, 757cm-1。 MS (EI, 70eV) 150(M+)。 【００１５】(２) ２−メチルアミノ−４,６−ジメチ
ルピリジンの製造 テトラヒドロフラン２Ｌを氷冷し８℃にした後、アルゴ
ン気流下で、水素化アルミニウムリチウム８８.８ｇを
５分間かけて投入した。投入終了後、氷浴を外し、室温
下で撹拌しながら、Ｎ−〔２−（４,６−ジメチル）ピ
リジル〕ホルムアミド２２６ｇのテトラヒドロフラン溶
液１.７Ｌを７５分間かけて滴下した。滴下後、室温下
で４５分間撹拌した後、氷冷し、水８９mL、１５％水酸
化ナトリウム水溶液８９mL、水２６７mLを順次滴下し
た。滴下後、氷浴中で１０分間撹拌し、析出した不溶物
を濾別し、テトラヒドロフラン５００mLで３回洗浄し
た。濾液を濃縮すると黄色オイル２４３ｇが得られ、こ
のオイルをトルエン７００mLに溶解した後、飽和食塩水
１Ｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮して、２−メチルアミノ−４,６−ジメチルピリジン
１９８ｇ（収率９７％）を得た。 b.p. 112〜114℃（８mmHg)。 m.p. 30〜40℃1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.21(s,3H), 2.33(s,3H),
2.87(d,J=5Hz,3H), 4.53(bs,1H), 6.02(s,1H), 6.31(s,
1H)。 IR (KBr) 3256, 2920, 1614, 1577, 1472, 1415, 123
4, 809cm-1。 MS (EI, 70eV) 136(M+)。 【００１６】実施例 ２ (１) Ｎ−〔２−（３−メチル）ピリジル〕ホルムアミ
ドの製造 ２−アミノ−３−メチルピリジンを原料として用い、実
施例１(１)の方法に従って標題化合物を得た。 m.p. 140〜141℃。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.26(s,3H), 7.00(dd,J=4H
z,7Hz,1H), 7.48(d,J=7Hz,1H), 7.94(bs,1H), 8.15(d,J
=4Hz), 9.49(d,J=10Hz,1H)。 IR (KBr) 3232, 1691, 1588, 1461, 1404, 1288, 125
8, 792cm-1。 MS (EI, 70eV) 136(M+)。 【００１７】(２) ２−メチルアミノ−３−メチルピリ
ジンの製造 Ｎ−〔２−（３−メチル）ピリジル〕ホルムアミドを原
料として用い、実施例１(２)の方法に従って標題化合物
を得た。 b.p. 82〜83℃（６mmHg)。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.07(s,3H), 3.04(d,J=5H
z,3H), 4.17(bs,1H), 6.50-6.53(m,1H), 7.19-7.21(m,1
H), 8.05(d,J=4Hz,1H)。 IR (neat) 3330, 2938, 1605, 1512, 1475, 1398, 118
7, 765cm-1。 MS (EI, 70eV) 122(M+)。 【００１８】実施例 ３ (１) Ｎ−〔２−（４−メチル）ピリジル〕ホルムアミ
ドの製造 ２−アミノ−４−メチルピリジンを原料として用い、実
施例１(１)の方法に従って標題化合物を得た。 m.p. 88〜89℃。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.36(s,3H), 2.39(s,3H),
6.70(s,1H), 6.89-6.93(m,1H), 8.08(s,1H), 8.17(d,J=
5Hz,1H), 8.49(s,1H), 9.29(d,J=11Hz,1H), 9.05(bs,1
H;H). IR (KBr) 2816, 1699, 1616, 1583, 1426, 1299, 119
5, 819cm-1。 MS (EI, 70eV) 136(M+)。 【００１９】(２) ２−メチルアミノ−４−メチルピリ
ジンの製造 Ｎ−〔２−（４−メチル）ピリジル〕ホルムアミドを原
料として用い、実施例１(２)の方法に従って標題化合物
を得た。 b.p. 92〜93℃（6 mmHg）.1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.24(s,3H), 2.89(d,J=5H
z,3H), 4.57(bs,1H), 6.20(s,1H), 6.41(d,J=5Hz,1H),
7.95(d,J=5Hz,1H)。 IR (neat) 3262, 2898, 1617, 1522, 1413, 1292, 118
5, 798cm-1。 MS (EI, 70eV) 122(M+)。 【００２０】実施例 ４ (１) Ｎ−〔２−（５−メチル）ピリジル〕ホルムアミ
ドの製造 ２−アミノ−５−メチルピリジンを原料として用い、実
施例１(１)の方法に従って標題化合物を得た。 m.p. 121〜122℃。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.31(s.3H), 6.80(d,J=8H
z,1H), 7.49(dd,J=1Hz,8Hz,1H), 7.54(dd,J=2Hz,8Hz,1
H), 8.11(d,J=8Hz,1H), 8.12(s,1H), 8.14(s,1H), 8.64
