JPH0639446B2 - キノロンカルボン酸中間体の合成方法 - Google Patents

キノロンカルボン酸中間体の合成方法

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JPH0639446B2
JPH0639446B2 JP1304566A JP30456689A JPH0639446B2 JP H0639446 B2 JPH0639446 B2 JP H0639446B2 JP 1304566 A JP1304566 A JP 1304566A JP 30456689 A JP30456689 A JP 30456689A JP H0639446 B2 JPH0639446 B2 JP H0639446B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌活性を持つ６−フルオロ−７−置換キノロ
ンカルボン酸合成のための６−フルオロ−７−ハロ−キ
ノロンカルボン酸中間体の合成に有用な中間体およびそ
のような中間体の合成のための方法に関する。
一般には、抗菌性の６−フルオロ−７−置換キノロンカ
ルボン酸は相当する７−ハロ−６−フルオロ−キノロン
カルボン酸中間体（式中ハロゲン原子はフッ素または塩
素が好ましい）の置換によって合成される。このような
７−ハロ中間体を合成するための従来の方法は米国特許
第4,563,459号および第4,623,650号に記載されている。
本発明は式 （式中R3はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェ
ニル、４−フルオロフェニル、または2,4-ジフルオロフ
ェニルであり、R4はヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ア
ミノまたはC1−C4アルキルアミノであり、Ｘはフッ素ま
たは塩素である）の７−ハロ−キノロンカルボン酸中間
体およびそのうちで有用な新規中間体の合成のための新
規の方法に関する。
本発明の中間体の一群は式 （式中R1は水素またはC1−C4アルキルであり、R2はヨウ
素、ｔ−ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、フェニ
ルアミノ、４−フルオロフェニルアミノまたは2,4-ジフ
ルオロフエニルアミノであり、Ｘはフッ素または塩素で
あり、但しR2がヨウ素である時にはR1は水素である）の
新規化合物である。この群に入る好適な中間体はR1が水
素であり、Ｘがフッ素であり、R2がヨウ素、シクロプロ
ピルアミノまたは2,4-ジフルオロフェニルアミノである
式Ｖの化合物である。
本発明のもう一つの中間体群は式 （式中ＸおよびR3は式Ｉに関して上で定義されたもので
ある）の新規化合物である。
本発明により、式Ｉの化合物は式 （式中R3およびＸは上で定義されたものである）の化合
物を式 HOCH＝CH−COR4 （式中R4は式Ｉに関して上で定義されたものである）の
化合物のアルカリ金属塩と反応させることによって合成
される。
式IIの化合物は、本発明によって、式 （式中ＸおよびR3は上で定義されたものである）の化合
物を式 R5R6C＝０ （式中R5およびR6は両方とも塩素またはトリクロルメチ
ロキシであるか、またはR5は塩素でR6はC1−C6アルコキ
シ、トリクロルメチロキシ、フェニルまたは１個、２個
または３個のハロゲン、ニトロ、C1−C6アルキルまたは
トリフルオロメチルのような反応条件下で不活性な置換
基によって置換されたフェニルである）の化合物と反応
させることによって合成される。好適なのはR5およびR6
が両方ともトリクロルメチロキシまたは塩素であるか、
またはR5が塩素でR6がトリクロルメチロキシである。
式IIIの化合物は、本発明によって、式 （式中Ｘはフッ素または塩素であり、Halはヨウ素、臭
素または塩素である）の化合物を式R3NH2 （式中R3はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェ
ニル、４−フルオロフェニルまたは2,4-ジフルオロフェ
ニルである）の化合物と銅または銅化合物の存在下で反
応させることによって合成される。
式IIおよびIIIの化合物の合成のための上記の中間体の
合成手段による式IVの化合物から式Ｉの化合物を合成す
るための全反応も発明の一部である。
Halがヨウ素である式IVの化合物は新規化合物である。
それらの化合物は既知化合物２−アミノ−4,5-ジフルオ
ロ安息香酸を希硫酸溶液中で亜硝酸ナトリウムと常圧下
約−10〜０℃の温度で反応させることによって合成され
得る。形成されたジアゾニウム化合物を次に約−10〜０
℃の温度でヨウ化カリウムの希硫酸溶液で処理し、生じ
た黒いスラリーを室温にゆっくり暖め約12〜24時間撹拌
した。
式IVの化合物から式IIIのアントラニル酸化合物の合成
は触媒量の銅（Ｏ）または酸化第２銅や酸化第１銅のよ
うな銅化合物または酢酸第２銅、硫酸第２銅、塩化第２
銅、臭化第２銅、トリフレイト第２銅、塩化第１銅、臭
化第１銅およびトリフレイト第１銅の存在下で行なわれ
る。銅触媒は一般的には少なくとも約５モル％の量、通
