KR860001031B1 - 퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀린 유도체의 제조방법

본 발명은 항균성이 있는 특히 그람 양성균, 그람 음성균 및 녹농균에 유효한 다음 일반식(I)로 표시되는 퀴놀린 유도체의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.

상기 일반식 중에서

R₁은 수소, 비닐기 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기이고 ;

R₂는 수소이고 ;

R₃는 수소 또는 보호기이며 ;

X는 불소, 염소, 요오드와 같은 할로겐 원자를 나타낸다.

상기 일반식 (I)로 표시되는 퀴놀린 화합물은 공지된 화합물로서 일본 공개 특허공보 55-34144, 56-30964, 54-66686호와 벨기에 특허 제863429호 및 미합중국 특허 제4,146,719호와 제4,292,317호 등에 기술되어 있으나 이러한 종래의 방법들은 아닐린 유도체에 디에틸에폭시 메틸렌말로 네이트를 반응시키며 240℃ 내지 250℃하에서 환화반응 시킴을 특징으로 하여 수득한 아닐린 유도체를 피페라진 유도체와 반응시켜 일반식 (I)의 퀴놀린 유도체를 제조하는 바 이러한 방법들은 수율이 낮고 특히 240℃이상 가열하는 공정이 있어 생산 원가를 상승시키는 요인이 되기도 한다.

본 발명은 이러한 종래의 단점들을 개선하기 위하여 새로운 제조 공정을 도입하여 보다 경제적이고 수율이 현저하게 높은 신규한 퀴놀린 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 방법을 상세히 설명하면 다음과 같은 단계를 거쳐 제조한다.

(a) 다음 일반식 (II)의 아닐린과 일반식(III)의 디니트릴을 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 제조한다.

상기 일반식에서

X는 상술한 바와 같고 ;

Q는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 나타낸다.

상기 반응에서 반응 온도는 통상 70℃ 내지 150℃이나 80℃ 내지 130℃가 바람직하며, 반응 시간은 1시간 내지 5시간이다. 사용하는 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 니트로메탄, 클로로벤젠 등을 사용하나 용매 부재하에서 반응시켜도 무방하다. (b) 상기 (a) 단계에서 수득한 일반식 (IV)의 화합물을 염산과 아세트산, 인산 또는 아세트산과 개미산내에서 45℃ 내지 120℃, 특히 70℃ 내지 100℃에서 10시간 내지 24시간 반응시켜 다음 일반식 (V)의 화합물을 얻는다.

상기 일반식에서

X 및 R₂는 상술한 바와 같다.

(c) 상기 (b) 단계에서 얻은 일반식 (V)의 화합물에 3 내지 5몰의 비닐아이오다이드나 탄소수가 1 내지 4 개인 알킬 아이오다이드를 가하고 1몰 내지 5몰의 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨과 같은 무기 염기나 트리에틸아민과 같은 유기염기를 첨가한 다음 N,N'-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 아세톤 등의 유기용매내에서 50℃ 내지 120℃에서 1시간 내지 5시간 동안 반응시킨 다음 1 내지 2N의 상기 염기를 1.5 내지 3몰 더 가하여 30분 내지 2시간 동안 환류시켜 다음 일반식 (VI)의 화합물을 얻는다.

상기 일반식에서

X, R₁및 R₂는 상술한 바와 같다.

(d) 상기 (c)단계에서 얻은 일반식 (VI)의 화합물을 통상의 방법으로 산염화물로 만든후 에틸렌디클로라이드, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 니트로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 유기용매내에서 0.05 내지 1.0몰의 사염화 티탄, 사염화주석, 무수삼염화 알루미늄이나 오염화 안티몬과 80℃ 내지 125℃에서 염화수소 가스가 발생하지 않을 때까지 반응시켜 다음 일반식 (VII)의 화합물을 수득한다.

상기 일반식에서

X, R₁및 R₂는 상술한 바와 같다.

(e) 상기 (d) 단계에서 얻은 일반식 (VII)의 화합물을 N,N'-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세톤과 같은 유기용매내에서 1 내지 5몰의 피리딘, 디에틸아민과 같은 염기 존재하에 다음 일반식 (VIII)의 피페라진과 50℃ 내지 150℃, 특히 75℃ 내지 130℃에서 1시간 내지 3시간 동안 반응시키면 목적하는 일반식 (I)의 퀴놀린 유도체가 제조된다.

