NO176315B - Kinolonkarboksylsyreanhydrider og fremgangsmåte ved fremstilling derav - Google Patents

Kinolonkarboksylsyreanhydrider og fremgangsmåte ved fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO176315B
NO176315B NO894642A NO894642A NO176315B NO 176315 B NO176315 B NO 176315B NO 894642 A NO894642 A NO 894642A NO 894642 A NO894642 A NO 894642A NO 176315 B NO176315 B NO 176315B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
reaction
chlorine
copper
solution
Prior art date
Application number
NO894642A
Other languages
English (en)
Other versions
NO176315C (no
NO894642D0 (no
NO894642L (no
Inventor
Brian Thomas O'neill
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO894642D0 publication Critical patent/NO894642D0/no
Publication of NO894642L publication Critical patent/NO894642L/no
Publication of NO176315B publication Critical patent/NO176315B/no
Publication of NO176315C publication Critical patent/NO176315C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/70—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en forbindelse med formelen
hvori R3 er cyklopropyl, 4-fluorfenyl eller 2,4-difluorfenyl, og X er fluor eller klor, som anvendes til fremstilling av 6-f luor-7-halogen-kinolonkarboksylsyremellomprodukter for * fremstilling av 6-fluor-7-substituerte-kinolonkarboksylsyrer som har antibakteriell aktivitet, og fremgangsmåter for fremstilling av slike mellomprodukter.
Vanligvis fremstilles de antibakterielle 6-fluor-7-substituerte-kinolonkarboksylsyrene ved substitusjon av de tilsvarende 7-halogen-6-fluor-kinolonkarboksylsyremellom-.produktene, hvori halogenatomet fortrinnsvis er fluor eller klor. Fremgangsmåter i tidligere teknologi for fremstiling av slike 7-halogenmellomprodukter er beskrevet i U.S. patentene 4.563.459 og 4.623.650.
Den foreliggende oppfinnelse finner anvendelse i en ny fremgangsmåte for fremstilling av 7-halogen-kinolonkarboksyl-syremellomprodukter med formelen
hvori R3 og X er som definert i formel II, R4 er hydroksy, C^ C, alkoksy, amino eller C^ C^ alkylamino, og X er fluor eller klor.
En klasse mellomprodukter er nye forbindelser med
formelen
hvori Rx er hydrogen eller C1-C4 alkyl, R2 er jod, t-butylamino, cyklopropylamino, fenylamino, 4-fluorfenylamino eller 2,4-difluorfenylamino, og X er fluor eller klor under den forut-setningen at når R2 er jod, er Rx hydrogen. Foretrukne mellomprodukter i denne klassen er forbindelser med formelen V, hvori Rx er hydrogen, X er fluor, og R2 er jod, cyklopropylamin eller 2,4-difluorfenyl. Forbindelsene med formelen II fremstilles ifølge oppfinnelsen ved omsetning av en forbindelse med formelen
hvori X og R3 er som definert ovenfor med en forbindelse med formelen
R5R6C = 0
hvori R5 og R6 begge er klor eller triklormetyloksy, eller R5 er klor og R6 er Ci-Cg alkoksy, triklormetyloksy, fenoksy eller fenoksy substituert med en substituent som er inert under reaksjonsbetingelsene såsom en, to eller tre av halogen, nitro, C1-C6 alkyl eller trifluormetyl. Fortrinnsvis er R5 og R6 begge triklormetoksy eller begge klor, eller R5 er klor og R6 er triklormetyloksy.
Forbindelsene med formel III fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen hvori X er fluor eller klor, og Hal er jod, brom eller klor, med en forindelse med formelen R3NH2, hvor R3 er etyl, t-butyl, cyklopropyl, fenyl, 4-f luorf enyl eller 2 ,4-dif luorf enyl, i nærvær av kobber eller en kobberforbindelse.
