JPH06279412A - ８−ヒドロキシキノロンカルボン酸エステル類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】１）３−モノアルキルアミノ−２−（２，４，
５−トリフルオロ−３−ヒドロキシベンゾイル）アクリ
ル酸誘導体を、ホウ酸トリエステル存在下に環化反応さ
せる、８−ヒドロキシキノロンカルボン酸エステル類の
製法。 ２）３−ジアルキルアミノ−２−（２，４，５−トリフ
ルオロ−３−ヒドロキシベンゾイル）アクリル酸エステ
ル誘導体と第１級アミンとを反応させ、３−モノアルキ
ルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ヒド
ロキシベンゾイル）アクリル酸誘導体を生成させ、ホウ
酸トリエステル存在下に環化反応させる、８−ヒドロキ
シキノロンカルボン酸エステル類の製法。 【効果】本発明を使用すれば、従来の方法に比べてＨＦ
発生によるガラスの腐食が無く、簡便な操作で、高収率
で８位に酸素を有するキノロンカルボン酸誘導体を得る
ことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒト・動物用抗菌剤と
して有用な、８位に酸素原子を有するキノロンカルボン
酸誘導体（例えば、特開昭６２−２５２７７２号公報）
の中間体である８−ヒドロキシキノロンカルボン酸エス
テル類の製造方法に関する。８−ヒドロキシキノロンカ
ルボン酸エステル類（例えば、１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル）は、特
開昭６２−２５２７７２号公報に記載の反応に従えば、
８位に酸素原子を有するキノロンカルボン酸誘導体（例
えば、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）−３−キノリンカルボン酸）に変換できる。

【０００２】

【従来技術】従来、キノロンカルボン酸誘導体の８位に
酸素を有する抗菌剤を合成する方法としては、対応する
３−アミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ヒ
ドロキシベンゾイル）アクリル酸エステル誘導体より環
化反応を行って８−ヒドロキシキノロンカルボン酸エス
テル類を得て、その後に７位にアミン類を導入する方法
が知られている（例えば、特開昭６３−２６４４４０号
公報）、しかしこの環化反応は、３−アミノ−２−
（２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシベンゾイ
ル）アクリル酸エステル誘導体が、ベンゾイル基の３位
に電子供与性のヒドロキシ基、アルコキシ基などを含ん
でいるので反応性が低いため、．炭酸カリウムなどの
無機塩基の存在下に行われた場合、通常の有機溶剤を用
いると該反応は不均一系反応となり、反応速度が低く、
操作性が悪く、反応に再現性が無く、また反応のコント
ロ−ルが困難である、．トリエチルアミンなどの有機
塩基の存在下に行われた場合、通常の有機溶剤を用いて
も該反応は均一系反応となり、上記の点は改善される
が、反応時にＨＦが発生し、ガラス製反応器が失透す
る、などの点で技術的に満足するレベルにはなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
なこれまでに提案されている方法が有している技術的に
不満足な点がなく、８−ヒドロキシキノロンカルボン酸
エステル類を操作性がよく、反応速度が速く、ＨＦを発
生させることなく製造する方法を提供することを目的と
する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記問題点
を解決するために、環化反応の塩基、添加物について種
々検討した結果、塩基として有機塩基を用いて均一系で
環化反応を行うことにより、環化反応の収率および操作
性が向上する事を見出した。またホウ酸エステルを反応
系に添加することにより、環化反応に伴って発生するＨ
Ｆを捕捉することができ、その結果反応器のガラスの失
透を抑制することも見出した。さらに驚くべきことに有
機塩基が存在しなくてもホウ酸エステルのみを添加する
ことにより、高収率、高操作性でＨＦの発生がなく、そ
の結果反応器のガラスの失透を抑制し、環化反応が進行
することを見出した。本発明者は、かかる知見に基づき
更に重ねて検討した結果、本発明を完成するに到ったも
のである。

【０００５】すなわち、本発明は、 １）一般式（Ｉ）

【０００６】

【化７】

【０００７】（式中、Ｒ¹ は置換基１を表し、Ｒ² は水
素原子、置換基２を表し、Ｒ³ は水素原子、置換基３を
表す）で示される３−モノアルキルアミノ−２−（２，
４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシベンゾイル）ア
クリル酸エステル誘導体を、ホウ酸エステルの存在下に
環化反応させる、一般式（ＩＩ）

【０００８】

【化８】

【０００９】（式中、Ｒ¹ は上記と同じ意味を表し、Ｒ
⁴ は水素原子、置換基４を表し、Ｒ ⁵ は水素原子、置換
基５を表す）で示される８−ヒドロキシキノロンカルボ
ン酸エステル類の製法、および ２）一般式（ＩＩＩ）

【００１０】

【化９】

【００１１】（式中、Ｒ¹ は置換基１を表し、Ｒ³ は水
素原子、置換基３を表し、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は、同一また
は異なった置換基６を表す）で示される３−ジアルキル
アミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロ
キシベンゾイル）アクリル酸エステル誘導体と、一般式
（ＩＶ）

【００１２】

【化１０】

【００１３】（式中、Ｒ² は水素原子、置換基２を表
す）で示される第１級アミンとを反応させて、一般式
（Ｉ）

【００１４】

【化１１】

【００１５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は上記と同じ意
味を表す）で示される３−モノアルキルアミノ−２−
（２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシベンゾイ
ル）アクリル酸エステル誘導体を生成させ、ホウ酸エス
テルの存在下に環化反応させる、一般式（ＩＩ）

【００１６】

【化１２】

【００１７】（式中、Ｒ¹ は上記と同じ意味を表し、Ｒ
⁴ は水素原子、置換基４を表し、Ｒ⁵は水素原子、置換
基５を表す）で示される８−ヒドロキシキノロンカルボ
ン酸エステル類の製法、を提供するものである。

【００１８】本発明で一般式（ＩＩＩ）で表される化合
物（３）として用いられている３−ジアルキルアミノ−
２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシベン
ゾイル）アクリル酸エステル誘導体において、Ｒ¹ の表
す置換基１としては例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基（各異性体）、ブチル基（各異性体）などのアルキ
ル基、アリル基、ブテニル基（各異性体）などのアルケ
ニル基を挙げることができる。Ｒ³ の表す置換基３とし
てはアセチル基、ベンジル基、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基（各異性体）、ブチル基（各異性体）な
どのアルキル基を挙げることができる。なお、このアル
キル基において、他の置換基、例えばハロゲン原子を置
換基として有していてもよい。Ｒ⁶ およびＲ⁷ の表す置
換基６としては、同一または異なって、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基（各異性体）、ブチル基（各
異性体）、ペンチル基（各異性体）などのアルキル基を
挙げることができる。

