HU208529B - Process for producing intermediates for quinolone-carboxylic acid - Google Patents
Process for producing intermediates for quinolone-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU208529B HU208529B HU896037A HU603789A HU208529B HU 208529 B HU208529 B HU 208529B HU 896037 A HU896037 A HU 896037A HU 603789 A HU603789 A HU 603789A HU 208529 B HU208529 B HU 208529B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- copper
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 7
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- -1 6-fluoro-7-substituted-quinolonecarboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N (2,3-dioxoindole-1-carbonyl) 2,3-dioxoindole-1-carboxylate Chemical class O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)OC(=O)N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O MZLKHPDPHGHSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZKIUAPWPWPRQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1NC1CC1 JZKIUAPWPWPRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGOZIZVTANAGCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1C(O)=O DGOZIZVTANAGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGFMLBSNHNWJAW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1Cl CGFMLBSNHNWJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHXDCVFTXJVUGK-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1I NHXDCVFTXJVUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHLKSYKULLYVGU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C=2C=C(F)C(F)=CC=2N1C1CC1 VHLKSYKULLYVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTURLAGGUMXTAE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluoroanilino)-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1NC1=CC=C(F)C=C1F HTURLAGGUMXTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- DPWMKSJSGYEXBN-UHFFFAOYSA-M [K+].[I-].OS(O)(=O)=O Chemical compound [K+].[I-].OS(O)(=O)=O DPWMKSJSGYEXBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M copper(1+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Cu+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F YNYHGRUPNQLZHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGZPDLDHADAWSC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OC)=CN1C1CC1 WGZPDLDHADAWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
- C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/70—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Description
A találmány tárgya új eljárás a baktériumellenes hatással rendelkező 6-fluor-7-szubsztituált-kinolon-karbonsavak szintézisében közbenső termékként alkalmas 6fluor-7-halo-kinolin-karbonsav előállítására.
A baktériumellenes hatással rendelkező 6-fluor-7szubsztituált-kinolon karbonsavakat általában a megfelelő 7-halogén-6-fluor-kinolon-karbonsavak szubsztitúciós reakciójával állítják elő, ahol a halogénatom előnyösen fluoratom vagy klóratom és ilyen 7-halogén-közbenső termékek előállítását írták le szakirodalomban a 4563 459 és 4623650 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
Ezek a 7-halogén-6-fluor-kinolon-karbonsavak felölelik a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körét. Az 563 459 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a megfelelő 2-(2klór-4-halogén-5-fluor)-benzoil-2-(R3-NH-metilidén)ecetsav-etilésztert ciklizálják. A 4 623 650 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a ciklizálást egy N-R3-[(R02C)2C=CH)-3-haIogén-4fluor-anilinen végzik. Ezek a gyűrűzárási reakciók bonyolult kivitelezésűek, ezért szükség van egyszerűbb, ipari méretekben is jól kivitelezhető eljárásra, amelyet a találmány szerinti eljárás képvisel.
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 7-halogén-kinolin-karbonsav közbenső termék előállítására, ahol az általános képletben
R3 jelentése etilcsoport, terc-butil-csoport, ciklopropilcsoport, fenilcsoport, 4-fluor-fenil-csoport, vagy
2,4-difluor-fenil-csoport,
R4 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, aminocsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoport és X jelentése fluoratom vagy klóratom, valamint eljárás új közbenső termékek előállítására.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott másik új közbenső termékcsoport a (II) általános képletű vegyületcsoport, ahol az általános képletben X és R3 jelentése az (I) általános képletre fent megadott.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R3 és X jelentése a fenti, az (I) általános képletre megadott, és a (VI) általános képletű vegyület alkálifémsójának, ahol az általános képletben R4 jelentése az (I) általános képletnél fent megadott, reakciójával állítjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárásban a (III) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben X és R3 jelentése a fent megadott, és a (VII) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R5 és R6 jelentése egyaránt klóratom vagy triklór-metoxi-csoport, vagy R5 jelentése klóratom és R^ jelentése 1-6 szénatomoszámú alkoxicsoport, triklór-metoxi-csoport, fenoxi-csoport, vagy szubsztituált fenoxi-csoport, ahol a szubsztituens a reakció körülményei között inért és lehet egy, két vagy három halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy trifluor-metil-csoport lehet, előnyösen R5 és R6 jelentése egyaránt triklór-metoxicsoport vagy klóratom, vagy R3 jelentése klóratom és
R6 jelentése triklór-metoxi-csoport reakciójával állítjuk elő.