Forbindelsene med formelen IV hvori Hal er jod, er nye forbindelser. De kan fremstilles fra den kjente forbindelsen 2-amino-4,5-difluorbenzosyre ved omsetning med natriumnitritt i en løsning av fortynnet svovelsyre ved en temperatur på omlag -10 til 0°C og omgivende trykk. Den dannede diazonium-forbindelsen behandles deretter med en løsning av kaliumjodid i fortynnet svovelsyre ved en temperatur mellom omlag -10 og 0°C, og den resulterende mørke vellingen omrøres i omlag 12 til 24 timer ved langsom oppvarming til omgivende temperatur.
Fremstillingen av antranilsyreforbindelser med formelen III fra forbindelser med formelen IV foregår i nærvær av katalytiske mengder av kobber (0) eller en kobberforbindelse såsom kobber(II)oksyd eller kobber(I)oksyd, eller et kobber-salt såsom kobber(II)acetat, kobber(II)sulfat, kobber(II)-klorid, kobber (II) bromid, kobber (II) trif lat, kobber (I) klorid, kobber (I) bromid og kobber (I) trif lat. Kobberkatalysatoren er vanligvis tilstede i mengder på minst omlag 5 mol-%, og vanligvis omlag 10 til 20 mol-%. Reaksjonen er i nærvær av et inert, dipolart, aprotisk løsningsmiddel, såsom dimetylformamid, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, N-metyl-pyrro-lidinon, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksyd, og i nærvær av en organisk base såsom pyridin eller dimetylaminopyridin, eventuelt i nærvær av en tertiær aminbase såsom trietylamin eller diisopropyletylamin. Den organiske basen er vanligvis tilstede i mengder på 1 til 2 mol ekivalenter, vanligvis 1,5 mol ekvivalenter.
Reaksjonstemperaturen avhenger av hvorvidt Hal i formelen IV er jod, brom eller klor. Når Hal er jod, kan reaksjonen foregå ved omlag 10 til 40°C, og fordelaktig ved omgivende temperatur såsom omlag 2 0 til 25°C. Når Hal er brom, er reaksjonstemperaturen fra omlag 20 til 50°C. Når Hal er klor, er reaksjonstemperaturen omlag 50 til omlag 100°C, vanligvis omlag 70°C, og reaksjonen utføres i en lukket beholder som forårsaker et reaksjonstrykk på mellom en atmosfære og omlag to atmosfærer.
Når Hal i formelen IV er jod eller klor, foregår reaksjonen i det minste til å begynne med i fravær av luft, f.eks. ved innføring av en inert gass såsom nitrogen til reaksjonsbe-holderen, eller ved å utføre reaksjonen i en lukket beholder.
Det ble funnet at høye utbytter oppnås ved å anvende omlag 2 mol ekvivaltenter av reagenset med formelen R3NH2, omlag 1,5 mol ekvivalenter av den organiske basen pyridin i dimetylformamid, og omlag 0,2 mol ekvivalenter av kobberkatalysatoren.
Reaksjonen kan også utføres med en ekvivalent av R3NH2, en ekvivalent kobber eller dets salter og 1,5 ekvivalent pyridin i dimetylformamid.
Isatonsyreanhydridene med formelen II fremstilles fra forbindelser med formelen III ved omsetning med et reagens med formelen R5R6C=0, hvor R5 og R6 er som definert ovenfor. F.eks. er reagenset fosgen eller fortrinnsvis bis-(triklormetyl)-karbonat (trifosgen) som er kommersielt tilgjengelig og, som et fast stoff, lett å håndtere. Når reagenset ovenfor er et fast stoff, utføres reaksjonen i et inert løsningsmiddel såsom klorert alkan, f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetra-klorid eller dikloretan, eller et aromatisk løsningsmiddel såsom toluen, benzen eller xylen. Reaksjonen utføres ved omlag -10 til 15°C i omlag 15 minutter til 1,5 timer, vanligvis i en halv time. Når reagenset er fosgen, kan løsnings-middlet også være en vandig syre såsom saltsyre. Når reagenset er en væske såsom metylklorformat elle etylklorformat, kan løsningsmiddelet utelates, og et overskudd av reagenset kan anvendes isteden. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til mellom omlag 150 og 200°C i omlag 18 til 24 timer.