【００１９】このようなＲ¹ 、Ｒ³ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ を有す
る化合物（３）としては、例えば２−（３−アセトキシ
−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジメチ
ルアミノアクリル酸メチル、２−（３−アセトキシ−
２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジメチル
アミノアクリル酸エチル、２−（３−アセトキシ−２，
４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジメチルアミ
ノアクリル酸プロピル（各異性体）、２−（３−アセト
キシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジ
メチルアミノアクリル酸アリル、２−（３−アセトキシ
−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジメチ
ルアミノアクリル酸メタリル、２−（２，４，５−トリ
フルオロ−３−メトキシベンゾイル）−３−ジメチルア
ミノアクリル酸メチル、２−（２，４，５−トリフルオ
ロ−３−メトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノア
クリル酸エチル、２−（２，４，５−トリフルオロ−３
−メトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル
酸プロピル（各異性体）、２−（２，４，５−トリフル
オロ−３−メトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノ
アクリル酸アリル、２−（２，４，５−トリフルオロ−
３−メトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリ
ル酸メタリル、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−
ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノ
アクリル酸メチル、２−（２，４，５−トリフルオロ−
３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−ジメチルア
ミノアクリル酸エチル、２−（２，４，５−トリフルオ
ロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−ジメチ
ルアミノアクリル酸プロピル（各異性体）、２−（２，
４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾ
イル）−３−ジメチルアミノアクリル酸アリル、２−
（２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシ
ベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸メタリ
ル、２−（３−ベンジルオキシ−２，４，５−トリフル
オロベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチ
ル、２−（３−ベンジルオキシ−２，４，５−トリフル
オロベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸アリ
ルなどが用いられる。

【００２０】これらの３−ジアルキルアミノ−２−
（２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシベンゾイ
ル）アクリル酸エステル誘導体の中で、本発明において
好ましく用いられるのは、Ｒ¹ が炭素数１〜３個を有す
るアルキル基、炭素数３〜４個を有するアルケニル基で
あり、Ｒ³ が水素原子、アセチル基、ベンジル基、炭素
数１〜４個を有するアルキル基、フッ素原子を置換基と
して有していてもよい炭素数１〜４個を有するアルキル
基であり、Ｒ⁶ およびＲ⁷ が炭素数１〜４個を有するア
ルキル基である３−ジアルキルアミノ−２−（２，４，
５−トリフルオロ−ヒドロキシベンゾイル）アクリル酸
エステル誘導体である。特に好ましいのは、２−（３−
アセトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−
３−ジメチルアミノアクリル酸エチル、２−（３−アセ
トキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−
ジメチルアミノアクリル酸アリル、２−（２，４，５−
トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）−３−ジメチ
ルアミノアクリル酸エチル、２−（２，４，５−トリフ
ルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−ジ
メチルアミノアクリル酸エチル、２−（３−ベンジルオ
キシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジ
メチルアミノアクリル酸エチルである。

【００２１】本発明で一般式（ＩＶ）で表される化合物
（４）として用いられている第１級アミンにおいて、Ｒ
² の表す置換基２としては例えばメチル基、エチル基、
プロピル基（各異性体）、ブチル基（各異性体）などの
アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基などの脂環族基、Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−アセチル−Ｎ−エ
チルアミノ基、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ
−ホルミル−Ｎ−エチルアミノ基などのアルキルアミノ
基を挙げることができる。なお、これらのアルキル基、
脂環族基において、他の置換基、例えば水酸基を置換基
として有していてもよい。

【００２２】このようなＲ² を有する化合物（４）とし
ては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン（各異性体）、ブチルアミン（各異性体）、シク
ロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、１−アセチル−１−
メチルヒドラジン、１−アセチル−１−エチルヒドラジ
ン、１−アセチル−１−プロピルヒドラジン（各異性
体）、１−アセチル−１−ブチルヒドラジン（各異性
体）、１−ホルミル−１−メチルヒドラジン、１−ホル
ミル−１−エチルヒドラジン、１−ホルミル−１−プロ
ピルヒドラジン（各異性体）、１−ホルミル−１−ブチ
ルヒドラジン（各異性体）、２−アミノエタノ−ル、
Ｄ，Ｌ−２−アミノプロパノ−ル（各異性体）、Ｄ，Ｌ
−２−アミノブタノ−ル（各異性体）などが用いられ
る。

【００２３】これらの化合物（４）の中で、本発明にお
いて好ましく用いられるのは、Ｒ²が、炭素数２〜４の
アルキル基、水酸基を置換基として有している２〜４の
アルキル基、炭素数３〜４の脂環族基、炭素数１〜４の
アルキルアミノ基である第１級アミンであり、特に好ま
しいのは１−アセチル−１−メチルヒドラジン、シクロ
プロピルアミン、Ｄ，Ｌ−２−アミノ−ｎ−プロパノ−
ルである。

【００２４】本発明で、一般式（Ｉ）で表される化合物
（１）として用いられる３−モノアルキルアミノ−２−
（２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシベンゾイ
ル）アクリル酸エステル誘導体において、Ｒ¹ の表す置
換基１、Ｒ² の表す置換基２、Ｒ³ の表す置換基３は前
述したとうりである。