(bs,1H), 8.47(d,J=1Hz,1H), 9.23(d,J=11Hz,1H)。 IR (KBr) 2970, 1695, 1680, 1603, 1542, 1422, 130
6, 831cm-1。 MS (EI, 70eV) 136(M+)。 【００２１】(２) ２−メチルアミノ−５−メチルピリ
ジンの製造 Ｎ−〔２−（５−メチル）ピリジル〕ホルムアミドを原
料として用い、実施例１(２)の方法に従って標題化合物
を得た。 b.p. 92〜93℃（６mmHg)。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.17(s,3H), 2.88(d,J=5H
z,3H), 4.47(bs,1H), 6.32(d,J=9Hz,1H), 7.25-7.27(m,
1H), 7.92(d,J=1Hz,1H)。 IR (neat) 3268, 2922, 1621, 1519, 1376, 1291, 816
cm-1。 MS (EI, 70eV) 122(M+)。 【００２２】実施例 ５ (１) Ｎ−〔２−（６−メチル）ピリジル〕ホルムアミ
ドの製造 ２−アミノ−６−メチルピリジンを原料として用い、実
施例１(１)の方法に従って標題化合物を得た。 m.p. 79〜80℃。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.47(s,3H), 2.48(s,3H),
6.65(d,J=8Hz,1H), 6.92(d,J=8Hz,1H), 6.94(d,J=8Hz,1
H), 7.54(t,J=8Hz,1H), 7.62(t,J=8Hz,1H), 8.00(d,J=8
Hz,1H), 8.21(bs,1H), 8.46(s,1H), 9.29(d,J=11Hz,1
H)。 IR (KBr) 3100, 1691, 1577, 1443, 1304, 1269, 116
1, 785cm-1。 MS (EI, 70eV) 136(M+)。 【００２３】(２) ２−メチルアミノ−６−メチルピリ
ジンの製造 Ｎ−〔２−（６−メチル）ピリジル〕ホルムアミドを原
料として用い、実施例１(2）の方法に従って標題化合物
を得た。 b.p. 78〜79℃（６mmHg)。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.37(s,3H), 2.89(d,J=5H
z,3H), 4.54(bs,1H), 6.19(d,J=8Hz,1H), 6.45(d,J=7H
z,1H), 7.34-7.38(m,1H)。 IR (neat) 3264, 2908, 1601, 1472, 1428, 1334, 115
7, 779cm-1。 MS (EI, 70eV) 122(M+)。
誘導体の製造方法に関する。 【０００２】 【従来の技術】メチルアミノピリジン誘導体は、医薬、
農薬などの中間体、例えば循環器疾患治療剤、除草剤の
中間体として有用である。メチルアミノピリジン誘導体
の製造方法には、対応するハロピリジン誘導体とメチル
アミンとを反応させる方法（特公昭63−2555）や、対応
するアミノピリジン誘導体と１−ヒドロキシメチルベン
ゾトリアゾールとを縮合させた後に還元する方法（J. C
hem. Soc. Perkin Trans., 1987, 805）などが知られて
いる。しかしながらこれらの方法は、(１)オートクレー
ブ中、高温、長時間を要する、(２)原料あるいは試薬が
高価、(３)目的物以外の有機化合物が副生するなどの問
題があり、工業的な製造法としては満足のいくものでは
なかった。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の従来
技術の有する欠点を解決するものであり、メチルアミノ
ピリジン誘導体を経済的にかつ高収率で製造する方法を
提供することにある。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究した結果、メチルアミノピリジン
誘導体を温和な条件下で高収率に製造することができる
方法を見出し本発明を完成した。 【０００５】すなわち、本発明は一般式(Ｉ) 【化４】 （式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル基、ｎは１または２を表
す）で表されるアミノピリジン誘導体を、酢酸−ギ酸混
合酸無水物と反応させるか、又は無水酢酸の存在下にギ
酸と反応させて、一般式(II) 【化５】 （式中、Ｒおよびｎは上記と同じ意味を有する）で表さ
れるホルムアミド誘導体とし、次いで還元することを特
徴とする、一般式(III) 【化６】 （式中、Ｒおよびｎは上記と同じ意味を有する）で表さ
れるメチルアミノピリジン誘導体の製造方法である。 【０００６】上記した一般式(Ｉ)〜(III)に於けるＲで
表されるC1〜C4アルキル基の具体例としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等が挙げられ
る。 上記した一般式(Ｉ)〜(III)に於けるアルキル基Ｒにつ
いてのｎが１である場合のピリジン環上のアルキル基の
置換位置としては３−位、４−位、５−位及び６−位が
挙げられ、又ｎが２である場合のピリジン環上の二つの
アルキル基の置換位置としては３,４−位、３,５−位、