Omsetningen for å danne isatonsyreanhydridene med formelen II foregår i nærvær av en organisk base såsom pyridin eller dimetylaminopyridin, eventuelt i nærvær av et tertiært amin såsom trietylamin eller diisopropyletylamin.
Kinolonene med formelen I fremstilles fra isatonsyreanhydridene II ved omsetning med minst omlag en ekvivalent av alkalimetallsaltet av C^ Cj alkyl 3-hydroksyakrylat. Alkali-metallet er natrium, litium eller kalium. Reaksjonen utføres i et dipolart aprotisk løsningsmiddel såsom dimetylformamid, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, N-metylpyrrolidinon eller dimetylacetamid. Reaksjonstemperatuen ligger i området fra omlag 20 til 100°C, vanligvis omlag 50°C, og reaksjonstiden er omlag 1 til 24 timer, vanligvis omlag 1 time. Reaksjonen utføres fordelaktig i nærvær av et chelateringsmiddel for alkalimetallioner. Eksempler på egnede chelateringsmidler er N, N' -dimetylimidazolidinon, heksametylf osf orsyretriamid, N,N' -dimetylpropylenurea og tris [2-(metoksyetoksy) etyl] amin.
Kinolonene med formelen I hvori R4 er hydroksy, kan fremstilles fra de tilsvarende esterne med formelen I hvori R4 er C^-C^ alkoksy ved konvensjonell hydrolyse, f.eks. ved oppvarming med en syre såsom saltsyre.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel I
Til en 1 liters rundbunnet, firehals-kolbe utstyrt med mekanisk rører, to dråpetrakter og et termometer ble innført 20 g (86,71 mmol) av 2-amino-4,5-dif luorbenzosyre og en løsning av 12,3 ml konsentrert svovelsyre i 90 ml vann. Vellingen ble avkjølt til mellom 0 og -5°C i et is-acetonbad. En av dråpetraktene ble fylt med en løsning av 6,57 g (95,22 mmol) natriumnitritt i 30 ml vann og langsom tilsetning av. løsningen ble begynt. Den indre reaksjonstemperaturen steg aldri over 0°C, og hele løsningen ble innført i løpet av 5 minutter. Den andre dråpetrakten ble fylt med en løsning av 21,6 g (128,31 mmol) kaliumjodid i 4 5 ml av IN svovelsyre. Denne løsningen ble deretter tilsatt dråpevis over en periode på 10 minutter med den indre temperaturen ved eller under 0°C. Under tilsetningen frigjør reaksjonsblandingen nitrogengass som forårsaker noe skumming. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble den mørke blandingen omrørt over natten under langsom oppvarming til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en løsning av 30 g natriumbisulfitt i 165 ml vann, og suspensjonen ble justert til pH 2,5 med 5 ml av 6N saltsyre. Det resulterende slam ble omrørt ved 0°C i 3 0 minutter og deretter filtrert. Rensing av det mørke materi-alet ble utført ved å løse det meste av det faste stoffet i etylacetat, etterfulgt av klaring og behandling med aktivert trekull. Etter filtrering gjennom filteraid (celitt) og inndamping, ble det oppnådd 20 g (82%) av 2-jod-4,5-difluor-benzosyre; sp: 126-127°C.
Eksempel II
Til en 35 ml rundbunnet, enhals-kolbe utstyrt med magnetisk rørestav og nitrogeninnløp ble fylt 45 mg (0,704 mmol) kobberbronze, 5 ml vannfri dimetylf ormamid (DMF) , 430 /il (5,28 mmol) pyridin og 537 /j1 (7,75 mmol) cyklopropylamin. Den resulterende oppslemmingen ble derette behandlet med en løsning av 1 g (3,52 mmol) 2-jod-4,5-difluorbenzosyre i 5 ml DMF, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen, nå nesten en løsning, ble klaret, og deretter tilsatt til vann (100 ml) ved pH 4,5. En velling dannes øyeblikkelig, men før filtrering ble blandingen en gang til justert til pH 4,5 med 6N saltsyre og avkjølt til 0°C. Filtrering av det hvite faste stoffet ga 0,720 g (95%) av 2-N-cyklopropylamino-4 , 5-dif luorbenzosyre; sp: 174-176 °C.
