PL162203B1 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6-fluoro-7-chlorowcochinolonokarboksylowego PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6-fluoro-7-chlorowcochinolonokarboksylowego PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL162203B1
PL162203B1 PL89282412A PL28241289A PL162203B1 PL 162203 B1 PL162203 B1 PL 162203B1 PL 89282412 A PL89282412 A PL 89282412A PL 28241289 A PL28241289 A PL 28241289A PL 162203 B1 PL162203 B1 PL 162203B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
defined above
chlorine
fluoro
Prior art date
Application number
PL89282412A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL162203B1 publication Critical patent/PL162203B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/70—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6- fluoro-7-chlorowco- chinolonokarboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza etyl, III- rzed.butyl, cyklopropyl, fenyl, 4-fluorofenyl lub 2,4- dwufluorofenyl, R4 oznacza grupe hydroksylowa, C1 - C4-alkoksylowa, aminowa lub C 1 -C4-alkiloaminowa, a X oznacza atom fluoru lub chloru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom jodu, bromu lub chloru poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3NH2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie prowadzonej w obecnosci miedzi lub zwiazku miedzi, z wytworze- niem zwiazku o wzorze 3, w którym R3 i X maja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek o wzorze 3, pod- daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R5R6C=O, w którym obydwa podstawniki R5 i R6 oznaczaja atomy chloru lub grupy trójchlorometoksylowe, wzglednie R5 oznacza atom chloru, a R6 oznacza grupe C1--C6- alkoksylowa, trójchlorometoksylowa, fenoksylowa, ewentualnie podstawiona podstawnikiem obojetnym w warunkach reakcji, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 2, w którym X i R3 maja wyzej podane zna- czenie i nastepnie ten zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z litow cow a sola zw iazku o wzorze HOCH=CH- COR4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1. Wzó r 1 Wzó r 2 Wzór 3 Wzó r 4 Wzó r 5 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób w^^wrzana pochodnych kwasu 6-fluoro---chloi rowcochllololokarboksytoolgo o ogólnym wzorze i, w którym 0g oznacza etyl, 111^^, butyl, cyklopropyl, fenyl, 4fluorofenyl lub 2,4-dwufluorofeny1, R^ oznacza grupę hydroksylowy, C|I^04-θlkoksylową, aminowy lub 0^I04-alkltaβmlnową( zas X oznacza atom fluoru lub chloru. Związki te sy suDstratemi do w^twrzena «nycn kwasów 6-fiuoroi--podstawio· nych chinolonokarboksyowych o działam przeć lwbak teryj nym .
Zwykle, kwasy 6-tluoroi--podstaoionlIChlnotonokaΓOoksylowe wytwarza się przez podstawienie odpowwedniej pochodnej kwasu -IChlorowco-6-fltotochlootntokaΓboksytowego, w którym atom chlorowca jest korzystnie atomem fluoru lub chloru. Znane sy sposoby w^^oarr0lla takich pochodnych, np. z opisów patentowych St.ZjednA^m. nr nr 4563459 i 4623650. Zgodnie z wynalazkiem, wytwarzanie związkóo; o wzorze 1, w którym 0^, 04 i X maję wyżej pooan znaczenie, polega na tym, ze ^lyzek o wzorn 4, w którym χ ma wyżej podane znaczem, a Hal oznacza atom jodu, bronu lub chloru poddaje się reakcji ze o wzom
030102. w którym 0g ma wyżej podane neczene prowadzonej w obecności mieczi lub zw^zku miedzi, z wytworzeniem zwiyzku o wzorze 3, w którym 0g l X maję wyżej podane znaczenie, po czym ten zwózek o wzorze 3 poddaje się reakcji ze zwląrklem o wzorze 0g0gC=O, w któi ryn obydwa podstawrnki 0g i 0g ornar.zeją atomy chloru lub grupy tró j toks ylowe ,
162 203 posażonej w mieszadło magnetyczne 1 wlot do doprowadzania azotu, umieszczono 45 mg /0,704 milimole/ brązu miedziowego, 5 ml bezwodnego dwummtyloformamidu /OM/, 430 yul /5,28 milimoli/ pirydyny i 537 ^ul /7,75 milimoli/ cyklopropyloaminy. Powstałą zawiesinę potraktowano roztworem 1 g /3,52 m^iMoiy' kwa9u 2-Jodo-4,5-dwuf luooobanzoesowego w 5 ml DMF i me szaninę metzano przez noc w temperaturze pokojowa^ Mieszaninę reakcyjną /obecnie prawie roztwór/ klacowano i dodano do wody /100 ml/ o pH 4,5. Natychmiast powstała zawiesina. Jednak przed przesączaneam ponownie doprowadzono jaj pH do 4,5 za pomocą 6n kwasu solnego i ochłodzono ją do temppratury 0°C. po filtracji odzywano małe ciało stałe w ilości 720 g /95%/, stanowiące kwas 2-N-cyklopropyCoamino-4,--SwufllOlbennloesowy o temperaturze topnienia 1.75-176°C.