【００２５】このようなＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ を有する化合
物（１）は、前述の化合物（３）および化合物（４）に
よって規定されるが、例えば２−（３−アセトキシ−
２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−メチルア
ミノアクリル酸メチル、２−（３−アセトキシ−２，
４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−メチルアミノ
アクリル酸エチル、２−（３−アセトキシ−２，４，５
−トリフルオロベンゾイル）−３−メチルアミノアクリ
ル酸プロピル（各異性体）、２−（３−アセトキシ−
２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−メチルア
ミノアクリル酸アリル、２−（３−アセトキシ−２，
４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−メチルアミノ
アクリル酸メタリル、２−（２，４，５−トリフルオロ
−３−ヒドロキシベンゾイル）−３−メチルアミノアク
リル酸メチル、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−
ヒドロキシベンゾイル）−３−メチルアミノアクリル酸
エチル、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロ
キシベンゾイル）−３−メチルアミノアクリル酸プロピ
ル（各異性体）、２−（２，４，５−トリフルオロ−３
−ヒドロキシベンゾイル）−３−メチルアミノアクリル
酸アリル、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ヒド
ロキシベンゾイル）−３−メチルアミノアクリル酸メタ
リル、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ
ベンゾイル）−３−メチルアミノアクリル酸メチル、２
−（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイ
ル）−３−メチルアミノアクリル酸エチル、２−（２，
４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）−３
−メチルアミノアクリル酸プロピル（各異性体）、２−
（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイ
ル）−３−メチルアミノアクリル酸アリル、２−（２，
４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）−３
−メチルアミノアクリル酸メタリル、２−（２，４，５
−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）
−３−メチルアミノアクリル酸メチル、２−（２，４，
５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイ
ル）−３−メチルアミノアクリル酸エチル、２−（２，
４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾ
イル）−３−メチルアミノアクリル酸プロピル（各異性
体）、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオ
ロメトキシベンゾイル）−３−メチルアミノアクリル酸
アリル、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ジフル
オロメトキシベンゾイル）−３−メチルアミノアクリル
酸メタリル、２−（３−アセトキシ−２，４，５−トリ
フルオロベンゾイル）−３−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−
メチルヒドラジノ）アクリル酸エチル、２−（３−アセ
トキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−
（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）アクリル
酸アリル、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ヒド
ロキシベンゾイル）−３−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メ
チルヒドラジノ）アクリル酸エチル、２−（２，４，５
−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）−３−シク
ロプロピルアミノアクリル酸エチル、２−（２，４，５
−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）
−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル、２−
（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイ
ル）−３−〔（２−ヒドロキシ−１−メチル）エチルア
ミノ〕アクリル酸エチル、２−（３−ベンジルオキシ−
２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−〔（２−
ヒドロキシ−１−メチル）エチルアミノ〕アクリル酸エ
チルなどが用いられる。

【００２６】これらの化合物（１）の中で、本発明にお
いて好ましく用いられるのは、２−（３−アセトキシ−
２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−（Ｎ’−
アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）アクリル酸エチ
ル、２−（３−アセトキシ−２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル）−３−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルヒ
ドラジノ）アクリル酸アリル、２−（２，４，５−トリ
フルオロ−３−ヒドロキシベンゾイル）−３−（Ｎ’−
アセチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）アクリル酸エチ
ル、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベ
ンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチ
ル、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロ
メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアク
リル酸エチル、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−
メトキシベンゾイル）−３−〔（２−ヒドロキシ−１−
メチル）エチルアミノ〕アクリル酸エチル、２−（３−
ベンジルオキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイ
ル）−３−〔（２−ヒドロキシ−１−メチル）エチルア
ミノ〕アクリル酸エチルである。

【００２７】本発明において、一般式（ＩＩ）で表され
る化合物（２）として得られる８−ヒドロキシキノロン
カルボン酸エステル類において、Ｒ¹ の表す置換基１は
前述したとうりである。Ｒ⁴ の表す置換基４としては例
えばメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体）、ブ
チル基（各異性体）などのアルキル基、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基などの脂環族基、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ
基、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ホルミル
−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ホルミル−Ｎ−エチルアミ
ノ基などのアルキルアミノ基を挙げることができる。な
お、これらのアルキル基、脂環族基において、他の置換
基、例えば水酸基を置換基として有していてもよい（前
述したＲ² の置換基と同じ）。Ｒ⁵ の表す置換基５とし
てはアセチル基、ベンジル基、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基（各異性体）、ブチル基（各異性体）な
どのアルキル基を挙げることができる。なお、このアル
キル基において、他の置換基、例えばハロゲン原子を置
換基として有していてもよい（前述したＲ³ の置換基と
同じ）。また、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は一緒になってエチレン
基またはプロピレン基を形成することもできる。

【００２８】このようなＲ¹ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ を有する化合
物（２）は、上記化合物（１）によって規定されるが、
Ｒ⁴ およびＲ⁵ は一緒になってエチレン基またはプロピ
レン基を形成することもできるため、規定される化合物
（２）以外にも、例えば９，１０−ジフルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[
１，２，３−ｄｅ][１，４ ]ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸エチル、９，１０−ジフルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[ １，
２，３−ｄｅ][１，４ ]ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸アリル、９，１０−ジフルオロ−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド[ １，２，３−ｄｅ][１，
４ ]ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル、９，１
０−ジフルオロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド[ １，２，３−ｄｅ][１，４ ]ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸アリルなどが得られる。

【００２９】これらの化合物（２）の中で、本発明にお
いて好ましいのは１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ル、１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸アリル、６，７−ジ
フルオロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８
−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ル、６，７−ジフルオロ−１−シクロプロピル−８−ジ
フルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチル、９，１０−ジフルオロ−
３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド[ １，２，３−ｄｅ][１，４ ]ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸エチルである。

【００３０】本発明は、化合物（３）と化合物（４）と
から化合物（１）を生成する反応（反応１、アミン交換
反応）および化合物（１）から化合物（２）を生成する
反応（反応２、環化反応）に大別されるが、反応１は以
下の反応式（１）に示すとうりである。 反応式（１）

【００３１】

【数１】

【００３２】反応１に使用する化合物（３）は、対応す
るＲ³ を有する３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸クロライド誘導体と対応するＲ¹ 、Ｒ⁶ 、
Ｒ⁷を有する３−ジアルキルアミノアクリル酸エステル
誘導体とをトリエチルアミンの存在下に反応させること
により、生成することができる（前反応）。なお、反応
１に使用する化合物（３）は、前反応終了後の該反応液
を濾過して得られた濾液を減圧乾燥して固形物の形で使
用してもよく（不連続反応１）、濾液をそのまま使用し
てもよい（連続反応１）。反応１に使用する溶媒は、本
反応に不活性なものであれば特に制限はないが、好まし
くはトルエン、キシレン、ベンゼンなどの芳香族炭化水
素系、アセトニトリルなどのニトリル系、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエ−テル系 、塩
化メチレンなどの塩素系の溶媒である。反応温度は１０
〜１００℃であり、特に３０〜６０℃であることが好ま
しい。反応を促進するために一般式（Ｖ）〔ＮＲ₁ （式
中、Ｒ₁ は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）〕で表
される第３級アミン、例えばトリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミンなどを加えてもよい
が、無くてもよい。連続反応１を行う場合には、前反応
の使用溶媒と同一の溶媒が操作上望ましい。