常は約10から20モル％の量で存在する。反応はジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、Ｎ−メチル−ピロリジノン、ジメチルアセトアミド
またはジメチルホルホキシドのような不活性で双極性の
非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルエチルアミンのような三級アミン塩基を随意に存
在させてピリジンまたはジメチルアミノピリジンのよう
な有機塩基の存在下で行なう。有機塩基は一般的には１
〜２モル当量、通常は1.5モル当量存在させる。
反応温度は式IV中のHalがヨウ素、臭素または塩素であ
るのかに依る。Halがヨウ素の時は、反応は約10〜40℃
で行なうことができ、約20〜25℃のような室温が有利で
ある。Halが臭素の時は、反応温度は約25〜50℃であ
る。Halが塩素の時は、反応温度は約50〜100℃で、通常
は70℃以上であり、１気圧から約２気圧の間の反応圧力
を生ずる密封容器中で反応を行なう。
式IV中のHalがヨウ素または塩素の時は、反応容器中に
窒素のような不活性ガスを導入するかまたは密封容器中
で反応を行なうかして、少なくとも最初のうちは反応を
空気の無い状態で行なう。
式R3NH2の試薬約２モル当量、ジメチルホルムアミド中
有機塩基のピリジン約1.5モル当量および銅触媒約0.2モ
ル当量を用いると高収率が得られることが判明した。
反応はR3NH2１当量、銅またはその塩１当量およびジメ
チルホルムアミド中のピリジン1.5当量でも行ない得
る。
式IIのイサト酸無水物は式IIIの化合物を式R5R6C＝０
（式中R5およびR6は上で定義されたものである）の試薬
と反応させて合成される。例えば、試薬としてはホスゲ
ンがあるが、市販されていて固体であるため取扱い易い
ビスー（トリクロロメチル）カルボネイト（トリホスゲ
ン）が好ましい。上記試薬が固体の時は、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素またはジクロルエタンの
ような塩素化アルカンまたはトルエン、ベンゼンまたは
キシレンのような芳香族溶媒のような不活性溶媒中で反
応を行なう。反応は約−10〜15℃で約15分から1.5時
間、通常は30分間行なわれる。試薬がホスゲンの場合
は、溶媒は塩酸のような水性の酸も使用できる。試薬が
メチルクロルホルメイトまたはエチルクロルホルメイト
のような液体の場合は、溶媒を除くこともできるし、代
わりに試薬を過剰に使用することもできる。次に反応混
合物を約150と200℃の間の温度で約18〜24時間加熱す
る。
式IIのイサト酸無水物を生成するための反応はトリエチ
ルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような三
級アミンを随意に存在させてピリジンまたはジメチルア
ミノピリジンのような有機塩基の存在下で行なわれる。
式Ｉのキノロンはイサト酸無水物IIを少なくとも約１当
量のC1−C3アルキル３−ヒドロキシアクリレイトのアル
カリ金属塩と反応させて合成する。アルカリ金属はナト
リウム、リチウムまたはカリウムである。反応はジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルアセトアミ
ドのような双極性の非プロトン性溶媒中で行なう。反応
温度は約20〜100℃の範囲内で、通常は約50℃であり、
反応時間は約１〜24時間であり、通常は約１時間であ
る。反応はアルカリ金属イオン用のキレート剤の存在下
で行なうと有利に進行する。好適なキレート剤の例とし
てはN,N′−ジメチルイミダゾリジノン、ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド、N,N′−ジメチルプロピレン
尿素およびトリス〔２−（メトキシエトキシ）エチル〕
アミンが挙げられる。
R4がヒドロキシである式ＩのキノロンはR4がC1−C4アル
コキシである式Ｉの相当するエステルを例えば塩酸のよ
うな酸との加熱のような普通の加水分解して合成し得
る。
以下の実施例は発明を例証する。
実施例１ 機械式撹拌機と２個の滴下漏斗および温度計をとり付け
た１の四頚丸底フラスコに２−アミノ−4,5-ジフルオ
ロ安息香酸20ｇ（86.71mmol）および濃硫酸12.3mlを水9
0mlに溶かした液を入れた。そのスラリーを氷−アセト
ン浴上で０°から−５℃に冷却した。滴下漏斗の一方に
亜硝酸ナトリウム6.57ｇ（95.22mmol）を水30mlに溶か
した液を入れて、ゆっくり添加した。内部の反応温度が
０℃以上に上らないようにしながらその溶液を５分後に
は全て滴下した。第２の滴下漏斗にヨウ化カリウム21.6
ｇ（128.31mmol）を１Ｎ硝酸45mlに溶かした液を入れ
た。次にこの溶液を内部温度が０℃以下に保ちながら10
分間かけて滴加した。滴加中、反応混合物は窒素ガスを
放出し、泡立つ。添加が完了したら、その黒色の混合物
を室温にゆっくりと暖めながら一晩撹拌した。反応混合
物に亜硫酸水素ナトリウム30ｇを水165mlに溶かした液
を加えて反応を止め、その懸濁液を６Ｎ塩酸５mlでpH2.