Przykład III. V dającym się uszczelnić ciśneθncswym naczyniu reakcyjnym, wyposażonym w mieszadło ^^ggneyczna i tefoonową nasadkę z przegrodą umieszczono roztwór 1,0 g /519 mllimU/ kwasu 2-chloro-4,5-SwufluorobnzoeslOwegl, 792 ^l /11.43 cyklopropyloamioy, 800 mg /4,15 riliroh/ Jodku miedzi /1/ i 630 ml /7,79 mlimU,/ pirydyny w 8,0 ml Ν,Ν-dwumrtyloacetamidu. Naczynie uszczelniono i zawartość ogrzewano w temperaturze 70QC, mieszając, w ciągu 16 godzin. Następnie pozwolono na osiągnięcia mieszaniny reakcyjnej do temppratury pokojowej i dodano Ją do 100 ml wody. Doprowadzono pH powstałej zawiesiny do 13 roztwoie^^ wodorotlenku sodowego i mieszano Ją w temperaturze pokojowej w ciągu 15 mi^ut. Zawiesinę przefi.lt ^wano, a pH przesączu nastawiono na 4,5 za pomocą stężonego wodnego roztworu kwasu solnego. Odsączenie pn^ssałego szlamu dało 451 mg /41%/ kwasu 2-cykllpropyllemlno-4,5-dwufluolbbeπlOθsowego o temperaturze topnienia 175 - 176°C.
Przykład IV. i·' JelnlszyJneJ kolbie okrąg łodennej o pojemności 10 ml, wyposażonej w nasadkę z przegrodą i łopatkę mieszadła raenotyczoegl, umieszczono roztwór 100 mg /0,46 mUMla/ kwasu 2-N-cyklopropyloemlno-4,5-dwuffuocobθnzoesowegl i 62 ^ul /0,44 milimola/ lrÓJ^tyCaarlny w 2 ml chlorku reeylenu. Roztwór oziębiono do temperatury 0°C i ρotrakcoweol roztworem 45 mg /O1I47 milirooi/ rn^ę^^anu dwu /1 rój cmo fome t y lu/ w 0,5 ml chlorku me>^lenu, po czym dodano katalitycznie działającą ilość dwommtyloaπ>lnop^rydyny /10 mg/ w postaci roztworu reeylenu /0,5 ml/. Po mieszaniu w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 0°C przerwano reakcję, dodając do mieszaniny reakcyjnej niewielką ilość in kwasu solnego. Fazę organiczną wysuszono nad siarczoπer sodowym i za^żono do żółtego deju, uzyskując 114 mg N-cyklopropyyo-6,7-dwuuluoro-2H-3,l-benzoksazynoolH-dnnu-2,4 /100%/. Produkt po przekrystalnowaniu z gorącego etanolu miał temperaturę topnienia 138-139°C.