【００３３】反応１の反応条件下に、一部反応２まで進
行してＨＦが遊離する場合がある、従ってガラス製反応
器の失透を抑制するため一般式（ＶＩ）〔Ｂ（Ｏ
Ｒ）₃ 、（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示
す。）〕で表されるホウ酸トリエステル、例えばホウ酸
トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、
ホウ酸トリブチルなどのホウ酸トリアルキルエステルを
加えることが推奨される。化合物（３）に対する化合物
（４）の使用量比（モル）は、１：０．８〜１：２、特
に１：１〜１：１．２であることが好ましい。化合物
（３）に対する第３級アミンの使用量比（モル）は、通
常１：０〜１：３であり、好ましくは１：０〜１：２．
２である。化合物（３）に対するホウ酸トリアルキルエ
ステルの使用量比（モル）は、一般には１：０．１〜
１：２であり、好ましくは１：０．３３〜１：１．２で
ある。反応時間は、反応温度、添加塩基量などで一定で
はないが、通常１０〜９０分間で完結する。反応終了
後、反応液を濃縮して化合物（１）を得ることができ
る。反応２は以下の反応式（２）に示すとうりである。 反応式（２）

【００３４】

【数２】

【００３５】反応２は、ホウ酸エステルの存在下、化合
物（１）から化合物（２）を生成するものである。反応
２に使用する化合物（１）は、反応１の反応終了後の反
応液を、濃縮して得たものでもよく（不連続反応２）、
濾過して得られた濾液をそのまま用いてもよい（連続反
応２）。反応２に使用する溶媒は、本反応に不活性なも
のであれば特に制限はないが、好ましくはトルエン、キ
シレン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系、アセトニト
リルなどのニトリル系、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサンなどのエ−テル系、塩化メチレンなど
の塩素系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド
系、１，３−ジメチル−２−イミダゾリノンなどのイミ
ド系、スルホランなどのスルホン系溶媒である。連続反
応２を行う場合には、前反応の使用溶媒と同一の溶媒が
操作上望ましい。

【００３６】反応温度は通常３０〜２００℃であり、好
ましくは６０〜１４０℃である。反応を促進するために
第３級アミンを加えてもよいが、無くてもよい。化合物
（１）に対する第３級アミンの使用量比（モル）は、
１：０〜１：３、特に１：０〜１：２．２であることが
好ましい。化合物（１）に対するホウ酸トリアルキルエ
ステルの使用量比（モル）は、１：０．１〜１：２、特
に１：０．３３〜１：１．２であることが好ましい。な
お、反応１ですでにホウ酸エステルを添加している場合
には、改めて添加する必要はない。反応時間は、反応温
度、添加塩基量などで一定ではないが、通常３０分間〜
８時間で完結する。なお、化合物（１）の置換基２が２
−アルコ−ルであり、置換基３がベンジル基、アセチル
基である場合は、反応２の終了後に、更に生成した化合
物（２）の置換基４と置換基５とが反応して、エチレン
基またはプロピレン基を形成する。

【００３７】反応１、２は連続して行うことも可能であ
り、したがって前反応、反応１、反応２は連続して行う
ことも可能である。反応１、２を通じての反応温度は、
反応１ではホウ酸トリエステルの存在下、第３級アミン
の存在下または非存在下に、比較的低温下（３０〜６０
℃）に行い、反応１が完結後にそのまま反応温度を上げ
て比較的高温下（６０〜１４０℃）に反応２を行わすこ
とが推奨される。

【００３８】生成した８−ヒドロキシキノロンカルボン
酸エステル類は反応液を冷却して析出させることによ
り、あるいは中性条件下で反応溶液を水洗し、有機層を
濃縮することにより容易に取り出すことができる。また
反応液に、塩基性水溶液を加えて２層溶液系でエステル
部の加水分解を行い、有機層を除き水層を中和して析出
する８−ヒドロキシキノロンカルボン酸の形で取り出す
ことも可能である。

【００３９】環化反応時に遊離してくるＨＦはホウ素に
トラップされていることが¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（実施例１参
照）で確認された。ホウ酸エステルがなければ遊離した
ＨＦは有機塩基では十分にはトラップされず、反応容器
のガラスは失透する。

【００４０】

【発明の効果】本発明を使用すれば、従来の方法に比べ
ＨＦ発生によるガラスの腐食が無く、簡便な操作で、高
収率で８位に酸素を有するキノロンカルボン酸誘導体を
得ることができる。

【００４１】

【実施例】以下に本発明を実施例、参考例により具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。また実施例、参考例において、８−ヒドロキシキノ
ロンカルボン酸エステル類の収率は、使用した３−ジア
ルキルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−
ヒドロキシベンゾイル）アクリル酸エステル誘導体基準
の収率である。