A (III) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben X jelentése fluoratom vagy klóratom, Hal jelentése jódatom, brómatom vagy klóratom, és a (VIII) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R3 jelentése etilcsoport, t-butil-csoport, ciklopropil-csoport, fenilcsoport, 4-fluor-fenil-csoport, vagy 2,4-difluor-fenil-csoport, réz vagy rézvegyület jelenlétében végzett reakciójával állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyület teljes előállítási eljárása a (Π) és (III) általános képletű vegyületek előállításán keresztül ugyancsak a találmány tárgyát képezi.
A (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben Hal jelentése jódatom, új vegyületek. Ezeket az ismert 2-amino-4,5-difluor-benzoesavból nátriumnitrittel híg kénsavas oldatban körülbelül -10-0 °C-on végzett reakcióban atmoszferikus nyomáson állítjuk elő. A kapott diazóniumvegyületet híg kénsavas káliumjodid oldattal reagáltatjuk körülbelül -10-0 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott sötét szuszpenziót körülbelül 12-24 óráig keverjük, miközben hőmérséklete lassan szobahőmérsékletre emelkedik.
A (III) általános képletű antranilsav vegyületek (IV) általános képletű vegyületből történő előállítása katalitikus mennyiségű réz(0) vagy rézvegyület, például réz(II)oxid vagy réz(I)oxid, vagy más rézsó, például réz(II)acetát, réz(II)szulfát, réz(II)klorid, réz(II)bromid, réz(II)triflát, réz(I)klorid, réz(I)bromid és réz(I)triflát jelenlétében történik. A réz katalizátor általában legalább 5 mól%, rendszerint 10-20 mól% mennyiségben van jelen a reakcióelegyben. A reakciót inért, dipoláris, aprotikus oldószer, mint például dimetil-formamid, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, N-metilpirrolidon, dimetil-acetamid vagy dimetil-szulfoxid, valamint valamely szerves bázis, például piridin, dimetil-amino-piridin és kívánt esetben tercier amin bázis, például trietil-amin vagy diizopropilamin jelenlétében hajtjuk végre. A szerves bázis általában 1-2 mólekvivalens, rendszerint 1,5 mólekvivalens mennyiségben van jelen a reakcióelegyben.
A reakció hőmérséklete attól függ, hogy a Hal atom jelentése a (IV) általános képletben jódatom, brómatom vagy klóratom. Amennyiben Hal jelentése jódatom, a reakciót körülbelül 10-40 °C, előnyösen szobahőmérsékleten körülbelül 20-25 °C-on végezhetjük. Amennyiben Hal jelentése brómatom, a reakció hőmérséklete körülbelül 20-50 °C közötti. Amennyiben Hal jelentése klóratom, a reakciót körülbelül 50100 °C, általában körülbelül 70 °C hőmérsékleten végezzük, és a reakciót leforrasztott készülékben hajtjuk végre, mivel a reakció nyomásértéke körülbelül 1 és 2 atmoszféra kell legyen.
Amennyiben a (IV) általános képletben Hal jelentése jódatom vagy klóratom, a reakciót legalább kezdetben levegő jelenléte nélkül, például inért gáz, mint például nitrogén jelenlétében végezzük, vagy a reakciót leforrasztott készülékben hajtjuk végre.
HU 208 529 B
Úgy találtuk, hogy magas termelés érhető el, amennyiben körülbelül 2 mólekvivalens (VIII) általános képletű reagenst és körülbelül 1,5 mólekvivalens szerves bázist alkalmazunk dimetil-formamidban. Az alkalmazott réz katalizátor mennyisége körülbelül 0,2 mólekvivalens.
A reakció végrehajtható 1 mólekvivalens (VIII) általános képletű reagens, egy mólekvivalens réz vagy sói és 1,5 ekvivalens piridin alkalmazásával dimetilformamid oldószerben.