Przykład V. W jednoszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 15 ml, wyposażonej w mieszadło magnej^t^ttne, wprowadzono w atmosferze azotu 60 mg /0.-484 milirola/ soli sodowej 3-Cydroktyakrylanu metylu w 1,5 ml OMF. Powstały roztwór mieszano przez noc w obecności sita roCekuleΓnego 4A, po czym przesączono go do innego naczynia reakcyjnego, wyposażonego w skraplacz, przewód do doprowadzania azotu i mieszadło magnetyczne. Oo mieszaniny reakcyjnej dodano 52 /ul /04 467 N,N'-dwumreylolridazolidynonu i roztwik ogrzano <do temperatury 55°C. Następnie (dodano <do realcua roztwór 93 mg /0,388 milirola/ N-cyklopropyyo-6,7-dwutluoro-2H-3,i-benzoksazynoolH-dnnu-2,4 w 1,5 ml OMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 55°C, pozslllol na jej ostygnięcie do temperatury pokojowa^ po czym dodano ją do 30 ml wody o pH 4,0. Wartość pH e°wstlłej zawiesiny nastawiono na 5,5, oziębiono do temperatury 0OC i erzetączlol. Po wysuszeniu otrzηαoo 50 mg /48z%/ 1-cyk lopropylo-6,7-dwu u iuo ro — 1,4-dihydro-4-keto-3-chonololokaΓboksylanu mbylu o temperaturze topnienia 223-224°C.
Przesącz eksteahoweoo cclorktrr metyleou, i po wysuszeniu i odparowaniu otrzymano dodatkowe 47 mg /43,5%, całkowita wydajność 89,5%/ pożądanego produktu.
Przyk ład VI. Zawiesinę tróJeyyCaamlny /15 ml, 0,11 moCa/, 2,4-dwufluoroaniliny /25 ml, 0,24 ηoCae, brązu medzi^i^wego /2,7 g, 0,04 π^θ/ w gorącym OMF /25 ml/ po trasowano roz twn^^r kwasu 2-chloro44.S-wwoul·uorαbonlescswego /23 g, 0,12 mroa/ w 25 ml OtlF i utrzm^™ w ciągu 8 godzin w temperaturze 85°. Pozwolono na ostygnięcie
162 203 względnie Rg oznacza atom chloru, a Rg oznacza grupę C^'-Ci^-alkoksylowę, trój ch loroma toksylowę, fanoksyIowę ewentualnie podstawioną podstawnikiem obojętnym w warunkach reakcji, z w^liwjrzen^^rn związku o wzorze 2, w którym X 1 Rj mają wyżej podane znaczenie i następnie ten związek o ^^(^i-ze 2 poddaje się reakcji z lioowcową solą związku o wzorze H0CHaCHC0R4, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, z o/tw^ι·zenl^^m związku o wzorze 1.
□edną z klas związków wyjściowych stanowią nowe związki o ^^^rze 5, w którym R^ oznacza atom wodoru lub C^-Cc^aaiil, Rg oznacza atom Jodu, grupę III rzad.butyroamlnooa, Jykloprrpyloaminrwę, fenyloaminową, 4-flumfanyżemnnowę lub 2.4-dwufluorofθnyrαaminroę, a X oznacza atom fluoru lub chloru, z tym, że gdy Rg oznacza atom Jodu, wówczas R^ oznacza atom wodoru. Korzystne są związki o wzorze 5, w którym R^ oznacza atom X oznacza atom fluoru, a Rg oznacza atom Jodu, grupę cyklrpropyrommtnowa lub 2,4-dwufluorofanylową ·
Inną klasę związków wyjściowych stanowię nowe związki o wzorze 2, w którym X i Rj maję takie same znaczenie Jak w związkach o ogólnym wzorze 1.