【００４２】実施例１ ３−ジメチルアミノアクリル酸エチル８．８２ｇ（６
１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．３６ｇ（４
３．１ｍｍｏｌ）とトルエン１２０ｍｌとの溶解液を４
０℃に昇温させた。該溶解液に、３−アセトキシ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸クロライド１０．４ｇ
（４１．１ｍｍｏｌ）をトルエン４０ｍｌに溶解した液
をゆっくりと滴下し、その後４０℃で３０分間反応させ
てさらに７０℃まで昇温させ、２−（３−アセトキシ−
２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジメチル
アミノアクリル酸エチルを含む反応液Ａを得た。反応液
Ａを室温まで冷却し、濾過を行ってトリエチルアミンの
塩酸塩を濾別して濾液を得た。この濾液について、ＨＰ
ＬＣで定量分析を行うと２−（３−アセトキシ−２，
４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジメチルアミ
ノアクリル酸エチル１３．６ｇが生成していた。反応液
Ａの濾液にトリブチルアミン１５．２２ｇ（８２．１ｍ
ｍｏｌ）とホウ酸トリブチル３．１５ｇ（１３．７ｍｍ
ｏｌ）とを加えて、６０℃に昇温させた後、１−アセチ
ル−１−メチルヒドラジン４．３４ｇ（４９．３ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、その後６０℃で３時間攪拌した後、さら
に１００℃に昇温して４時間攪拌して１−（Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルを含む反応液Ｂを得た。反応液Ｂを
ＨＰＬＣで定量すると、１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
８−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチル１１．９ｇが生成していた（収率は９２．５
％）。この反応液Ｂを２０℃まで冷却して、析出した結
晶を濾取し、乾燥して１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
アミノ）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チル４．６ｇを得た。 融点 ２３４〜２３５℃（分
解） ＭＳ Ｍ⁺ ３４０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）（ｐｐｍ）：δ １．
２８，１．２９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｏ），１．８
７，２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ＣＯ），３．２５，
３．５１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃ ），４．２３（ｑ，２
Ｈ，ＣＨ ₃ ＣＨ₂ Ｏ），７．６０，７．６１（ｄｄ，１
Ｈ，ＡｒＨ（５位）），８．５０，８．７０（ｓ，１
Ｈ，ＡｒＨ（２位）），１１．６２（ｂｓ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ） 環化反応終了後の¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）（ｐｐ
ｍ）：δ −１５９．８（ｓ，１Ｆ，ＡｒＦ（７
位）），−１５４．１（ｓ Ｂ−Ｆ），−１４０．５
（ｓ，１Ｆ，ＡｒＦ（６位）） Ｆ- に帰属される−１１０〜−１３０ｐｐｍにピ−クは
検出されない。

【００４３】実施例２ トリブチルアミンを使用しない以外は実施例１と同様に
反応を行った。反応の終了後、１−（Ｎ−アセチル−Ｎ
−メチルアミノ）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチル１０．８ｇが生成していた（収率は８３．
９％）。

【００４４】実施例３ ３−ジメチルアミノアクリル酸アリル９．７０ｇ（６
２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．３６ｇ（４
３．１ｍｍｏｌ）とトルエン１２０ｍｌとの溶解液を４
０℃に加熱した。該溶解液に、３−アセトキシ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸クロライド１０．４ｇ
（４１．１ｍｍｏｌ）をトルエン４０ｍｌに溶解した液
をゆっくりと滴下した、その後４０℃で３０分間反応さ
せさらに７０℃まで昇温させて、トリエチルアミンおよ
び２−（３−アセトキシ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸アリルを含
む反応液Ａを得た。反応液Ａを室温まで冷却し、濾過を
行ってトリエチルアミンの塩酸塩を濾別して濾液を得
た。この濾液について、ＨＰＬＣで定量分析を行うと２
−（３−アセトキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾ
イル）−３−ジメチルアミノアクリル酸アリル１４．０
ｇが生成していた。反応液Ａの濾液にトリブチルアミン
１５．２２ｇ（８２．１ｍｍｏｌ）とホウ酸トリブチル
３．１５ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）とを加えて、６０℃に
昇温した後、１−アセチル−１−メチルヒドラジン４．
３４ｇ（４９．３ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で３時間
攪拌した後、さらに１００℃に昇温して４時間攪拌して
１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸アリルエステルを含む反
応液Ｂを得た。反応液ＢをＨＰＬＣで定量すると、１−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸アリルが１０．１ｇ生成して
いた（収率は７６．０％）。この反応液Ｂを２０℃まで
冷却して、析出した結晶を濾取し、乾燥して１−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸アリルエステル４．２ｇを得た。 ＭＳ Ｍ⁺ ３５２¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）（ｐｐｍ）：δ １．
７４，２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ＣＯ），３．１１，
３．３８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃ ），４．６７（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ₂ ＝ＣＨＣＨ₂ Ｏ），５．２２（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ₂ ＝ＣＨＣＨ₂Ｏトランス位Ｈ），５．４２（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ₂ ＝ＣＨＣＨ₂ シス位Ｈ），５．９９（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ₂ ＝ＣＨＣＨ₂ Ｏ），６．５０（ｍ，１Ｈ，Ａ
ｒＨ（５位）），８．０３，８．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ（２位）））

【００４５】参考例１ ３−ジメチルアミノアクリル酸エチル９．６３ｇ（６
７．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１３．０ｇ（１２
８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ１６ｍｌとの溶解液に、３−アセ
トキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸クロライド
１６．２ｇ（６４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液１３ｍｌ
に溶解した液を２５℃でゆっくりと滴下した。この際、
この溶解液は３５℃まで昇温したが、冷却せずに８時間
攪拌下に反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で２回精製を行
い、油状の２−（３−アセトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エ
チル５．８ｇを得た。 ＭＳ Ｍ⁺ ３５９¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（ｐｐｍ）：δ １．００
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃ ＣＨ ₂ Ｏ），２．３７（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ₃ ＣＯ），２．９４（ｂｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃），
３．３２（ｂｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃ ），４．０１（ｑ，２
Ｈ，ＣＨ ₃ ＣＨ₂ Ｏ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨＮ）

【００４６】参考例２ ３−ジメチルアミノアクリル酸エチル３４．４ｇ（２４
０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１７．０ｇ（１６８ｍ
ｍｏｌ）とトルエン２２０ｍｌとの溶解液を４０℃に昇
温させた。該溶解液に、３−アセトキシ−２，４，５−
トリフルオロ安息香酸クロライド４５．４ｇ（１６０ｍ
ｍｏｌ）をトルエン１００ｍｌに溶解した液をゆっくり
と滴下し４０℃で３０分間反応させて、さらに７０℃ま
で昇温し４．５時間反応させて、２−（３−アセトキシ
−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジメチ
ルアミノアクリル酸エチルを含む反応液Ａを得た。反応
液Ａを室温まで冷却し、濾過を行ってトリエチルアミン
の塩酸塩を濾別して濾液を得た。この濾液について、Ｈ
ＰＬＣで定量分析を行うと２−（３−アセトキシ−２，
４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−ジメチルアミ
ノアクリル酸エチルが５３．５ｇ生成していた。反応液
Ａの濾液にホウ酸トリブチル１２．３ｇ（５３．３ｍｍ
ｏｌ）を加えて、４０℃に昇温した後、１−アセチル−
１−メチルヒドラジン１６．９ｇ（１９２ｍｍｏｌ）を
滴下し、４０℃で３０分間攪拌した後、さらに６０℃に
昇温させ同温度で２時間攪拌して３−（Ｎ’−アセチル
−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−２−（２，４，５−トリ
フルオロ−３−ヒドロキシベンゾイル）アクリル酸エチ
ルを含む反応液Ｂを得た。反応液Ｂを２５℃まで冷却し
て、析出してきた結晶を濾取し乾燥し、３−（Ｎ’−ア
セチル−Ｎ’−メチルヒドラジノ）−２−（２，４，５
−トリフルオロ−３−ヒドロキシベンゾイル）アクリル
酸エチル５２．２ｇを得た（収率は９１．１％）。 ＭＳ Ｍ⁺ ３６０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＤＭＳＯｄ₆ ）（ｐｐ
ｍ）：δ １．０２，１．１０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃ ＣＨ
₂ Ｏ），２．１２，２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ Ｃ
Ｏ），３．２６，３．２９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃ ），
４．０８（ｑ，２Ｈ，ＣＨ ₃ ＣＨ₂ Ｏ），６．７２，
６．８２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８８，８．０４
（ｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨＮ），１０．０５（ｂｓ，１Ｈ，
ＯＨ），１０．４７，１１．７５（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）