A (II) általános képletű izatin anhidrideket a (III) általános képletű vegyület és a (VII) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R5 és R6 jelentése a fent megadott, reakciójával állítjuk elő. A reagens lehet például foszgén, vagy előnyösen bisz-(triklór-metil)-karbonát (trifoszgén), amely kereskedelemben kapható szilárd anyag és így könnyen kezelhető reagens. Amennyiben a fent alkalmazott reagens szilárd anyag, a reakciót inért oldószerben, mint például klórozott szénhidrogénben, például diklór-metánban, kloroformban, széntetrakloridban vagy diklórmetánban, vagy aromás oldószerben, például toluolban, benzolban vagy xilolban hajtjuk végre. A reakciót körülbelül -10-(-15) ’C közötti hőmérsékleten körülbelül 15 perc és 1,5 óra közötti, rendszerint félóra időtartamig végezzük. Amennyiben a reagens foszgén, az oldószer lehet vizes sav, például sósav. Amennyiben a reagens folyékony, például metil-klór-formiát vagy etil-klór-formiát, az oldószert elhagyhatjuk és helyette a reagens feleslegét alkalmazhatjuk. A reakcióelegyet ezután körülbelül 150-200 °C-ra melegítjük, körülbelül 18-24 óráig.
A (II) általános képletű izatin anhidrid vegyületek előállítását valamely szerves bázis jelenlétében végezzük, amely lehet például piridin vagy dimetil-amino-piridin, és kívánt esetben tercier-amint is alkalmazhatunk, amely például trietilamin vagy diizopropil-etil-amin.
Az (I) általános képletű kinolonokat a (II) általános képletű izatin anhidridekből azokat legalább egy ekvivalens 1-3 szénatomoszámú aIkil-3-hidroxi-akrilát alkálifém sóval reagáltatva állítjuk elő. Az alkálifém lehet nátrium, kálium vagy lítium. A reakciót dipoláris aprotikus oldószerben, mint például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, N-metil-pirrolidonban vagy dimetil-acetamidban végezzük. A reakció hőmérséklete körülbelül 20-100 ’C, célszerűen körülbelül 50 °C és a reakció ideje körülbelül 1-24 óra, célszerűen körülbelül 1 óra. A reakciót előnyösen az alkálifémionokkal kelátot képező reagens jelenlétében végezzük. Alkalmas kelátképző lehet például az Ν,Ν’-dimetiI-imidazolidinon, a hexametilfoszfortriamid, az Ν,Ν’-dimetil-propilén-karbamid és a trisz- [2-(metoxi-etoxi) -etil] -am in.
Az (I) általános képletű kinolonokat amelyekben R4 jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő (I) általános képletű észterekből, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, állíthatjuk elő szokásos hidrolízis eljárással. Például a vegyületet egy savval melegíthetjük, amely például sósav lehet.
A találmány szerint eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
Egy 1 literes, négynyakú, mechanikus keverővei, két adagolótölcsérrel és hőmérővel felszerelt lombikba 20 g (86,71 mmól) 2-amino-4,5-difluor-benzoesavat és 12,3 ml tömény kénsav és 90 ml víz elegyét mérjük. A szuszpenziót 0-(-5) ’C közötti hőmérsékletre hűtjük jeges acetonos fürdő segítségével. Az egyik adagolótölcsérbe (6,57 g) (95,22 mmól) nátriumnitrit 30 ml vízben készült oldatát adjuk és lassan beadagoljuk a szuszpenzióba. A belső reakció-hőmérséklet sohasem haladhatja meg a 0 °C-ot. A beadagolást 5 perc alatt végezzük el. A másik adagolótölcsérbe 21,6 g (128,31 mmól) káliumjodid 45 ml 1 n kénsavban készült oldatát mérjük. Az oldatot 10 perc alatt a reakcióelegyhez adagoljuk, miközben annak hőmérsékletét 0 ’C alatt tartjuk. A beadagolás alatt a reakcióelegyből nitrogéngáz fejlődik, amely kis habzást okozhat. A beadagolás befejezése után a sötét reakcióelegyet éjjelen át keverjük, miközben hőmérsékletét hagyjuk lassan szobahőmérsékletre emelkedni. A reakciót ezután 30 g nátriumhidrogénszulfit 165 ml vízben készült oldatát hozzáadva leállítjuk, majd a szuszpenzió pH-értékét 5 ml 6 n sósavval 2,5 értékre állítjuk be. A kapott szuszpenziót 30 percig 0 °C-on keverjük majd leszűrjük. A sötét anyag nagy részét etil-acetátban oldjuk, majd aktív szénnel derítjük. Az elegyet szűrési segédanyagon (celit) leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. 20 g (82%) 2-jód-4,5-difluor-benzoesavat kapunk.