Związki o wzorze 2 wytwarza się, poddając związek o wzorze 3, w którym X i Rj maję wyżej podane znaczenie, reakcji ze związkiem o wzorze RgRgCaO, w którym obydwa podstawniki Rg i Rg oznaczają atomy chloru lub grupy trójchrorometokfylowa, albo R^ oznacza atom chloru,a Rg oznacza grupę C^-Cg-alkoksylową, tΓóJchroromeioksylowę, fenoksylowę ewannualnie podstawioną podstawnikeam oboję^ym w warunkach rea^ci, takim Jak Jeden, dwa lub trzy atomy chlorowca, grupy nitrowe, C^-Cg-alkHowe lub iΓóJlUroromatylowθ.
Korzystnie, obydwa podstawniki Rg i Rg oznaczają grupy iróJchroremetok8yrowa lub obydwa oznaczają atomy chloru, bądź Rg oznacza atom chloru, a Rg oznacza grupą trójchloromatoksylowę.
Związki o ^^orze 4, w którym Hal oznacza atom jodu, są związkami nowymi. Można Je wytwarzać ze znanego kwasu 2-amino-4,5-0wufiroroennroθ9Owago, poddając go reakcji z azotynem sodowym w rozcfeńcronyi roztworze kwasu siarkowego pod Jl6niθnfθm atmosferycznym i w iamor^^urza od około -1O°C do 0°C. Utworzony związek dwuazonuwy traktuje się następnie roztworem Jodku potasowego w rozcieńczonym kwasie siakrowyi w temperaturze około -10 do 0°C, i powwtałą ciemną zawiesinę miesza się następnie w ciągu 12-24 godzin, powoli ogrzewając do temperatury pokojowe.
Wytwarzanie pochodnych kwasu antΓailrowθgr o wzorze 3 ze związków o wzorze 4 przebiega w obecności katalltycznaJ ilości miedzi /0/ lub związku miedzi, takiego Jak tlenek miedziowy lub tlenek miedziawy, bądź soli miedzi, takiej Jak octan miedziowy, siarczan miedziowy, chlorek miedziowy, bromek miedziowy, trój Hodocctan miedziowy, chlorek medzirwy, bromek miedziawy i trój Hodooctan meditiawy. Katalizator medziowy stosuje się w ilości co najmniej 5% molowych, a zwykle 10-2C% morowych. Reakcję prowadzi się w obecności obojętnego, dwuppoarnego, apatycznego rozpuszczalnika, takiego Jak dwulitytofor^^miid, iatrahydrrfurat, dou>nmfσrkyntan, N-mee^opirolidon, dwumifytoacθtlmid lub dwunaiylrsulfotlenek i w obecności zasady organicznej takiej jak pirydyna lub dwumifitoaminopirydyna, w ewentualnej obecności zasady będącej iΓZθcroΓaęrową aminą, takiej Jak y^am^ lub dwuuzopropyloetyloamina. Zasada organiczna jest na ogół obecna w ilości 1-2 róonowoantki molowe, korzystnie w ilości 1,5 równoważnika molowego.
Tamppfatura reakcji zalezy od tego, czy Hal we wzorze 4 oznacza atom Jodu, bromu czy chl.oru. Gdy Hal oznacza atom jodu, reakcję można prowadzić w iam^θr^^lrze około
10-40°C, a korzystnie w iam^θι^tlrza otoczenia, 20-25°C. Gdy Hal oznacza atom bromu, reakJJa prrwadzl się w temperaturze około 20-50°C. Gdy Hal oznacza atom chloru, raakcja prowadzi się w temperaturze okofo 50-1.00°C, ((GrzyBlnie około 70°C, i w szczelnie zamknięc 4 tym zbiorniku, tak aby ciśnienie wynosiło 9,8.10 Pa - 19,6.10 Pa.