Eksempel III
I en 10 ml forseglbar trykkreaksjonskolbe utstyrt med magnetisk rører og teflonseptumlokk ble fylt en løsning av 1,0 g (5,19 mmol) 2-klor-4 , 5-dif luorbenzosyre, 792 jul , (11,43 mmol) cyklopropylamin, 800 mg (4,15 mmol) kobber (I) jodid og 630 /il (7,79 mmol) pyridin i 8,0 ml av N,N-dimetylacetamid. Flasken ble forseglet og ble oppvarmet til 70"C under omrøring i en periode på 16 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle seg til romtemperaur, og ble deretter tilsatt til 100 ml vann. Oppslemmingen ble justert til pH 13 med natriumhydroksyd-løsning, og ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Oppslemmmingen ble filtrert, og filtratet ble justert til pH 4,5 med konsentrert vandig HCl. Filtrering av den resulterende vellingen ga 451 mg (41%) av 2-cyklopropylamino-4,5-difluorbenzosyre; sp: 175-176°C.
Eksempel IV
I en 10 ml rundbunnet, enhals-kolbe utstyrt med en septum og magnetisk rørestav ble fylt en løsning av 100 mg (0,46 mmol) av 2-N-cykloproplamino-4, 5-dif luorbenzosyre og 62 jizl (0,44 mmol) av trietylamin i 2 ml metylenklorid. Løsningen ble avkjølt til 0°C og ble behandlet med en løsning av 4 5 mg (0,147 mmol) bis-(triklormetyl)-karbonat i 0,5 ml metylenklorid. Til slutt ble innført en katalytisk mengde av dimetylaminopyridin (10 mg) som en løsning i metylenklorid (0,5 ml). Etter omrøring ved 0°C i 1,5 timer, ble reaksjonsblandingen quenchet ved tilsetning av en liten mengde IN saltsyre. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, og dereter konsentrert til en gul olje for å gi 114 mg av N-cyklopropyl-6,7-difluor-2H-3 , l-benzoksazin-2,4(1H)dion (100%). Produktet ble krystallisert fra varm etanol; sp: 138-139°C.
Eksempel V
I en 15 ml rundbunnet, enhals-kolbe utstyrt med magnetisk rører og under nitrogenatmosfære ble tilsatt 60 mg (0,484 mmol) av natriumsaltet av metyl 3-hydroksyakrylat i 1,5 ml DMF. Den resulterende løsningen ble omrørt i nærvær av 4Å molekylsikter over natten, og deretter filtrert i et annet reaksjonskar utstyrt med kondensator, nitrogenledning og magnetrører. I blandingen ble fylt 52 /ul (0,467 mmol) av N,N'-dimetylimidazolidinon, og løsningen ble oppvarmet til 55°C. Til denne reaktoren ble tilsatt en løsning av 93 mg (0,388 mmol) av N-cyklopropyl-6, 7-difluor-2H-3,1-benzoksazin-2,4(1H)dion i 1,5 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55°C i en time. Systemet fikk avkjøle seg til romtemperatur, og ble deretter tilsatt til 3 0 ml vann ved pH 4,0. pH i den resulterende oppslemmingen ble justert til 5,5, og blandingen ble avkjølt til 0°C og filtrert. Etter tørking ble det oppnådd 50 mg (46%) av metyl l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat, sp: 223-224°C. Filtratet ble ekstrahert med metylenklorid og etter tørking og inndamping ble oppnådd ytterligere 47 mg (43,5%, totalt utbytte: 89,5%) av det ønskede produktet.