３,６−位、４,５−位、４,６−位及び５,６−位が挙げ
られる。 【０００７】上記した一般式(Ｉ)で表される化合物の具
体例としては、２−アミノ−４,６−ジメチルピリジ
ン、２−アミノ−３,４−ジメチルピリジン、２−アミ
ノ−３,５−ジメチルピリジン、２−アミノ−３,６−ジ
メチルピリジン、２−アミノ−４,５−ジメチルピリジ
ン、２−アミノ−５,６−ジメチルピリジン、２−アミ
ノ−３−メチルピリジン、２−アミノ−４−メチルピリ
ジン、２−アミノ−５−メチルピリジン、２−アミノ−
６−メチルピリジン、 ２−アミノ−４,６−ジエチル
ピリジン、２−アミノ−３−エチルピリジン、２−アミ
ノ−４−エチルピリジン、２−アミノ−５−エチルピリ
ジン、２−アミノ−６−エチルピリジン、２−アミノ−
４，６−ジプロピルピリジン、２−アミノ−３−プロピ
ルピリジン、２−アミノ−４−プロピルピリジン、２−
アミノ−５−プロピルピリジン、２−アミノ−６−プロ
ピルピリジン、２−アミノ−４,６−ジブチルピリジ
ン、２−アミノ−３−ブチルピリジン、２−アミノ−４
−ブチルピリジン、２−アミノ−５−ブチルピリジン、
２−アミノ−６−ブチルピリジン等が挙げられる。 【０００８】一般式(II)で表される化合物の具体例とし
ては、Ｎ−〔２−（４,６−ジメチル）ピリジル〕ホル
ムアミド、Ｎ−〔２−（３，４−ジメチル）ピリジル〕
ホルムアミド、Ｎ−〔２−（３,５−ジメチル）ピリジ
ル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（３，６−ジメチル）ピ
リジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４,５−ジメチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（５,６−ジ
メチル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（３−メ
チル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４−メチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（５−メチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（６−メチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４,６−ジ
エチル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（３−エ
チル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４−エチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（５−エチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（６−エチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド，Ｎ−〔２−（４,６−ジ
プロピル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（３−
プロピル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４−
メチル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（５−メ
チル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（６−プロ
ピル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４,６−
ジブチル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（３−
ブチル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（４−ブ
チル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（５−ブチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド、Ｎ−〔２−（６−ブチ
ル）ピリジル〕ホルムアミド等が挙げられる。 【０００９】そして一般式(III)で表される化合物の具
体例としては、２−メチルアミノ−４,６−ジメチルピ
リジン、２−メチルアミノ−３,４−ジメチルピリジ
ン、２−メチルアミノ−３,５−ジメチルピリジン、２
−メチルアミノ−３,６−ジメチルピリジン、２−メチ
ルアミノ−４,５−ジメチルピリジン、２−メチルアミ
ノ−５,６−ジメチルピリジン、２−アミノ−３−メチ
ルピリジン、２−アミノ−４−メチルピリジン、２−メ
チルアミノ−５−メチルピリジン、２−メチルアミノ−
６−メチルピリジン、２−メチルアミノ−４,６−ジエ
チルピリジン、２−アミノ−３−エチルピリジン、２−
アミノ−４−エチルピリジン、２−メチルアミノ−５−
エチルピリジン、２−メチルアミノ−６−エチルピリジ
ン、２−メチルアミノ−４,６−ジプロピルピリジン、
２−メチルアミノ−３−プロピルピリジン、２−メチル
アミノ−４−プロピルピリジン、２−メチルアミノ−５