Gdy Hal w związku o wzorze 4 oznacza atom jodu lub chloru, reakcję przynajmniej początkowo prowadzi się pod nieobecność powwetrza, np. wprowadzając do zbiornika reakcyjnego obojętny gaz, taki jak azot, lub prowadząc reakcję w szczelnie zamkniętym naczyniu
Stwierdzono, że wysoką wydajność uzyskuje się, stosującokoło dwóch molowych równoważników reagenta o wzorze RgNHg, około 1,5 róonowożnlkα molowego pirydyny w doumifitoJako organicznej zasady, i około 0,2 równoważnika iilrwagr katalizatora miedziowego.
162 203
Reakcję można też prowadzić, stosując Jeden równoważnik zwięzku o wzorze RgNH^, Jeden równoważnik miedzi lub jej soli i 1-5 równoważnika pirydyny w dwuuetyło formamidzie.
Pochodne bezwodnika kwasu izałynowego o wzorze 2 wytwarza się ze związków 3, poddając je reakcji z reagentem o wzorze RgRgC=O, w którym Rg i Rg maję wyżej podane znaczenie.
Np. reagentem Jest fosgen lub, korzystnie, węglan bis/1rójchlorometylu/ /trójfosgen/, dostępny w handlu i, Jako ciało stałe, łatwy w operowaniu nim. Gdy stosuje się ten reagent w stanie stałym, reakcję prowadzi się w oboję^ym rozpuszczalniku, takim Jak chlorow coalkany, np. chlorek mt>^].enu, chloroform, czterochlorek węgla lub dwucdoroetan, lub w aromatycznym rozpuszczalniku, takim jak toluen, benzen, lub ksylen. Reakcję prowadzi się w temperaturze ok^o -10°C do 15°C w clęgu od 15 minut do 1,5 godziny, kor^etnie w ciągu 0,5 godziny. Gdy Jako reagent stosuje się fosgey, rozpuszczalnikom może być także wodny roztwór kwasu, takiego jak kwas solny. Gdy stosuje się reagent w postaci ciekłej, takiej Jak jhlrromrówcian metylu lub chlofoerówcian etylu, można nie stosować rozpuszczalnika a reakcję prowadzić w naZι^earie reagenta. Mieszaninę reakcyjnę ogrzewa się w ciągu 16-24 godzi.n w te^epri^^urze 150-2°°°C.
Reakcję wytwarzania zwięzków o wzorze 2 prowadzi się w obecności zasady organicznej, takiej jak pirydyna lub dwucetyłoamlnoplrydyne i w ewentualnej obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak tróje^^ekna lub Zwuc^rpropι^^remy^.
Comolony o wzorze I wytwarza się z pochodnych bezwodnika izałynowego o wzorze 2, poddajęc je reakctci z co najmniej około 1 równoważnikiem soli mealu akkaljzynθgr 3-hydrokSłekrłlanu C^-CCgeakilu. Jako sole metalu alka^^nego stosuje się sól sodowę, lnowę lub potasową. Reakcję prowadzi się w dwupolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak Zwumetylrformamid, tetrahydrofuran, dwummtyłoksyθtan, N-mm ^lopim lddon lub dwuumeymacetamid. Reakcję prowadzi się w tem^ertiturza około 20-100°C, zwykle w temperaturze οκοίο 50°C, w ciągu 1-24 godzin, zwykle w ciągu około 1 godziny. Korzystnie reakcję prowadzi się w obecności środka cheiatującego jony meali alkalicznym. Przykładowymi odpowiednimi środkami cheiatującymi sę N ,N'-dwummtyłoimld8zolidynon, sześcioma tyłotóójmm id kwasu fosforowego, N,N'-dwummtylrprrpłlθnoeoczylk i trój(~2-mmetoksy^oksy/etylo /amina.
COmolony o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę hydroksylową, Dzna wytworzyć z odpowiednich estrów o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę Cj_-C4-alkoksylową, na drodze krywθtyjonalyej hydrorlzł, np. ogrzewajęc je z kwasem takim jak kwas solny.
Wynalazek zllustllwanr w następujących przykładach.