Eksempel VI
En oppslemming av trietylamin (15 ml, 0,11 mol), 2,4-difluoranilin (25 ml, 0,24 mol), kobberbronze (2,7 g, 0,04 mol) , i varm DMF (25 ml) ble behandlet med en løsning av 2-klor-4,5-difluorbenzosyre (23 g, 0,12 mol) i 25 ml DMF, og tempraturen ble holdt ved 85°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle seg til romtemperatur, og ble deretter omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom eter og vandig ammoniumklorid. Den organiske fasen ble vasket med 2N HC1 og mettet vandig litiumkloridløsning. Eteren ble tørket over natriumsulfat, behandlet med darko og deretter filtrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra heksaneter for å gi 21,6 g (62%) av 2-(2 , 4-dif luorf enylamino) -4 , 5-dif luorbenzosyre; sp: 215-216°C.

Claims (3)

1. Forbindelse med formelen
karakterisert ved at R3 er cyklopropyl, 4-fluorfenyl eller 2,4-difluorfenyl, og X er fluor eller klor.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel II ifølge krav 1,karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formelen hvori X og R3 er som definert i krav 1 eller 2 med en forbindelse med formelen hvori R5 og R6 begge er klor eller triklormetyloksy, eller R5 er klor og R6 er C±- C6 alkoksy, triklormetyloksy, fenoksy eller fenoksy substituert med en substituent som er inert under reaksj onsbetingelsene.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert ved at R5 og R6 begge er triklormetyloksy eller klor, eller R5 er klor og R6 er triklormetyloksy.
NO894642A 1988-11-23 1989-11-22 Kinolonkarboksylsyreanhydrider og fremgangsmåte ved fremstilling derav NO176315C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/275,449 US4939290A (en) 1988-11-23 1988-11-23 Benzoic acid derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894642D0 NO894642D0 (no) 1989-11-22
NO894642L NO894642L (no) 1990-05-25
NO176315B true NO176315B (no) 1994-12-05
NO176315C NO176315C (no) 1995-03-15

Family

ID=23052333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894642A NO176315C (no) 1988-11-23 1989-11-22 Kinolonkarboksylsyreanhydrider og fremgangsmåte ved fremstilling derav

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4939290A (no)
EP (1) EP0370686B1 (no)
JP (1) JPH0639446B2 (no)
KR (1) KR910008797B1 (no)
CN (1) CN1022183C (no)
AT (1) ATE99283T1 (no)
AU (2) AU619361B2 (no)
CA (1) CA2003446A1 (no)
DE (1) DE68911879T2 (no)
DK (1) DK587089A (no)
EG (1) EG18943A (no)
ES (1) ES2062037T3 (no)
FI (1) FI91856C (no)
HU (1) HU208529B (no)
IE (1) IE61737B1 (no)
MY (1) MY105874A (no)
NO (1) NO176315C (no)
NZ (1) NZ231459A (no)
PH (1) PH27224A (no)
PL (1) PL162203B1 (no)
PT (1) PT92366B (no)
YU (1) YU47003B (no)
ZA (1) ZA898902B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200512C2 (de) * 1992-01-11 1994-09-15 Riedel De Haen Ag Verfahren zur Herstellung von Halogenanthranilsäuren und aromatische Bromverbindungen als Vorstufen
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
CN103450107B (zh) * 2013-09-13 2016-05-25 陕西嘉禾生物科技股份有限公司 一种n-甲基靛红酸酐的制备方法
CN109053486B (zh) * 2018-08-16 2022-12-30 江苏中旗科技股份有限公司 一种n-甲基-2-氟苯胺的合成方法
CN112094586B (zh) * 2020-09-22 2021-11-09 丹阳市精通眼镜技术创新服务中心有限公司 一种高耐磨性疏水涂层及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598823A (en) * 1969-05-28 1971-08-10 Sandoz Ag Tricyclic quinazolinones