상기 일반식에서

R₃는 상술한 바와 같다.

위에서 설명한 본 발명의 방법을 다음의 실시예의 방법으로 보다 상세히 설명하고자 한다. 그러나 이러한 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 청구범위를 제한하려는 것은 아니다.

[실시예 1]

가) 45㎖의 크실렌에 4.38g의 3-클로로-4-플루오로-아닐린과 3.74g의 에톡시 메틸렌 말로노니트릴을 가하고 125℃ 내지 130℃에서 3.5시간 가온 교반한다. 이 혼합물을 감압즉류하고 여기에 50㎖의 진한 염산과 50㎖의 아세트산을 가한다음 10시간 동안 환류시킨다. 여분의 산을 감압증류하여 제거하고 35㎖의 5% 중탄산나트륨 용액을 가하여 용해시키고 0.20g의 활성탄을 가한 후 5분간 교반한다. 여과한 후 아세트산을 가하여 pH를 4.5로 조절하고 5℃에서 2시간 교반하고 여과한 후 디메틸 포름아미드 수용액으로 재결정하여 6.4g의 백색 분말상태의 3-클로로-4-플루오로 아닐리노메틸렌말론산을 얻는다.

나) 20㎖의 디메틸포름아미드에 2.6g의 가)에서 제조한 메틸렌 말론산 유도체를 가하고 3.6g의 탄산칼륨과 4.2㎖의 에틸 아이오다이드를 가한 다음 75℃에서 5시간 교반한다. 여기에 200g의 수산화칼륨을 200㎖의 증류수에 용해시켜 가하고 100℃에서 1시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 아세트산으로 pH를 4.5 내지 5.0으로 조절한 다음 5℃로 냉각한다. 이 온도에서 2시간 교반 후 여과하고 50℃에서 1야 건조시켜 2.5g의 미색결정 3-클로로-4-플루오로-N-에틸아닐리노메틸렌말론산을 얻는다.

다) 20㎖의 건조된 클로로포름에 2.1g의 나)에서 제조된 화합물을 현탁시키고 오염화인 2.5g을 서서히 가하고 실온에서 30분 교반후 서서히 가열하여 1.5시간 환류시킨다. 10℃로 냉각하고 2시간 교반후에 여과한 후 오산화인 존재하에 1일밤 건조시키고 이 화합물 전량을 25㎖의 건조된 니트로 벤젠에 현탁시킨다. 여기에 0.05㎖의 사염화 티탄을 가하고 95℃로 가온하여 염화수소가 발생하지 않을때까지 교반한 다음 10℃까지 냉각하고 이 용액에 6.0g의 수산화나트륨(55㎖의 증류수에 용해한 것) 용액을 가하고 감압증류하여 남은 수용액을 여과한 후 이 여액을 아세트산으로 pH 4.0 내지 5.0으로 조절한다. 5℃로 냉각한 후 1시간 교반하여 여과하고 디메틸포름 아미드로 재결정하여 1.50g의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실안을 얻는다.

라) 25㎖의 아세토니트릴에 피페라진 2.0g과 다)에서 제조한 1.42g의 퀴놀린 유도체를 가하고 2㎖의 피리딘을 가하여 4시간 환류시킨다. 반응물에 15㎖의 즉류수를 가하고 감압증류하여 아세토니트릴을 제거하고 아세트산으로 중화시킨 다음 40℃로 가열한다. 다시 5℃로 냉각하고 1일밤 건조하여 1.46g의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4 옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산을 얻는다.

Claims (1)

1. 일반식 (II)의 아닐린을 일반식(III)의 디니트릴과 반응시켜 얻어진 일반식 (IV)의 화합물을 가수분해하여 일반식 (V)의 화합물을 얻고 이 일반식 (V)의 화합물을 알킬화 또는 비닐화하여 일반식 (VI)의 화합물을 수득한 후 일반식 (VI)의 화합물을 산 클로라이드로한 후 폐환하여 얻어진 일반식 (VII)의 화합물을 일반식 (VIII)의 피페라진과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식 (I)의 퀴놀린 유도체의 제조방법.

   

   

   상기 일반식에서

   R₁은 수소, 비닐기 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기이고 ;

   R₂는 수소이고 ;

   R₃는 수소이며 ;

   X는 불소, 염소 또는 요오드이고 ;

   Q는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시기이다.