Przykład I. W czteroszyjnej kolbie rkrągłodtyyej o pojemności 1 litra, wyposażonej w mieszadło eecCaatczyt, dwa wkraplacze i termomu, wprowadzono 20 g /86,71 ιΟιιοΗ/ kwasu 2-amino-4,5-dwuf luorobθnzoθrowtgo i roztwór 12,3 ml stężonego kwasu slarlowtgr w 90 ml wody. Zawiesinę oziębiono w łaźni acetayowo-lodowej do temperatury w granicach 0°C-5°C. W jednym z wtapiamy umieszczono roztwór 6,57 g /95,22 azotynu sodowego w 30 ml wody i rozpoczęto jego powolne dodawleye. Temperatura m.eszayiyy reakcyjnej n^tty nie przekrocz^a 0°C i cało^ roztworu wpro^^am w ciągu 5 minut. W drugim w^aplamu umieszczono roztwór 21,6 g /128,31 nludi/ jodku potasowego w 45 ml ln kwasu siarkowego. Roztwór ten wkoplono następnie w ciągu 10 minut, utrzymujęc temperaturę mieszaniny reakcyjnej 0°C lub nizszę. Podczas dodawania z mieszaniny reakcyjnej wyOdzelał się gazowy azot, powodujęc pewne jej pienienie się. Po zakończeniu wkraplania ciemnę mieszaninę mieszano przez noc, ogriewajęj ję powoli do temperatury pokooowee. Następnie mieszaninę reakcyjnę zadano roztworem 30 g wodoΓOSkarczyyu sodowego w 165 ml wody i nastawiono jej pH na 2,5 za pomocę 5 ml 5n kwasu solnego. Powwtałę zawiesinę mieszano w ciągu 30 minut w tempera turze 0°C i odsęcz^o. Oczyszczanie prowadzono, rozpuszczajęc większość stałej substancci w octanie etylu z następnym klarowaniem i obróbkę węglem aktywnym. Po przesączeniu przez celu i odparowaniu uzyskano 20 g /82%/ kwasu 2-Jodo-4,5-lwjJluorobnπrtsliwego o temperaturze topnienia 125-127°C.
Przykład II. W jednrszyjyej kolbie okręgłodtyyej o pojemności 35 ml, wy6
162 203 mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, po czym mieszano ją przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym clśnisnemm i pozostałość rozdzielono pomiędzy eter i uwodniony chlorek amonowy. Fazę organiczną przemyto 2n HCl i nasyconym roztworem uwodnionego chlorku lioowego. Fazę eterową wysuszono nad siacczanam sodowym, potrakoowano węglem kostnym O^rco, a następnie przesączono i odparowano. Pozostałość kryslalioowaao z mieszaniny heksanneter, otrzymując 21,6 g /62%/ kwas 2-/2,4-dwufluorofenyloamino/-4,5-dwufh^on^l^f^i^^<^e^s^owy o temperaturze t^nien^ 2l5-2l6°C.
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6-fluoro-7-hhtoΓOwcochlOotnookar0oksytowego o ogólnym wzorze 1, w którym Rg oznacza etyl, III-rzęd.butyl, cyklopropyl, fenyl, 4-fluorofanyl lub 2,4-dwufluorofenyl, 04 oznacza grupę hydroksylową, Ci-C^ialkoksylowę, amnowy lub Ci-C^ialkioamminową, β X oznacza atom fluoru lub chloru, znamienny tym, że związek o wzorze 4, w którym X ma wy^ej podane znaczenie a Hal oznacza atom jodu, bromu lub chloru poddaje się reakcji ze zw^zkiem o wzorze ZgNHg, w którym 0g ma wyżej podane znaczenie prowadzonej w obecności miedzi lub zwiyzku miedzi, z wytworzeniem zwiyzku o wzorze 3, w którym 0g i X m»jy wyżej podane znaczenie, po czym zwiyzek o wzorze 3, poddaje się reakcji ze zwiyzkiem o wzorze 0g0gC=0, w którym obydwa podstawniki 0g i 0g trlaczają atomy chloru lub grupy trójchtotomltoksylowe, względnie 0g oznacza atom chloru, a 0g oznacza grupę Cj-Cgialkoksylową, tró j οΙ^ο^σα^ ksylowy, fenoksylowy ewentualnie podstawioną podstawnikiem obojęmym w warunkach reakcji, z wytworzeniem zwiyzku o w^^rze 2, w którym X i 0g majy wyżej podane znaczenie i następnie ten zwtynk o wzorze 2 poddaje się reakcji z lioowcowy soly zwiyzku o wzorze HCCH=CH=CC04, w którym 04 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem zwiąrku o wzorze 1.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się zwózek o wzorze 2, w którym X oznacza atom fluoru, a 0g oznacza cyklopropyl, a jako sól ^^w^wy stosuje się sól sodową.