FR2436781A1 (fr) * 1978-09-19 1980-04-18 Berri Balzac Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4521616A (en) * 1980-12-29 1985-06-04 Occidental Chemical Corporation Method for the preparation of fluoroanthranilic acids
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
US4623650A (en) * 1984-12-06 1986-11-18 Pfizer Inc. Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
ATE99283T1 (de) 1994-01-15
JPH0639446B2 (ja) 1994-05-25
NO176315C (no) 1995-03-15
HU208529B (en) 1993-11-29
YU47003B (sh) 1994-11-15
ES2062037T3 (es) 1994-12-16
NO894642D0 (no) 1989-11-22
YU222089A (en) 1991-08-31
MY105874A (en) 1995-02-28
EP0370686A3 (en) 1990-12-12
KR910008797B1 (ko) 1991-10-21
KR900007807A (ko) 1990-06-02
NZ231459A (en) 1991-08-27
AU1050892A (en) 1992-03-19
DE68911879T2 (de) 1994-04-07
PH27224A (en) 1993-05-04
IE893729L (en) 1990-05-23
PT92366B (pt) 1996-04-30
CN1042906A (zh) 1990-06-13
CN1022183C (zh) 1993-09-22
AU4538289A (en) 1990-05-31
DE68911879D1 (de) 1994-02-10
IE61737B1 (en) 1994-11-30
AU637944B2 (en) 1993-06-10
DK587089A (da) 1990-05-24
PL162203B1 (pl) 1993-09-30
ZA898902B (en) 1991-06-26
CA2003446A1 (en) 1990-05-23
FI895571A0 (fi) 1989-11-22
NO894642L (no) 1990-05-25
PT92366A (pt) 1990-05-31
EP0370686B1 (en) 1993-12-29
FI91856C (fi) 1994-08-25
FI91856B (fi) 1994-05-13
EP0370686A2 (en) 1990-05-30
EG18943A (en) 1994-07-30
JPH02231451A (ja) 1990-09-13
HU896037D0 (en) 1990-02-28
HUT56072A (en) 1991-07-29
US4939290A (en) 1990-07-03
DK587089D0 (da) 1989-11-22
AU619361B2 (en) 1992-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO176315B (no) Kinolonkarboksylsyreanhydrider og fremgangsmåte ved fremstilling derav
US5064958A (en) 1,3-genzoxazine, 2,4-dione derivatives
AU2006240772B2 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
JPH0261453B2 (no)
KR970011791B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 중간물질
CN115403524A (zh) 3-氟代吡唑羧酸酯、3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸的制备方法
US4766218A (en) Method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic acid
IL92335A (en) Intermediates for the preparation of quinolone carboxylic acids and the process for their preparation
EP0262305B1 (en) Method for the preparation of anilinofumarate and quinoline-2,3-dicarboxylic acid
JP4675234B2 (ja) 光学活性なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体およびその製造法
US5001254A (en) Novel method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic
JPS60172958A (ja) フエニルチオグリコ−ル酸誘導体およびその製造法
JP3817782B2 (ja) フェニルホスホン酸の塩素化方法
CA1087185A (en) Amino acids and derivatives thereof
JPH0768194B2 (ja) ５−（１−ブチン−３−イル）オキシ−４−クロロ−２−フルオロアセトアニリドおよびその製造法
KR20000052892A (ko) 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물
JPS63126854A (ja) フルオロジニトロベンゼン誘導体の製造法
JPH069619A (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造方法
JPS6081163A (ja) ５−（ν−アセチルアミノ）−４−フルオロ−２−ハロフエニルスルフイドおよびその製造法
JPS62454A (ja) β−イミド化クロルフエニルヒドラジン系化合物の製造方法
JPS6064959A (ja) テトラヒドロフタルイミド誘導体の製法
JPH01117849A (ja) ２，６‐ジハロアニリン誘導体の製造方法
JPH0749408B2 (ja) Ｎ‐フェニル‐２，２，６，６‐テトラハロシクロヘキサンイミン
JPH07206855A (ja) Ｎ−置換−５−アミノピラゾール誘導体の製造法
JPH0899958A (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN MAY 2003