【００４７】参考例３ １−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸アリル４．７６ｇ、氷酢
酸１４ｍｌと蒸留水５ｍｌとの混合溶液に、硫酸１．３
ｇを添加した。該混合溶液を９０℃に昇温させた後、７
時間攪拌下反応させて１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
アミノ）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
含む反応液Ａを得た。反応液Ａを２５℃に冷却した後、
水５ｍｌを添加して、析出してきた結晶を濾取して乾燥
し、１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸４．００ｇを得た
（収率は９５．０％）。 ＭＳ Ｍ⁺ ３１２¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）（ｐｐｍ）：δ １．
８５，２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ＣＯ），３．３０，
３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃ ），７．８０（ｍ，１
Ｈ，ＡｒＨ（５位）），８．９５，９．０８（ｓ，１
Ｈ，ＡｒＨ（２位）），１１．９０，１２．１０（ｂ
ｓ，１Ｈ，ＯＨ）

【００４８】実施例４ ３−ジメチルアミノアクリル酸エチル１，００７ｇ
（７．０３ｍｏｌ）、トリエチルアミン４９８ｇ（７．
０３ｍｏｌ）とトルエン７．５Ｌとの溶解液を４０℃に
加熱した。この溶解液に、３−アセトキシ−２，４，５
−トリフルオロ安息香酸クロライド１，１８３ｇ（４．
６９ｍｏｌ）をトルエン１．９Ｌに溶解した液を４０分
間で滴下し、その後６５℃に昇温させ同温度で４時間反
応させて、２−（３−アセトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エ
チルを含む反応液Ａを得た。反応液Ａを２０℃まで冷却
し、濾過を行ってトリエチルアミンの塩酸塩を濾別して
濾液を得た。この濾液についてＨＰＬＣで定量分析を行
うと、２−（３−アセトキシ−２，４，５−トリフルオ
ロベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル
１，５６７ｇが生成していた。反応液Ａの濾液にトリブ
チルアミン１，７３７ｇ（９．３８ｍｏｌ）とホウ酸ト
リブチル１，０７８ｇ（４．６９ｍｏｌ）とを加えて、
４０℃に昇温させた後、１−アセチル−１−メチルヒド
ラジン４９６ｇ（５．６３ｍｏｌ）を滴下し、その後６
５℃で２．５時間攪拌し、さらに９０℃に昇温させ９時
間攪拌して１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキ
シ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを含む
反応液Ｂを得た。反応液ＢについてＨＰＬＣで定量分析
を行うと、１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキ
シ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル１，３
２４ｇが生成していた（収率は８３％）。

【００４９】参考例４ 実施例４で得られた反応液Ｂを２５℃まで冷却し、水酸
化ナトリウム１，１２４ｇ（２８．１１ｍｏｌ）を水
９．９Ｌに溶解した液を加えて、４５℃に昇温させた後
１時間攪拌して、１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ナトリ
ウムを含む反応液Ｃを得た。反応液Ｃから有機層を分液
操作により除いた後、水層を８０℃に昇温させ、同温度
で４．５時間攪拌した後、４０℃に冷却して６Ｎ−塩酸
を用いて中和した。中和液を１０℃まで冷却して、析出
した結晶を濾取し、乾燥して６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−１−メチルアミノ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を一部ナトリウム塩
で得た。ＨＰＬＣ定量分析では、得られた６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−１−メチ
ルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は８９
８ｇであった（収率は８２．２％）。この化合物は、酢
酸−水混合液を用いて再結晶すれば、純品を得ることが
できる。融点 ２４７℃（分解） ＭＳ Ｍ⁺ ２７０¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）（ｐｐｍ）：δ ２．７７
（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ₃ ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ（５位）），８．２６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ（２位））

【００５０】実施例５ ３−ジメチルアミノアクリル酸エチル４．３ｇ（３０．
０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．４３ｇ（２４．０
ｍｍｏｌ）とキシレン２４ｍｌとの溶解液を４０℃に昇
温させた。該溶解液に、２，４，５−トリフルオロ−３
−メトキシ安息香酸クロライド４．２７ｇ（１９．０ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。その後６０℃に昇温させ同温度で
３時間反応させて２−（２，４，５−トリフルオロ−３
−メトキシベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル
酸エチルを含む反応液Ａを得た。反応液Ａを室温まで冷
却し、濾過を行ってトリエチルアミンの塩酸塩を濾別し
て濾液を得た。この濾液について、ＨＰＬＣで定量分析
を行うと、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メト
キシベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチ
ル５．９１ｇを生成していた。反応液Ａの濾液にシクロ
プロピルアミン塩酸塩２．３ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）を
加えて、５０℃に加熱した後、同温度で２時間反応させ
て、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベ
ンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチ
ルを含む反応液Ｂを得た。反応液Ｂを室温まで冷却し、
濾過を行ってジメチルアミンの塩酸塩を濾別して濾液を
得た。この濾液にトリブチルアミン７．４ｇ（４０．０
ｍｍｏｌ）とホウ酸トリブチル１．５４ｇ（６．６９ｍ
ｍｏｌ）を加えて１２５℃に昇温させ、同温度で８時間
反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、０〜５℃を
保ちながら１時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、
乾燥して６，７−ジフルオロ−１−シクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチル４．４７ｇを得た（収率は７
７．４％）。 融点 １８５℃ ＭＳ Ｍ⁺ ３２３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（ｐｐｍ）：δ １．０５
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ シクロプロピル），１．２０（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ₂ シクロプロピル），１．４０（ｔ，３Ｈ，
ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｏ），３．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨシクロプ
ロピル），４．０８（ｓ わずかにＦとのカップリング
がある、３Ｈ，ＡｒＯＣＨ₃ ），４．３９（ｑ，２Ｈ，
ＣＨ ₃ ＣＨ₂ Ｏ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ（８
位））、８．６０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ（８位））