Op.: 126-127 ’C.
2. példa ml-es, egynyakú, mágneses keverővei ellátott gömblombikba nitrogénáram alatt bemérünk 45 mg (0,704 mmól) réz-bronzot, 5 ml vízmentes dimetilformamidot, 430 mikroliter (5,28 mmól) piridint és 537 mikroliter (7,75 mmól) ciklopropil-amint. A kapott szuszpenziót 1 g (3,52 mmól) 2-jód-4,5-difluor-benzoesav 5 ml dimetil-formamidban készült oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd derítjük, és 100 ml 4,5 pH-értékű vízhez adjuk. Az azonnal keletkező szuszpenzió pH-értékét szűrés előtt 4,5-re állítjuk be 6 n sósavval, majd 0 ’C-ra hűtjük. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, és 0,720 g (95%) 2-(ciklopropil-amino)-4,5difluor-benzoesavat kapunk.
Op.: 175-176 ’C.
3. példa ml-es, leforrasztható reakcióedénybe, amely mágneses keverővei ellátott, teflon dugón keresztül 1,0 g (5,19 mmól) 2-klór-4,5-difluor-benzoesav, 792 mikroliter (11,43 mmól) ciklopropil-amin, 800 mg (4,15 mmól) réz(I)jodid és 630 mikroliter (7,79 mmól) piridin 8 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban készült oldatát adjuk. A lombikot leforrasztjuk, majd a reakcióelegyet 70 ’C-ra melegítjük, és 16 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 100 ml vízbe öntjük. A szuszpenzió pHértékét nátrium-hidroxid oldattal 13-ra állítjuk be, majd
HU 208 529 Β szobahőmérsékleten 15 percen keverjük. Ezután a szuszpenziót leszűrjük, és a szűrletet pH-értékét tömény vizes sósavval, 4,5-re állítjuk be. A kapott szuszpenziót leszűrjük, és 451 mg (41%) 2-(ciklopropil-amino)-4,5-difluor-benzoesavat kapunk.
Op.: 175-176 ’C.
4. példa ml-es, mágneses keverővei és gumidugóval ellátott gömblombikba 100 mg (0,46 mmól) 2-N-(ciklopropil-amino)-4,5-difluor-benzoesav és 62 mikroliter (0,44 mmól) trietil-amin 2 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd 45 mg (0,147 mmól) bisz-(triklór-metil)-karbonát 0,5 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk hozzá. Végül az elegyhez 10 mg dimetil-amino-piridin 0,5 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk, és 1,5 óráig 0 °C-on keverjük. Ezután a reakciót kis mennyiségű 1 n sósav hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. 114 mg sárga olajos N-ciklopropil-6,7difluor-2H-3,1 -benzoxazin-2,4-( 1 H)-diont kapunk (100%). A terméket etanolból átkristályosítjuk.
Op.: 138-139 ’C.
5. példa ml-es, mágneses keverővei ellátott egy nyakú gömblombikba, nitrogénatmoszférában 60 mg (0,484 mmól) metil-3-hidroxi-akrilát nátriumsó 1,5 ml dimetil-formamidban készült oldatát mérjük. A kapott oldatot 4A molekulaszita jelenlétében éjjelen át keverjük, majd egy másik visszafolyató hűtővel, nitrogén bevezetővel és mágneses keverővei ellátott lombikba szűrjük. Az elegyhez 52 mikroliter (0,467 mmól) N,N’-dimetilimidazolidinont adunk, és a reakcióelegyet 55 °C-ra melegítjük. A reakcióedénybe 93 mg (0,388 mmól) N-ciklopropil-6,7-difluor-2H-l,3-benzoxamin-2,4(lH)dion 1,5 ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 óráig 55 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 30 ml vizet adunk hozzá 4,0 pH-értékben. A kapott szuszpenzió pH-értékét 5,5-re állítjuk be, majd 0 ’Cra hűtjük és leszűrjük. A szilárd anyagot megszárítjuk, és 50 mg (46%) metil-1 -ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karboxilátot kapunk.
Op.: 223-224 ’C.
A szűrletet diklórmetánnal extraháljuk és szárítás majd szűrés és bepárlás után további 47 mg (43,5%, teljes termelés 89,5%) kívánt terméket kapunk.