−プロピルピリジン、２−メチルアミノ−６−プロピル
ピリジン、２−メチルアミノ−４,６−ジブチルピリジ
ン、２−メチルアミノ−３−ブチルピリジン、２−メチ
ルアミノ−４−ブチルピリジン、２−メチルアミノ−５
−ブチルピリジン、２−メチルアミノ−６−ブチルピリ
ジン等が挙げられる。 【００１０】一般式(II)で表される化合物は、一般式
(Ｉ)で表される化合物を、酢酸−ギ酸混合酸無水物でホ
ルミル化することにより得られる。一般式(Ｉ)で表され
る化合物１モルに対して、酢酸−ギ酸混合酸無水物は２
〜１０モル量、好ましくは２.５〜５モル量用いられ
る。反応は無溶媒で行うことも出来るが、反応操作をよ
り容易にしまた好ましい条件下に行うために反応溶媒を
用いることが好ましい。かかる反応溶媒としては、原
料、試薬と反応しないものならばよく、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒や、
ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が用いられる。反
応温度は０〜６０℃、好ましくは０〜３０℃である。こ
こで、酢酸−ギ酸混合酸無水物は、無水酢酸１モルに対
し、ギ酸１〜５モル量、好ましくは１.５〜３モル量を
加え、反応温度１０〜６０℃で１〜４時間撹拌すること
で定量的に調製でき、精製することなく反応に使用する
ことができる。 【００１１】別法として、一般式(II)で表される化合物
は、一般式(Ｉ)で表される化合物を、無水酢酸の存在下
にギ酸を用いてホルミル化することによっても同様に得
られる。この場合、無水酢酸とギ酸とは、無水酢酸１モ
ルに対し、ギ酸１〜５モル量、好ましくは１.５〜３モ
ル量で用いることが出来る。 そして使用されるギ酸の量
は一般式(Ｉ)で表される化合物１モルに対して、２〜１
０モル、好ましくは２.５〜５モルの量である。 【００１２】一般式(III)で表される化合物は、一般式
(II)で表される化合物を、種々の還元剤で還元すること
で得られる。一般式(II)で表される化合物1モルに対し
て還元剤１〜５モル量、好ましくは１.５〜３モル量を
用いて行われる。還元剤としては、慣用の還元剤の例え
ば水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、水素化ホウ
素ナトリウム−塩化コバルト、水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム等が用いられる。
反応溶媒は、原料、試薬と反応しないものならばよく、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル系溶媒や、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が
用いられる。反応は、０℃〜溶媒の沸点までの間の温度
で行われる。 【００１３】 【発明の効果】上記に説明した本発明の方法によれば、
従来法における問題点を伴うことなく、目的とするメチ
ルアミノピリジン誘導体を効率よく製造することができ
る。以下に本発明を実施例によって具体的に説明する
が、これらは本発明を説明するためのものであり、これ
らによって本発明が限定されるものではない。 【００１４】 【実施例】 実施例 １ (１) Ｎ−〔２−（４,６−ジメチル）ピリジル〕ホル
ムアミドの製造 ８℃まで冷却した無水酢酸４５０ｇに、ギ酸２５０mLを
３５分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で20分間撹
拌し、その後、さらに６０℃で２時間撹拌した。この酢
酸−ギ酸混合酸無水物溶液を８℃まで冷却した後、これ
に、２−アミノ−４,６−ジメチルピリジン２１０ｇを
テトラヒドロフラン６００mLに溶解した溶液を９０分間
かけて滴下した。滴下終了後、この反応液を室温で１５
時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物に
酢酸エチル１Ｌを加えて溶解したものに、氷冷中、攪拌
しながら２５％水酸化ナトリウム水溶液１Ｌを加えて中
和した。これに酢酸エチル１.５Ｌを加えて抽出する操
作を３回繰り返した。抽出後の酢酸エチル層を合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して粗結晶
２９６ｇを得た。この結晶に酢酸エチル１Ｌを加えて、
６０℃の湯浴中で溶解した後、徐々に冷却して結晶を析
出させ、濾過、洗浄、乾燥して、Ｎ−〔２−（４,６−
ジメチル）ピリジル〕ホルムアミド２２０ｇ（収率８５
％）を得た。 m.p. 107〜109℃1 H NMR (500MHz, CDCl3) d 2.30(s,3H), 2.33(s,3H),
2.42(s,3H), 2.43(s,3H), 6.47(s, 1H), 6.75(s, 1H),
6.77(s, 1H), 7.85(s,1H), 8.14(br,1H), 8.25(br, 1
H), 8.43(s,1H), 9.25(d,J=11Hz,1H)。 IR (KBr) 3204, 3128, 1696, 1623, 1573, 1339, 127
3, 841, 757cm-1。 MS (EI, 70eV) 150(M+)。 【００１５】(２) ２−メチルアミノ−４,６−ジメチ
ルピリジンの製造 テトラヒドロフラン２Ｌを氷冷し８℃にした後、アルゴ