【００５１】実施例６ ３−ジメチルアミノアクリル酸エチル４．３ｇ（３０．
０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．４３ｇ（２４．０
ｍｍｏｌ）とキシレン２４ｍｌとの溶解液を４０℃に昇
温させた。該溶解液に、２，４，５−トリフルオロ−３
−ジフルオロメトキシ安息香酸クロライド４．９５ｇ
（１９．０ｍｍｏｌ）滴下し、その後６０℃まで昇温さ
せて同温度で２時間反応させて、２−（２，４，５−ト
リフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３
−ジメチルアミノアクリル酸エチルを含む反応液Ａを得
た。反応液Ａを２０℃まで冷却し、濾過を行ってトリエ
チルアミンの塩酸塩を濾別して濾液１を得た。この濾液
１について、ＨＰＬＣで定量分析を行うと２−（２，
４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾ
イル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル６．４８
ｇが生成していた。反応液Ａの濾液１にシクロプロピル
アミンの塩酸塩２．３ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）を加え
て、２５℃で２時間反応させて、２−（２，４，５−ト
リフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３
−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルを含む溶液を
得た。この溶液を２０℃まで冷却し、濾過を行ってジメ
チルアミンの塩酸塩を濾別して濾液２を得た。この濾液
２に、トリブチルアミン７．４ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）
とホウ酸トリブチル１．５４ｇ（６．６９ｍｍｏｌ）を
添加して１２５℃に昇温させ、同温度で５時間反応させ
て、６，７−ジフルオロ−１−シクロプロピル−８−ジ
フルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステルを含む反応液Ｂを
得た。反応液Ｂを、０〜５℃まで冷却し、同温度範囲を
保ちながら、１時間攪拌した後、析出した結晶を濾取
し、乾燥して６，７−ジフルオロ−１−シクロプロピル
−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル４．９５
ｇを得た（収率は７８．１％）。 融点 ２２７．５℃ ＭＳ Ｍ⁺ ３５９¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（ｐｐｍ）：δ １．０５
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ シクロプロピル），１．２８（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ₂ シクロプロピル），１．４１（ｔ，３Ｈ，
ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｏ），３．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨシクロプ
ロピル），４．３９（ｑ，２Ｈ，ＣＨ ₃ ＣＨ₂ Ｏ），
６．６９（ｔ，Ｊ_HF ７３．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＯＣＨ
Ｆ₂ ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ（８位））、
８．６３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ（８位））

【００５２】実施例７ ３−ジメチルアミノアクリル酸エチル４．３ｇ（３０．
０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．４３ｇ（２４．０
ｍｍｏｌ）とキシレン２４ｍｌとの溶解液を４０℃に昇
温させた。該溶解液に、３−アセトキシ−２，４，５−
トリフルオロ安息香酸クロライド５．０５ｇ（２０．０
ｍｍｏｌ）をキシレン１６ｍｌに溶解した液をゆっくり
と滴下し、その後６０℃に昇温させ同温度で２．５時間
反応させて２−（３−アセトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エ
チルを含む反応液Ａを得た。反応液Ａを２０℃まで冷却
し、濾過を行ってトリエチルアミンの塩酸塩を濾別して
濾液を得た。この濾液について、ＨＰＬＣで定量分析を
行うと２−（３−アセトキシ−２，４，５−トリフルオ
ロベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル
６．６８ｇを生成していた。反応液Ａの濾液にトリブチ
ルアミン７．４ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）とホウ酸トリブ
チル１．５４ｇ（６．６９ｍｍｏｌ）とを加えた後４０
℃に昇温させ、同温度でＤ，Ｌ−２−アミノ−１−プロ
パノ−ル１．８ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、６
０℃に昇温させ同温度で３時間反応させた後、更に１２
５℃に昇温させ同温度で６時間反応させて９，１０−ジ
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸エチルを含む反応液Ｂを得
た。反応液Ｂを０〜５℃に冷却し、同温度範囲を保ちな
がら１時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、乾燥し
て９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル
２．５ｇを得た（収率は４３％）。 融点 ２５４〜２５５．５℃ ＭＳ Ｍ⁺ ３０９¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（ｐｐｍ）：δ １．４１
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｏ），１．６１（ｄ，３Ｈ，
ＣＨ₂ （ＣＨ₃ ）ＣＨ），４．４０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ ₃
ＣＨ₂ Ｏ），４．４１（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ₂ ＣＨＮ），
４．４６（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ ₂ ＣＨＮ），７．８５（ｄ
ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ（８位）），８．３９（ｓ，１Ｈ，Ａ
ｒＨ（５位））