  3. 3. Sposób według zastrz, i, znamienny tym, ze stosuje się zwózek figl^C^O, w którym obydwa podstawniki 0g i 0g ozlaczθją grupy trÓJchtrtmmetoksytooe albo atom chloru, względnie 0g oznacza atom chloru, a 0g oznacza grupę trójchtotometoksąlooę.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się ^lyzek o wzorze 4, w którym X oznacza atom fluoru, Hel oznacza atom jodu oraz zwózek o wzorze 0gNH2, w którym oznacza cyklopropyl.
PL89282412A 1988-11-23 1989-11-22 Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6-fluoro-7-chlorowcochinolonokarboksylowego PL PL PL PL PL PL162203B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/275,449 US4939290A (en) 1988-11-23 1988-11-23 Benzoic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL162203B1 true PL162203B1 (pl) 1993-09-30

Family

ID=23052333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL89282412A PL162203B1 (pl) 1988-11-23 1989-11-22 Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6-fluoro-7-chlorowcochinolonokarboksylowego PL PL PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4939290A (pl)
EP (1) EP0370686B1 (pl)
JP (1) JPH0639446B2 (pl)
KR (1) KR910008797B1 (pl)
CN (1) CN1022183C (pl)
AT (1) ATE99283T1 (pl)
AU (2) AU619361B2 (pl)
CA (1) CA2003446A1 (pl)
DE (1) DE68911879T2 (pl)
DK (1) DK587089A (pl)
EG (1) EG18943A (pl)
ES (1) ES2062037T3 (pl)
FI (1) FI91856C (pl)
HU (1) HU208529B (pl)
IE (1) IE61737B1 (pl)
MY (1) MY105874A (pl)
NO (1) NO176315C (pl)
NZ (1) NZ231459A (pl)
PH (1) PH27224A (pl)
PL (1) PL162203B1 (pl)
PT (1) PT92366B (pl)
YU (1) YU47003B (pl)
ZA (1) ZA898902B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200512C2 (de) * 1992-01-11 1994-09-15 Riedel De Haen Ag Verfahren zur Herstellung von Halogenanthranilsäuren und aromatische Bromverbindungen als Vorstufen
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
CN103450107B (zh) * 2013-09-13 2016-05-25 陕西嘉禾生物科技股份有限公司 一种n-甲基靛红酸酐的制备方法
CN109053486B (zh) * 2018-08-16 2022-12-30 江苏中旗科技股份有限公司 一种n-甲基-2-氟苯胺的合成方法
CN112094586B (zh) * 2020-09-22 2021-11-09 丹阳市精通眼镜技术创新服务中心有限公司 一种高耐磨性疏水涂层及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598823A (en) * 1969-05-28 1971-08-10 Sandoz Ag Tricyclic quinazolinones
FR2436781A1 (fr) * 1978-09-19 1980-04-18 Berri Balzac Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4521616A (en) * 1980-12-29 1985-06-04 Occidental Chemical Corporation Method for the preparation of fluoroanthranilic acids
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
US4623650A (en) * 1984-12-06 1986-11-18 Pfizer Inc. Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
ATE99283T1 (de) 1994-01-15
JPH0639446B2 (ja) 1994-05-25
NO176315C (no) 1995-03-15
HU208529B (en) 1993-11-29
YU47003B (sh) 1994-11-15
ES2062037T3 (es) 1994-12-16
NO894642D0 (no) 1989-11-22