5に調整した。生じたスラリーを０℃で30分撹拌してか
ら濾過した。酢酸エチルに大部分の固体を溶解して、次
に活性炭によって清澄化および処理して、黒色の物質を
精製した。フィルターエイド（セライト）によって漏下
して留去すると２−ヨード−4,5-ジフルオロ安息香酸
（mp.126−127℃）が20ｇ（82％）得られた。
実施例II 機械式撹拌棒および窒素導入口をとり付けた35ml−頚丸
底フラスコに青銅45mg(0.704mmol)、無水ジメチルホル
ムアミド(DMF5ml、ピリジン430μｌ（5.28mmol）および
シクロプロピルアミン537μｌ（7.75mmol）を入れた。
次に生じた懸濁液を２−ヨード−4,5-ジフルオロ安息香
酸１ｇ(3.52mmol)をDMF５mlに溶かした液で処理し、そ
の混合物を室温で一晩撹拌した。ほぼ溶液となった反応
混合物を清澄化し、pH4.5の水100mlを加えた。直ちにス
ラリーが生成するが、濾過する前にその混合物を６Ｎ塩
酸でpH4.5に再び調整して０℃に冷却した。白色固体を
濾過すると２−Ｎ−シクロプロピルアミノ−4.5-ジフル
オロ安息香酸（mp 175-176℃）が0.720g(95%）得られ
た。
実施例III 撹拌用磁石およびテフロン製セプタムキャップをとり付
けた10mlの再封可能の圧力反応フラスコに２−クロル−
4,5-ジフルオロ安息香酸1.0ｇ(5.19mmol)、シクロプロ
ピルアミン792μｌ(11.43mmol)、ヨウ化銅（Ｉ）800mg
(4.15mmol)およびピリジン630μｌ(7.79mmol)をN,N′−
ジメチルアセトアミド8.0mlに溶かした液を入れた。フ
ラスコを封じ、撹拌しながら16時間70℃に加熱した。反
応混合物を室温に冷やし、次に水100mlを加えた。その
懸濁液に水酸化ナトリウムを加えてpH13に調整し、室温
で15分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃塩酸でpH
4.5に調整した。生じたスラリーを濾過すると２−シク
ロプロピルアミノ−4,5-ジフルオロ安息香酸（mp 175−
176℃）が451mg（41％）得られた。
実施例IV セプタムおよび撹拌用磁石棒をとり付けた10ml−頚丸底
フラスコに２−Ｎ−シクロプロピルアミノ−4,5-ジフル
オロ安息香酸100mg(0.46mmol)およびトリエチルアミン6
2μｌ(0.44mmol)を塩化メチレン２mlに溶かした液を入
れた。その溶液を０℃に冷却してビスー（トリクロルメ
チル）カルボネイト45mg(0.147mmol)を溶かした液で処
理した。最後に触媒量のジメチルアミノピリジン(10mg)
を塩化メチレン(0.5ml)で溶液として混合した。０℃で
1.5時間撹拌した後、少量の１Ｎ塩酸を添加して反応を
停止させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで
濃縮するとＮ−シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−２Ｈ
−3,1-ベンゾキサジン−2,4(1H)ジオン114mg(100%)が黄
色油状物として得られた。生成物を熱エタノールから結
晶化させた；mp.138-139℃。
実施例Ｖ 撹拌用磁石を入れた15ml−頚丸底フラスコに窒素雰囲気
下でメチル３−ヒドロキシアクリレイトのナトリウム塩
60mg(0.484mmol)のDMF(1.5ml)溶液を添加した。生じた
溶液を４Ａのモレキュラーシーブ存在下で一晩撹拌し、
冷却器、窒素ラインおよび撹拌用磁石を付けた他の反応
容器中に濾過した。その混合物にN,N′−ジメチルイミ
ダゾリジノン52μｌ(0.467mmol)を加え、その溶液を55
℃に加熱した。この反応物にＮ−シクロプロピル−6,7-
ジフルオロ−２Ｈ−3,1-ベンゾキサジン−2,4(1H)ジオ
ン93mg(0.388mmol)をDMF1.5mlに溶かした溶液を添加し
た。反応混合物を55℃で１時間撹拌した。その系を室温
に冷却し、次にpH4.0の水30mlに添加した。生じた懸濁
液のpHを5.5に調整し、混合物を０℃に冷却して濾過し
た。乾燥後、メチル１−シクロプロピル−6,7-ジフルオ
ロ−1,4-ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレイト（mp.223-224℃）50mg（46％）が得られた。濾
液を塩化メチレンで抽出し、乾燥して留去すると目的の
生成物が更に47mg（43.5％、全収率89.5％）得られた。
実施例VI トリエチルアミン（15ml、0.11mol）、2,4-ジフルオロ
アニリン（25ml、0.24mol）、青銅（2.7g、0.04mol）を
熱DMF(25ml)に懸濁し、２−クロル−4,5-ジフルオロ安
息香酸（23ｇ、0.12mol）をDMF25mlに溶かした液で処理
し、温度を８時間85℃に保った。反応混合物を室温に冷
却し、次に一晩撹拌した。その反応混合物を真空下で留
去し、残留物をエーテルと塩化アンモニウム水溶液に分
配した。有機層を2NHClおよび飽和塩化リチウム水溶液
で洗浄した。そのエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し
てダルコで処理し、次に濾過して留去した。残留物をヘ
キサン−エーテルから結晶化すると２−（2,4−ジフル
オロフェニルアミノ）−4,5−ジフルオロ安息香酸（mp.