【００５３】実施例８ ３−ジメチルアミノアクリル酸エチル４．３ｇ（３０．
０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．４３ｇ（２４．０
ｍｍｏｌ）とキシレン２４ｍｌとの溶解液を４０℃に昇
温させた。該溶解液に、３−ベンジルオキシ−２，４，
５−トリフルオロ安息香酸クロライド５．７１ｇ（１
９．０ｍｍｏｌ）をキシレン溶解液１６ｍｌに溶解した
液をゆっくりと滴下し、その後４０℃で３時間反応させ
て２−（３−ベンジルオキシ−２，４，５−トリフルオ
ロベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル
を含む反応液Ａを得た。反応液Ａを２０℃まで冷却し、
濾過を行ってトリエチルアミンの塩酸塩を濾別して濾液
を得た。この濾液について、ＨＰＬＣで定量分析を行う
と２−（３−ベンジルオキシ−２，４，５−トリフルオ
ロベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル
６．８８ｇが生成していた。反応液Ａの濾液にトリブチ
ルアミン７．４ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）とホウ酸トリブ
チル１．５４ｇ（６．６９ｍｍｏｌ）を加えて４０℃に
昇温させ、Ｄ，Ｌ−２−アミノ−１−プロパノ−ル１．
８ｇ（ ２４．０ｍｍｏｌ）を添加して同温度で３時間
反応させた後、さらに１２５℃に昇温させ同温度で８時
間反応させて９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３
−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
エチルを含む反応液Ｂを得た。反応液Ｂを２５℃に冷却
した後、分液操作を行って黒褐色オイル層を分離した。
黒褐色オイル層にアセトニトリル２０ｍｌを加えて、冷
却して０〜５℃に保ちながら２時間攪拌した後、析出し
た結晶を濾取し、乾燥して９，１０−ジフルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸エチル２．２ｇを得た（収率は４２％）。 融点 ２５４〜２５５．５℃ ＭＳ Ｍ⁺ ３０９¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）（ｐｐｍ）：δ １．４１
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｏ），１．６１（ｄ，３Ｈ，
ＣＨ₂ （ＣＨ₃ ）ＣＨ），４．４０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ ₃
ＣＨ₂ Ｏ），４．４１（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ₂ ＣＨＮ），
４．４６（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ ₂ ＣＨＮ），７．８５（ｄ
ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ（８位）），８．３９（ｓ，１Ｈ，Ａ
ｒＨ（５位））

【００５４】実施例９ ２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸２１
ｇ（１０ｍｍｏｌ）、、ジメチルホルムアミド０．３３
ｇとトルエン４５ｍｌとの混合物を７５〜８０℃に加熱
し、この中に塩化チオニル１５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を
加え４時間反応させた。冷却後減圧濃縮し、２，４，５
−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸クロライドを含
む溶液を得た。３−ジメチルアミノアクリル酸エチル１
６．５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１２．
１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）とトルエン１３０ｍｌとの溶液
を４０℃に加熱した。この溶液に前記２，４，５−トリ
フルオロ−３−メトキシ安息香酸クロライド溶液を滴下
し、その後に６０℃に昇温させ同温度で４時間反応させ
て２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベン
ゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチルを含む
反応液Ａを得た。反応液Ａを２０℃まで冷却後、生成し
たトリエチルアミン塩酸塩を濾別し濾液を得た。反応液
Ａの濾液にホウ酸トリブチル７．５ｇ（３４ｍｍｏｌ）
を加えて、４０℃に昇温後シクロプロピルアミン７．５
ｇを滴下し、その後５０℃で３時間攪拌した。この溶液
を濃縮し、残渣にキシレン２００ｍｌを加え還流温度で
９時間反応させて反応液Ｂを得た。得られた反応液Ｂを
室温まで冷却し、析出した固体を濾取した。濾取した固
体を、ＴＨＦで洗浄後、減圧乾燥して１−シクロプロピ
ル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル３．
８ｇを得た。なお、濾過したあとの反応液Ｂ中には１
４．１ｇの１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルが存在していることをＨＰＬＣ
の定量分析で確認した。

【００５５】実施例１０ ３−ジメチルアミノアクリル酸エチル１６．３ｇ（１２
０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１２．１ｇ（１２０ｍ
ｍｏｌ）とトルエン１３０ｍｌとの溶液を４０℃に加熱
した。この溶液に、２，４，５−トリフルオロ−３−メ
トキシ安息香酸の代わりに３−ジフルオロメトキシ−
２，４，５−トリフルオロ安息香酸を用いた他は実施例
９と同様にして得られた、３−ジフルオロメトキシ−
２，４，５−トリフルオロ安息香酸クロライド溶液を滴
下し、その後６０℃に昇温させ同温度で３時間反応させ
て、２−（３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−トリ
フルオロベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸
エチルを含む反応液Ａを得た。反応液Ａを２０℃まで冷
却後、生成したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し２−
（３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチルを
含む濾液１を得た。濾液１にホウ酸トリブチル７．５ｇ
（３４ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃に昇温後シクロプロ
ピルアミン塩酸塩１１．２ｇを加え、その後５０℃で３
時間攪拌した後、反応液Ｂを得た。反応液Ｂを濾過し、
２−（３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−トリフル
オロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミンアクリル
酸エチルを含む濾液２を得た。濾液２にキシレン２００
ｍｌを加え、蒸留によりトルエンを除き、溶媒交換し、
キシレン還流温度で８時間反応させて反応液Ｃを得た。
得られた反応液Ｃを室温まで冷却し、析出した固体を濾
取した。濾取した固体を、ＴＨＦで洗浄後、減圧乾燥し
て１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフ
ルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチル２６ｇを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河野 政彦 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 横田 尚之 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は置換基１を表し、Ｒ² は水素原子、置換
   基２を表し、Ｒ³ は水素原子、置換基３を表す）で示さ
   れる３−モノアルキルアミノ−２−（２，４，５−トリ
   フルオロ−３−ヒドロキシベンゾイル）アクリル酸エス
   テル誘導体を、ホウ酸エステルの存在下に環化反応させ
   る、一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ¹ は上記と同じ意味を表し、Ｒ⁴ は水素原
   子、置換基４を表し、Ｒ⁵ は水素原子、置換基５を表
   す）で示される８−ヒドロキシキノロンカルボン酸エス
   テル類の製法。
2. 【請求項２】一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ¹ は置換基１を表し、Ｒ³ は水素原子、置換
   基３を表し、Ｒ⁶ およびＲ⁷ は、同一または異なった置
   換基６を表す）で示される３−ジアルキルアミノ−２−
   （２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシベンゾイ
   ル）アクリル酸エステル誘導体と、 一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ² は水素原子、置換基２を表す）で示される
   第１級アミンとを反応させて、 一般式（Ｉ） 【化５】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は上記と同じ意味を表す）で
   示される３−モノアルキルアミノ−２−（２，４，５−
   トリフルオロ−３−ヒドロキシベンゾイル）アクリル酸
   エステル誘導体を生成させ、ホウ酸エステルの存在下に
   環化反応させる、 一般式（ＩＩ） 【化６】 （式中、Ｒ¹ は上記と同じ意味を表し、Ｒ⁴ は水素原
   子、置換基４を表し、Ｒ⁵は水素原子、置換基５を表
   す）で示される８−ヒドロキシキノロンカルボン酸エス
   テル類の製法。