ン気流下で、水素化アルミニウムリチウム８８.８ｇを
５分間かけて投入した。投入終了後、氷浴を外し、室温
下で撹拌しながら、Ｎ−〔２−（４,６−ジメチル）ピ
リジル〕ホルムアミド２２６ｇのテトラヒドロフラン溶
液１.７Ｌを７５分間かけて滴下した。滴下後、室温下
で４５分間撹拌した後、氷冷し、水８９mL、１５％水酸
化ナトリウム水溶液８９mL、水２６７mLを順次滴下し
た。滴下後、氷浴中で１０分間撹拌し、析出した不溶物
を濾別し、テトラヒドロフラン５００mLで３回洗浄し
た。濾液を濃縮すると黄色オイル２４３ｇが得られ、こ
のオイルをトルエン７００mLに溶解した後、飽和食塩水
１Ｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮して、２−メチルアミノ−４,６−ジメチルピリジン
１９８ｇ（収率９７％）を得た。 b.p. 112〜114℃（８mmHg)。 m.p. 30〜40℃1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.21(s,3H), 2.33(s,3H),
2.87(d,J=5Hz,3H), 4.53(bs,1H), 6.02(s,1H), 6.31(s,
1H)。 IR (KBr) 3256, 2920, 1614, 1577, 1472, 1415, 123
4, 809cm-1。 MS (EI, 70eV) 136(M+)。 【００１６】実施例 ２ (１) Ｎ−〔２−（３−メチル）ピリジル〕ホルムアミ
ドの製造 ２−アミノ−３−メチルピリジンを原料として用い、実
施例１(１)の方法に従って標題化合物を得た。 m.p. 140〜141℃。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.26(s,3H), 7.00(dd,J=4H
z,7Hz,1H), 7.48(d,J=7Hz,1H), 7.94(bs,1H), 8.15(d,J
=4Hz), 9.49(d,J=10Hz,1H)。 IR (KBr) 3232, 1691, 1588, 1461, 1404, 1288, 125
8, 792cm-1。 MS (EI, 70eV) 136(M+)。 【００１７】(２) ２−メチルアミノ−３−メチルピリ
ジンの製造 Ｎ−〔２−（３−メチル）ピリジル〕ホルムアミドを原
料として用い、実施例１(２)の方法に従って標題化合物
を得た。 b.p. 82〜83℃（６mmHg)。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.07(s,3H), 3.04(d,J=5H
z,3H), 4.17(bs,1H), 6.50-6.53(m,1H), 7.19-7.21(m,1
H), 8.05(d,J=4Hz,1H)。 IR (neat) 3330, 2938, 1605, 1512, 1475, 1398, 118
7, 765cm-1。 MS (EI, 70eV) 122(M+)。 【００１８】実施例 ３ (１) Ｎ−〔２−（４−メチル）ピリジル〕ホルムアミ
ドの製造 ２−アミノ−４−メチルピリジンを原料として用い、実
施例１(１)の方法に従って標題化合物を得た。 m.p. 88〜89℃。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.36(s,3H), 2.39(s,3H),
6.70(s,1H), 6.89-6.93(m,1H), 8.08(s,1H), 8.17(d,J=
5Hz,1H), 8.49(s,1H), 9.29(d,J=11Hz,1H), 9.05(bs,1
H;H). IR (KBr) 2816, 1699, 1616, 1583, 1426, 1299, 119
5, 819cm-1。 MS (EI, 70eV) 136(M+)。 【００１９】(２) ２−メチルアミノ−４−メチルピリ
ジンの製造 Ｎ−〔２−（４−メチル）ピリジル〕ホルムアミドを原
料として用い、実施例１(２)の方法に従って標題化合物
を得た。 b.p. 92〜93℃（6 mmHg）.1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.24(s,3H), 2.89(d,J=5H
z,3H), 4.57(bs,1H), 6.20(s,1H), 6.41(d,J=5Hz,1H),
7.95(d,J=5Hz,1H)。 IR (neat) 3262, 2898, 1617, 1522, 1413, 1292, 118
5, 798cm-1。 MS (EI, 70eV) 122(M+)。 【００２０】実施例 ４ (１) Ｎ−〔２−（５−メチル）ピリジル〕ホルムアミ
ドの製造 ２−アミノ−５−メチルピリジンを原料として用い、実
施例１(１)の方法に従って標題化合物を得た。 m.p. 121〜122℃。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.31(s.3H), 6.80(d,J=8H
z,1H), 7.49(dd,J=1Hz,8Hz,1H), 7.54(dd,J=2Hz,8Hz,1
H), 8.11(d,J=8Hz,1H), 8.12(s,1H), 8.14(s,1H), 8.64
(bs,1H), 8.47(d,J=1Hz,1H), 9.23(d,J=11Hz,1H)。 IR (KBr) 2970, 1695, 1680, 1603, 1542, 1422, 130