6. példa ml (0,11 mmól) trietil-amin, 25 ml (0,24 mmól)
2,4-difluor-anilin 2,7 g (0,04 mmól) réz-bronz 25 ml fomó dimetil-formamidban készült szuszpenzióját 23 g (0,12 mól) 2-klór-4,5-difluor-benzoesav 25 ml diklórmetánban készült oldatával reagáltatjuk, miközben 8 óráig a hőmérsékletet 85 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd éjjelen át keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot éter és vizes ammóniumklorid között megosztjuk. A szerves fázist 2 n sósavval, majd telített vizes lítium-klorid oldattal mossuk. Az éteres oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk, majd darco aktív szén segítségével derítjük, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot hexán-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk, és 21,6 g (62%) 2-(2,4-difluor-fenil-amino)-4,5difluor-benzoesavat kapunk.
Op.: 215-216’C.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletbenR3 jelentése etilcsoport, t-butil-csoport, ciklo-propilcsoport, fenilcsoport, 4-fluor-fenil-csoport vagy
- 2,4-di fluor-fen i 1-csoport,R4 jelentése hidroxilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport, aminocsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoport, ésX jelentése fluoratom vagy klóratom, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletbenR3 és X jelentése a fent megadott, egy (VI) általános képletű vegyület alkálifém-sójával reagáltatunk, ahol az általános képletben R4 jelentése a fent megadott, vagyb) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletbenX és R3 jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az általános képletbenRs és R6 jelentése egyaránt klóratom vagy trifluor-metoxi-csoport, vagyR5 jelentése klóratom, ésR6 jelentése 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, triklór-metoxi-csoport, fenoxicsoport vagy szubsztituált fenoxicsoport, ahol a szubsztituens a reakcióban inért, majd a keletkezett (II) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletbenR3 és X jelentése a fent megadott, egy (VI) általános képletű vegyület alkálifém-sójával reagáltatjuk, ahol az általános képletbenR4 jelentése a fent megadott.2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, aholX jelentése fluoratom,R3 jelentése ciklopropilcsoport, és a (VI) általános képletű vegyület alkálifém-sójaként nátriumsót használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VII) általános képletű vegyületből indulunk ki, aholR5 és R6 jelentése egyaránt triklór-metoxi-csoport vagy klóratom, vagyR5 jelentése klóratom, és R6 jelentése triklór-metoxi-csoport.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/275,449 US4939290A (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Benzoic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU896037D0 HU896037D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT56072A HUT56072A (en) | 1991-07-29 |
| HU208529B true HU208529B (en) | 1993-11-29 |
Family
ID=23052333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896037A HU208529B (en) | 1988-11-23 | 1989-11-21 | Process for producing intermediates for quinolone-carboxylic acid |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4939290A (hu) |
| EP (1) | EP0370686B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0639446B2 (hu) |
| KR (1) | KR910008797B1 (hu) |
| CN (1) | CN1022183C (hu) |
| AT (1) | ATE99283T1 (hu) |
| AU (2) | AU619361B2 (hu) |
| CA (1) | CA2003446A1 (hu) |
| DE (1) | DE68911879T2 (hu) |
| DK (1) | DK587089A (hu) |
| EG (1) | EG18943A (hu) |
| ES (1) | ES2062037T3 (hu) |
| FI (1) | FI91856C (hu) |
| HU (1) | HU208529B (hu) |
| IE (1) | IE61737B1 (hu) |
| MY (1) | MY105874A (hu) |
| NO (1) | NO176315C (hu) |
| NZ (1) | NZ231459A (hu) |
| PH (1) | PH27224A (hu) |
| PL (1) | PL162203B1 (hu) |
| PT (1) | PT92366B (hu) |
| YU (1) | YU47003B (hu) |
| ZA (1) | ZA898902B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4200512C2 (de) * | 1992-01-11 | 1994-09-15 | Riedel De Haen Ag | Verfahren zur Herstellung von Halogenanthranilsäuren und aromatische Bromverbindungen als Vorstufen |
| PE20011349A1 (es) | 2000-06-16 | 2002-01-19 | Upjohn Co | 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales |
| CN103450107B (zh) * | 2013-09-13 | 2016-05-25 | 陕西嘉禾生物科技股份有限公司 | 一种n-甲基靛红酸酐的制备方法 |
| CN109053486B (zh) * | 2018-08-16 | 2022-12-30 | 江苏中旗科技股份有限公司 | 一种n-甲基-2-氟苯胺的合成方法 |