YU222089A (en) 1991-08-31
MY105874A (en) 1995-02-28
EP0370686A3 (en) 1990-12-12
KR910008797B1 (ko) 1991-10-21
KR900007807A (ko) 1990-06-02
NZ231459A (en) 1991-08-27
AU1050892A (en) 1992-03-19
DE68911879T2 (de) 1994-04-07
PH27224A (en) 1993-05-04
IE893729L (en) 1990-05-23
PT92366B (pt) 1996-04-30
CN1042906A (zh) 1990-06-13
CN1022183C (zh) 1993-09-22
AU4538289A (en) 1990-05-31
DE68911879D1 (de) 1994-02-10
IE61737B1 (en) 1994-11-30
AU637944B2 (en) 1993-06-10
DK587089A (da) 1990-05-24
ZA898902B (en) 1991-06-26
CA2003446A1 (en) 1990-05-23
FI895571A0 (fi) 1989-11-22
NO176315B (no) 1994-12-05
NO894642L (no) 1990-05-25
PT92366A (pt) 1990-05-31
EP0370686B1 (en) 1993-12-29
FI91856C (fi) 1994-08-25
FI91856B (fi) 1994-05-13
EP0370686A2 (en) 1990-05-30
EG18943A (en) 1994-07-30
JPH02231451A (ja) 1990-09-13
HU896037D0 (en) 1990-02-28
HUT56072A (en) 1991-07-29
US4939290A (en) 1990-07-03
DK587089D0 (da) 1989-11-22
AU619361B2 (en) 1992-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL162203B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6-fluoro-7-chlorowcochinolonokarboksylowego PL PL PL PL PL
US3564607A (en) Halogenated aryloxyacetyl cyanamides
DE2809720C2 (pl)
US4785121A (en) Preparation of halophthalic anhydrides
NO179517B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater
US6333431B1 (en) Processes for the preparation of fluorinated benzoic acids
Liang et al. A facile synthesis and herbicidal activities of novel fluorine-containing thiazolo [4, 5-d] pyrimidin-7 (6H)-ones
Singer et al. Synthesis of 7-Indolecarboxylic Acid1
US4818771A (en) Diphenic acid bis(dicyclohexylamide) for clothrate compound, process for producing the same
EP0118971B1 (en) Process for the preparation of cyanotetrachlorobenzenes
EP0008610B1 (en) Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5294721A (en) Process for the preparation of pyridinium intermediates
JP2796371B2 (ja) ヒドラゾン型化合物の製造方法
Theodoridis et al. A new approach to the synthesis of substituted 2 (1H)‐quinolinones
KR820000511B1 (ko) 2-클로로-6-니트로아닐린의 제조방법
US4255181A (en) Use of substituted-3-phenacylidenephthalides as corn plant growth regulants
US6670496B1 (en) Process for the preparation of phenyl glyoxylic acid ester oximes
US4528145A (en) Herbicidal N-substituted-5(substituted-phenoxy)-2-substituted benzoic acid sulfamidoyl fluoride
KR970011791B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 중간물질
KR800000130B1 (ko) 신규 아미노산안식향산 유도체의 제조방법
As VOL. LXXII. i kk
Burton et al. Fluorescein dyes derived from 2‐methylresorcinol
DE2334343A1 (de) Verfahren zur herstellung von 6-eckige klammer auf alpha-(carboxy)arylacetamido eckige klammer zu- penicillansaeureestern
JPH0662539B2 (ja) ２，３−ジシアノ−１，４−ジヒドロキシナフタレン誘導体の製造方法
Teschler Preparation and Derivatization of Novel Sydnonimines and their Esters