6, 831cm-1。 MS (EI, 70eV) 136(M+)。 【００２１】(２) ２−メチルアミノ−５−メチルピリ
ジンの製造 Ｎ−〔２−（５−メチル）ピリジル〕ホルムアミドを原
料として用い、実施例１(２)の方法に従って標題化合物
を得た。 b.p. 92〜93℃（６mmHg)。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.17(s,3H), 2.88(d,J=5H
z,3H), 4.47(bs,1H), 6.32(d,J=9Hz,1H), 7.25-7.27(m,
1H), 7.92(d,J=1Hz,1H)。 IR (neat) 3268, 2922, 1621, 1519, 1376, 1291, 816
cm-1。 MS (EI, 70eV) 122(M+)。 【００２２】実施例 ５ (１) Ｎ−〔２−（６−メチル）ピリジル〕ホルムアミ
ドの製造 ２−アミノ−６−メチルピリジンを原料として用い、実
施例１(１)の方法に従って標題化合物を得た。 m.p. 79〜80℃。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.47(s,3H), 2.48(s,3H),
6.65(d,J=8Hz,1H), 6.92(d,J=8Hz,1H), 6.94(d,J=8Hz,1
H), 7.54(t,J=8Hz,1H), 7.62(t,J=8Hz,1H), 8.00(d,J=8
Hz,1H), 8.21(bs,1H), 8.46(s,1H), 9.29(d,J=11Hz,1
H)。 IR (KBr) 3100, 1691, 1577, 1443, 1304, 1269, 116
1, 785cm-1。 MS (EI, 70eV) 136(M+)。 【００２３】(２) ２−メチルアミノ−６−メチルピリ
ジンの製造 Ｎ−〔２−（６−メチル）ピリジル〕ホルムアミドを原
料として用い、実施例１(2）の方法に従って標題化合物
を得た。 b.p. 78〜79℃（６mmHg)。1 H NMR（500MHz, CDCl3) d 2.37(s,3H), 2.89(d,J=5H
z,3H), 4.54(bs,1H), 6.19(d,J=8Hz,1H), 6.45(d,J=7H
z,1H), 7.34-7.38(m,1H)。 IR (neat) 3264, 2908, 1601, 1472, 1428, 1334, 115
7, 779cm-1。 MS (EI, 70eV) 122(M+)。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 213/00 - 213/74
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式(Ｉ) 【化１】 （式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル基、ｎは１または２を表
す）で表されるアミノピリジン誘導体を、酢酸−ギ酸混
合酸無水物と反応させるか、又は無水酢酸の存在下にギ
酸と反応させて、一般式(II) 【化２】 （式中、Ｒおよびｎは上記と同じ意味を有する）で表さ
れるホルムアミド誘導体とし、次いで還元することを特
徴とする、一般式(III) 【化３】 （式中、Ｒおよびｎは上記と同じ意味を有する）で表さ
れるメチルアミノピリジン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00823195A JP3484248B2 (ja) | 1995-01-23 | 1995-01-23 | メチルアミノピリジン誘導体の合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00823195A JP3484248B2 (ja) | 1995-01-23 | 1995-01-23 | メチルアミノピリジン誘導体の合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08198851A JPH08198851A (ja) | 1996-08-06 |
| JP3484248B2 true JP3484248B2 (ja) | 2004-01-06 |
Family
ID=11687395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00823195A Expired - Fee Related JP3484248B2 (ja) | 1995-01-23 | 1995-01-23 | メチルアミノピリジン誘導体の合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3484248B2 (ja) |
-
1995
- 1995-01-23 JP JP00823195A patent/JP3484248B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08198851A (ja) | 1996-08-06 |
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|---|---|---|---|
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