215-216℃）が21.6ｇ（62％）得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 265/26 // Ｂ０１Ｊ 23/72 Ｘ 8017−4Ｇ 27/00 Ｘ 9342−4Ｇ 31/00 Ｘ 7821−4Ｇ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中R1は水素またはC1−C4アルキルであり、R2はヨウ
    素、シクロプロピルアミノ、フェニルアミノ、４−フル
    オロフェニルアミノ、2,4-ジフルオロフェニルアミノま
    たはｔ−ブチルアミノであり、Ｘはフッ素または塩素で
    あり、但しR2がヨウ素の時はR1は水素である）の化合
    物。
  2. 【請求項２】R1が水素であり、Ｘがフッ素である請求項
    １の化合物。
  3. 【請求項３】R2がヨウ素、シクロプロピルアミノまたは
    2,4-ジフルオロフェニルアミノである請求項１または２
    の化合物。
  4. 【請求項４】式 （式中R3はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェ
    ニル、４−フルオロフェニルまたは2,4-ジフルオロフェ
    ニルであり、Ｘはフッ素または塩素である）の化合物。
  5. 【請求項５】Ｘがフッ素であり、R3がシクロプロピルま
    たは2,4-ジフルオロフェニルである請求項４の化合物。
  6. 【請求項６】式 （式中R3はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェ
    ニル、４−フルオロフェニルまたは2,4-ジフルオロフェ
    ニルであり、R4はヒドロキシ、C1−C3アルコキシ、アミ
    ノまたはC1−C4アルキルアミノであり、Ｘはフッ素また
    は塩素である）の化合物の製造方法であって、式 （式中R3およびＸは上で定義されたものである）の化合
    物と式 HOCH＝CH−COR4 （式中R4は上で定義されたものである）の化合物のアル
    カリ金属塩とを反応させることからなる方法。
  7. 【請求項７】Ｘがフッ素であり、R3がシクロプロピルで
    あり、該アルカリ金属塩がナトリムウ塩である請求項６
    の方法。
  8. 【請求項８】式 （式中R3はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェ
    ニル、４−フルオロフェニルまたは2,4-ジフルオロフェ
    ニルであり、Ｘはフッ素または塩素である）の化合物の
    製造方法であって、式 （式中ＸおよびR3は上で定義されたものである）の化合
    物と式 R5R6C＝０ （式中R5およびR6は両方ともクロルまたはトリクロルメ
    トキシであるか、またはR5はクロルでR6はC1−C6アルコ
    キシ、トリクロルメトキシ、フェノキシ、またはハロゲ
    ン、ニトロ、C1−C6アルキルまたはトリフルオロメチル
    で置換されたフェノキシである）の化合物とを反応させ
    ることからなる方法。
  9. 【請求項９】R5およびR6は両方ともトリクロルメトキシ
    またはクロルであるか、またはR5がクロルでR6がトリク
    ロルメトキシであり；Ｘがフッ素でR3がシクロプロピル
    である請求項８の方法。
  10. 【請求項１０】式 （式中R3はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェ
    ニル、４−フルオロフェニルまたは2,4-ジフルオロフェ
    ニルであり、Ｘはフッ素または塩素である）の化合物の
    製造方法であって、式 （式中Halはヨウ素、臭素または塩素である）の化合物
    と式R3NH2（式中R3は上で定義されたものである）の化
    合物とを銅または銅化合物の存在下で反応させることか
    らなる方法。
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