| CN112094586B (zh) * | 2020-09-22 | 2021-11-09 | 丹阳市精通眼镜技术创新服务中心有限公司 | 一种高耐磨性疏水涂层及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598823A (en) * | 1969-05-28 | 1971-08-10 | Sandoz Ag | Tricyclic quinazolinones |
| FR2436781A1 (fr) * | 1978-09-19 | 1980-04-18 | Berri Balzac | Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
| US4521616A (en) * | 1980-12-29 | 1985-06-04 | Occidental Chemical Corporation | Method for the preparation of fluoroanthranilic acids |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| US4623650A (en) * | 1984-12-06 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
-
1988
- 1988-11-23 US US07/275,449 patent/US4939290A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-15 AT AT89311819T patent/ATE99283T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 ES ES89311819T patent/ES2062037T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-15 DE DE89311819T patent/DE68911879T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 EP EP89311819A patent/EP0370686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 MY MYPI89001612A patent/MY105874A/en unknown
- 1989-11-21 NZ NZ231459A patent/NZ231459A/xx unknown
- 1989-11-21 AU AU45382/89A patent/AU619361B2/en not_active Ceased
- 1989-11-21 HU HU896037A patent/HU208529B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 PT PT92366A patent/PT92366B/pt active IP Right Grant
- 1989-11-21 CA CA002003446A patent/CA2003446A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-21 KR KR1019890016870A patent/KR910008797B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 DK DK587089A patent/DK587089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-22 EG EG57589A patent/EG18943A/xx active
- 1989-11-22 PL PL89282412A patent/PL162203B1/pl unknown
- 1989-11-22 CN CN89108800A patent/CN1022183C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-22 IE IE372989A patent/IE61737B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 FI FI895571A patent/FI91856C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 NO NO894642A patent/NO176315C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 ZA ZA898902A patent/ZA898902B/xx unknown
- 1989-11-22 JP JP1304566A patent/JPH0639446B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 YU YU222089A patent/YU47003B/sh unknown
- 1989-11-23 PH PH39580A patent/PH27224A/en unknown
-
1992
- 1992-01-28 AU AU10508/92A patent/AU637944B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0191185B1 (en) | Quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| HU208529B (en) | Process for producing intermediates for quinolone-carboxylic acid | |
| JP4305597B2 (ja) | 弗素置換安息香酸の製造法 | |
| US5064958A (en) | 1,3-genzoxazine, 2,4-dione derivatives | |
| JP4310278B2 (ja) | キノロンカルボキシレート誘導体の調製方法 | |
| KR970011791B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 중간물질 | |
| JP2990903B2 (ja) | ４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法 | |
| IL92335A (en) | Intermediates for the preparation of quinolone carboxylic acids and the process for their preparation | |
| DK160503B (da) | Anhydrider af 6-fluor-7-chlor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer | |
| PL171318B1 (en) | Method of obtaining benzo[b]naphtyridines | |
| KR960001918B1 (ko) | 8-메톡시키놀론 카르복실산 유도체의 제조 중간체의 제조방법 | |
| JP2716952B2 (ja) | ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 | |
| JP2594017B2 (ja) | ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 | |
| JP2698339B2 (ja) | ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 | |
| KR960004826B1 (ko) | 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(ⅳ) | |
| JP2935582B2 (ja) | １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環を７位置換基として有するキノロンカルボン酸誘導体 | |
| JPH05320107A (ja) | ３−ジアルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 | |
| HUT67395A (en) | Method for the n-cyclopropylation of primary and secondary aromatic amines | |
| CZ283705B6 (cs) | Způsob přípravy 6-fluor-2-halogenchinolinu | |
| JPH04295441A (ja) | 芳香環を有する化合物 | |
| JPH0597788A (ja) | キナゾリノン誘導体の製造方法 | |
| JPH053866B2 (hu) | ||
| JPH06279412A (ja) | ８−ヒドロキシキノロンカルボン酸エステル類の製法 | |
| JPH04297467A (ja) | ３−アミノ−２−ベンゾイルアクリル酸誘導体、その製造法およびそれを用いたキノロンカルボン酸誘導体の新規な製造法 | |
| JPH069619A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |