KR970011791B1

KR970011791B1 - 퀴놀론 카복실산 중간물질

Info

Publication number: KR970011791B1
Application number: KR1019910014732A
Authority: KR
Inventors: 토마스 오닐 브라이언
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 알렌 제이. 스피겔
Priority date: 1988-11-23
Filing date: 1991-08-24
Publication date: 1997-07-16

Abstract

내용없음

Description

퀴놀론 카복실산 중간물질

본 발명은 항균활성을 갖는 6-플루오로-7-치환된 퀴놀론카복실산 제조용 6-플루오로-7-할로-퀴놀론카복실산을 중간물질의 제조에 유용한 중간물질, 및 이러한 중간물질의 제조방법에 관한 것이다.

일반적으로, 항균성 6-플루오로-7-치환된 퀴놀론카복실산은 할로 원자가 바람직하게는 플루오로 또는 클로로인 상응하는 7-할로-6-플루오로퀴놀론카복실산 중간물질을 치환시켜 제조한다. 이러한 7-할로 중간물질을 제조하는 선행 기술은 문헌[참조 : 미합중국 특허 제4,563,459호 및 제4,623,650호]에 기술되어 있다.

본 발명은 일반식(I)의 7-할로-퀴놀론카복실산 중간물질의 신규한 제조방법 및 이러한 제조방법에 유용한 신규한 중간물질에 관한 것이다.

상기 식에서, R₃은 에틸, t-부틸, 사이클로프로필, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐이고, R₄는 하이드록시, C₁-C₄알콕시, 아미노 또는 C₁-C₄알킬아미노이며, X는 플루오로 또는 클로로이다.

본 발명의 중간물질의 한 부류는 일반식(V)의 신규한 화합물이다.

상기 식에서, R₁은 수소 또는 C₁-C₄알킬이고, R₂는 요오도, t-부틸아미노, 사이클로프로필아미노, 페닐아미노, 4-플루오로페닐아미노 또는 2,4-디플루오로페닐아미노이며, X는 플루오로 또는 클로로이고, 단, R₂가 요오드인 경우, R₁은 수소이다.

상기 부류의 바람직한 중간물질은, R₁이 수소이고, X가 플루오로이며 R₂가 요오도, 사이클로프로필아민 또는 2,4-디플루오로페닐인 일반식(V)의 화합물이다.

또한, 일반식(V)의 화합물은 치환체의 정의에 따라 일반식(III)의 화합물 중에서 신규한 화합물인 일반식(IIIa)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물 중에서 신규한 화합물인 일반식(IVa)의 화합물로 분류될 수 있다.

상기 식에서, R₃은 사이클로프로필, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐이고, X는 플루오로 또는 클로로이다.

본 발명의 중간물질중의 다른 부류는 일반식(II)의 신규한 화합물이다.

상기 식에서, X 및 R₃은 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.

본 발명에 따라서, 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 일반식(II')의 화합물의 알칼리 금속염과 반응시켜 제조한다.

상기 식에서, R₃, R₄및 X는 위에서 정의한 바와 같다.

본 발명에 따라서, 일반식(II)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 일반식(III')의 화합물과 반응시켜 제조한다.

상기 식에서, X 및 R₃은 위에서 정의한 바와 같고, R₅및 R₆은 둘다 클로로 또는 트리클로로메틸옥시이거나, R₅는 클로로이고, R₆은 C₁-C₆알콕시, 트리클로로메틸옥시, 페녹시, 또는 반응조건하에서 불활성인 할로, 니트로, C₁-C₆알킬 또는 트리플루오로메틸과 같은 치환체 1 내지 3개에 의해 치환된 페녹시이다.

바람직하게는, R₅및 R₆은 둘다 트리클로로메틸옥시 또는 클로로이거나, R₅는 클로로이고 R₆은 트리클로로메틸옥시이다.

본 발명에 따라서, 일반식(III)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물을 구리 또는 구리 화합물의 존재하에서 일반식(IV')의 화합물과 반응시켜 제조한다.

상기 식에서, X는 플루오로 또는 클로로이고, Hal은 요오드, 브로모 또는 클로로이며, R₃은 에틸, t-부틸, 사이클로프로필, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐이다.

일빈식(II) 및 (III)의 화합물을 제조하기 위한 위의 중간물질 공정단계를 통하여 일반식(IV)의 화합물로 부터 일반식(I)의 화합물을 제조하는 전체적인 반응도 본 발명의 일부이다.

Hal은 요오도인 일반식(IV)의 화합물은 신규한 화합물이다. 이들은 공지 화합물인 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산을 묽은 황산용액속에서 약 -10 내지 0℃의 온도 및 주위 압력하에 아질산나트륨과 반응시켜 제조할 수 있다. 이어서, 형성된 디아조늄 화합물을 약 -10 내지 0℃의 온도에서 묽은 황산중의 요오드화칼륨의 용액으로 처리하고, 생성된 암색 슬러리를 주위 온도로 서서히 가온하면서 약 12 내지 24시간 동안 교반한다.

일반식(IV)의 화합물로부터 일반식(III)의 안트라닐산 화합물을 제조하는 공정은 촉매량의 구리(O) 또는 구리 화합물[예 : 산화제2구리 또는 산화제1구리], 또는 구리 염[예 : 아세트산구리, 황산구리, 염화제2구리, 브롬화제2구리, 트리플산제2구리, 염화제1구리, 브롬화제1구리 및 트리플산제1구리]의 존재하에서 수행한다. 구리 촉매는 일반적으로 약 5몰% 이상, 바람직하게는 약 10 내지 20몰%의 양으로 존재한다. 반응은 불활성이고 쌍극성이고 비양자성인 용매(예 : 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, N-메틸-피롤리디논, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸설폭사이드) 및 유리 염기(예 : 피리딘 또는 디메틸 아미노피리딘)의 존재하에, 임의로 3급 아민 염기(예 : 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에서 수행한다. 유기 염기는 일반적으로 1 내지 2몰 당량, 통상적으로 1.5몰 당량의 양으로 존재한다.

반응 온도는 일반식(IV)중의 Hal이 요오드, 브로모 또는 클로로중의 어느 것인가에 좌우된다. Hal이 요오도인 경우, 반응은 약 10 내지 40℃, 유리하게는 약 20 내지 25℃와 같은 주위 온도에서 수행할 수 있다. Hal이 브로모인 경우, 반응 온도는 약 20 내지 50℃이다. Hal이 클로로인 경우, 반응온도는 50 내지 100℃, 일반적으로는 약 70℃이고, 반응 압력이 1 내지 2atm인 상태로 반응을 밀폐용기에서 수행한다.

일반식(IV)중의 Hal이 요오드 또는 클로로인 경우, 반응을 적어도 초기에는 공기의 부재하에서, 예를 들면, 질소와 같은 불활성 기체를 반응 용기에 도입시켜 수행하거나, 반응을 밀폐용기에서 수행한다.

본 발명에 의해 일반식(IV')의 화합물 약 2몰 당량, 디메틸포름아미드중의 유기 염기 피리딘 약 1.5몰 당량 및 구리 촉매 약 0.2몰 당량을 사용하면 고수율이 수득되는 것으로 밝혀졌다.

반응은 또한 일반식(IV')의 화합물 1당량, 구리 또는 이의 염 1당량 및 디메틸포름라미드중의 피리딘 1.5당량을 사용하여 수행할 수도 있다.

일반식(II)의 이사토산 무수물은 일반식(III)의 화합물을 R₅및 R₆이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(III')의 화합물과 반응시켜 제조한다. 예를 들면, 일반식(III')의 화합물은 포스겐 또는 바람직하게는, 시판되고 있는 것으로 고체로서 취급하기가 용이한 비스-(트리클로로메틸)카보네이트(트리포스겐)이다. 위의 화합물이 고체인 경우, 반응은 염소화알칸(예 : 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 또는 디클로로에탄)과 같은 불활성 용매 또는 방향족 용매(예 : 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌)중에서 수행한다. 반응은 약 -10 내지 15℃에서 약 15분 내지 1.5시간, 통상 30분 동안 수행한다. 호합물이 포스겐인 경우, 용매는 또한 염산과 같은 수성 산일 수 있다. 화합물의 메틸클로로포르메티트 또는 에틸클로로포르메이트와 같은 액체인 경우, 용매를 사용하지 않을 수 있으며 대신 과량의 화합물을 사용할 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 약 150 내지 200℃에서 약 18 내지 24시간 동안 가열한다.

일반식(II)의 이사토산 무수물을 형성시키는 반응은 임의로 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 3급 아민의 존재하에 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 용매의 존재하에서 수행한다.

일반식(I)의 퀴놀론은 일반식(II)의 이사토산 무수물을 C₁-C₃알킬 3-하이드록시아크릴레이트의 알칼리 금속염 약 1당량 이상과 반응시켜 제조한다. 알칼리 금속은 나트륨, 리튬 또는 칼륨이다. 반응은 디메틸 포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, N-메틸피롤리디논 또는 디메틸아세트아미드와 같은 쌍극성이고 비양자성인 용매중에서 수행한다. 반응 온도는 약 20 내지 100℃의 범위, 통상적으로 약 50℃이며, 반응시간은 약 1 내지 24시간, 통상적으로 약 1시간이다. 반응은 알칼리 금속 이온에 대한 킬레이트화제의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다. 적합한 킬레이트화제의 예로는 N,N'-디메틸이미다졸리디논, 헥사메틸 포스포르산 트리아미드, N,N'-디메틸프로필렌 우레아 및 트리스[2-(메톡시에톡시)에틸]아민이 있다.

R₄가 하이드록시인 일반식(I)의 퀴놀린은 R₄가 C₁-C₄알콕시인 상응하는 일반식(I)의 에스테르를 통상의 가수분해로, 예를 들면, 염산과 같은 산과 함께 가열하여 제조할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.

[실시에 1]

기계 교반기, 적가 깔때기 2개 및 온도계가 장착되어 있는 1ℓ들이 4구 환저 플라스크에 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산 20g(86.71mmol) 및 물 90ml 중의 진한 황산 12.3ml의 용액을 넣는다. 슬러리를 얼음-아세톤 욕에서 0 내지 -5℃로 냉각시킨다. 적가 깔때기중의 하나에 물 30ml중의 아질산나트륨 6,57g(95.22mmol)의 용액을 충전시키고 용액을 서시히 적가하기 시작한다. 내부 반응 온도가 절대로 0℃ 이상으로 오르지 않아야 하며 5분후 위의 용액을 서서히 적가하기 시작한다. 내부 반응 온도가 절대로 0℃ 이상으로 오르지 않아야 하며 5분후 위의 용액을 모두 도입시킨다. 두번째 적가 깔때기에 1N 황산 45ml중의 요오드화 칼륨 21.6g(128.31mmol)의 용액을 충전시킨다. 이어서, 용액을 내부 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 10분에 걸쳐 적가한다. 적가도중, 반응 혼합물을 약간 발포시키는 질소 기체가 발출된다. 일단 적가가 완결되면, 암색 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 밤새 교반한다. 물 165ml중의 중아황산나트륨 30g의 용액으로 반응 혼합물을 급냉시키고, 6N 염산 5ml로 현탁액의 pH를 2.5로 조정한다. 생성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여과한다. 고체로서의 암색 물질의 대부분을 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 정화시키고 활성탄으로 처리하여 정제한다. 필터 보조제(셀라이트)를 통하여 여과하고, 증발시켜, 융점이 126 내지 127℃인 2-요오도-4,5-디플루오로벤조산을 20G(82%)수득한다.

[실시예 II]

자기 교반 막대 및 질소 주입구가 장착되어 있는 35ml들이 1구 환저 플라스크에 구리 브론즈 45mg(0.704mmol), 무수 디메틸포름아미드(DMF) 5ml, 피리딘 430㎕(5.28mmol) 및 사이클로프로필아민 537㎕(7.75 mmol)를 충전시킨다. 이어서, 생성된 현탁액을 DMF 5ml중의 2-요오도-4,5-디플루오로벤조산 1g(3.52 mmol)의 용액으로 처리하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그후, 거의 용액 상태인 반응 혼합물을 정화시킨 다음, pH 4.5에서 물(100ml)에 가한다. 슬러리가 즉시 형성되지만, 혼합무을 여과하기 전에 6N 염산으로 일단 pH를 4.5로 조정하고 0℃로 냉각시킨다. 백색 고체를 여과하여, 융점이 175 내지 176℃인 2-N-사이클로프로필아미노-4,5-디플루오로벤조산을 0.720g(95%) 수득한다.

[실시예 III]

자기 교반기 및 테플론 격벽 캡(teflon septum cap)이 장착되어 있는 10ml들이 재밀폐성 압력 반응 플라스크에 N, N-디메일아세트아미드 8.0ml 중의 2-클로로-4,5-디플루오로벤조산 1.0g(5.19mmol), 사이클로 프로필아민 792㎕(11.43mmol), 요오드화구리(I) 800mg(4.15mmol) 및 피리딘 630㎕(7.79mmol)의 용액을 넣는다. 플라스크를 밀봉하고, 16시간 동안 교반하면서 70℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 100ml에 가한다. 현탁액을 수한화나트륨 용액을 사용하여 pH 13으로 조정하고 실온에서 15분 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고 여액을 진한 수성 HCl을 사용하여 pH 4.5로 조정한다. 생성된 슬러리를 여과하여, 융점이 175 내지 176℃인 2-사이클로프로필아미노-4,5-디플루오로벤조산을 451mg(41%) 수득한다.

[실시예 IV]

격벽 및 자기 교반 막대가 장착되어 있는 10ml들이 1구 환저 플라스크에 메틸렌클로라이드 2ml중의 2-N-사이클로프로필아미노-4,5-디플루오로벤조산 100mg(0.46mmol) 및 트리에틸아민62㎕(0.44mmol)의 용액을 넣는다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸렌클로라이드 0.5ml중의 비스-(트리클로로메틸)카보네이트 45mg(0.147mmol)의 용액으로 처리한다. 최종적으로, 촉매량의 디메틸아미노피리딘(10mg)을 메틸렌클로라이드(0.5ml)중의 용액으로 도입한다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 소량의 1N 염산을 가하여 반응 혼합물을 급냉시킨다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 황색 오일로 농축시켜 1N-사이클로프로필-6,7-디플루오로-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)디온을 114mg(100%) 수득한다. 생성물을 뜨거운 에탄올로부터 결정화한다. 융점 : 138 내지 139℃

[실시예 V]

자기 교반기가 장착되어 있는 15ml들이 1구 환저 플라스크에 질소 대기하에서 DMF 1.5ml중의 메틸 3-하이드록시 아크릴레이트의 나트륨염 60mg(0.48mmol)을 가한다. 생성된 용액을 4A 분자체의 존재하에서 밤새 교반한 다음, 냉각기, 질소 라인 및 자기 교반기가 장착되어 있는 다른 반응 용기로 여과시킨다. 혼합물에 N,N'-디메틸이미다졸리디논 52㎕(0.467mmol)을 넣고 용액을 55℃로 가열한다. 반응기에 DMF 1.5ml중의 N-사이클로프로필-6,7-디플루오로-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)디온 93mg(0.388mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반한다. 시스템을 실온으로 냉각시킨 다음 pH 4.0에서 물 30ml에 가한다. 생성된 현탁액의 pH를 5.5로 조정하고 혼합물을 0℃로 냉각시켜 여과한다. 건조시킨 후, 융점이 223 내지 224℃인 메틸 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트를 50mg(46%) 수득한다. 여액을 메틸렌클로라이드로 추출하고 건조 및 증발시킨 후 목적 생성물 47mg(43.5%)을 추가로 수득한다(전체 수율 : 89.5%)

[실시예 VI]

뜨거운 DMF(25ml)중의 트리에틸아민(15ml, 0.11mol), 2,4-디플루오로아닐린(25ml, 0.24mmol) 및 구리 브론즈(2.7g, 0.04mmol)의 현탁액을 DMF 25ml중의 2-클로로-4,5-디플루오로벤조산(23g, 0.12mol)의 용액으로 처리하고 온도를 85℃에서 8시간 동안 유지한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 에테르와 수성 염화암모늄 사이에 분배한다. 유기상을 2N HCl 및 염화리튬 포화 수용액으로 세척한다. 에테르를 황산나트륨으로 건조시키고, 다르코(darco)로 처리한 다음, 여과하고 증발시킨다. 잔사를 헥산-에테르로부터 결정화하여, 융점이 215 내지 215℃인 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)-4,5-디플루오로벤조산을 21.6g(62%) 수득한다.

Claims

일반식(IIIa)의 화합물.

상기 식에서, R₃은 사이클로프로필, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐이고, X는 플루오로 또는 클로로이다.
제1항에 있어서, X가 플루오로임을 특징으로 하는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₃이 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐임을 특징으로 하는 화합물.