JP3022908B2 - 8−ヒドロキシキノロンカルボン酸エステル類の製法 - Google Patents
8−ヒドロキシキノロンカルボン酸エステル類の製法Info
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
して有用な、8位に酸素原子を有するキノロンカルボン
酸誘導体(例えば、特開昭62−252772号公報)
の中間体である8−ヒドロキシキノロンカルボン酸エス
テル類の製造方法に関する。8−ヒドロキシキノロンカ
ルボン酸エステル類(例えば、1−シクロプロピル−
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル)は、特
開昭62−252772号公報に記載の反応に従えば、
8位に酸素原子を有するキノロンカルボン酸誘導体(例
えば、1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−7−(1−ピペラ
ジニル)−3−キノリンカルボン酸)に変換できる。
酸素を有する抗菌剤を合成する方法としては、対応する
3−アミノ−2−(2,4,5−トリフルオロ−3−ヒ
ドロキシベンゾイル)アクリル酸エステル誘導体より環
化反応を行って8−ヒドロキシキノロンカルボン酸エス
テル類を得て、その後に7位にアミン類を導入する方法
が知られている(例えば、特開昭63−264440号
公報)、しかしこの環化反応は、3−アミノ−2−
(2,4,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシベンゾイ
ル)アクリル酸エステル誘導体が、ベンゾイル基の3位
に電子供与性のヒドロキシ基、アルコキシ基などを含ん
でいるので反応性が低いため、.炭酸カリウムなどの
無機塩基の存在下に行われた場合、通常の有機溶剤を用
いると該反応は不均一系反応となり、反応速度が低く、
操作性が悪く、反応に再現性が無く、また反応のコント
ロ−ルが困難である、.トリエチルアミンなどの有機
塩基の存在下に行われた場合、通常の有機溶剤を用いて
も該反応は均一系反応となり、上記の点は改善される
が、反応時にHFが発生し、ガラス製反応器が失透す
る、などの点で技術的に満足するレベルにはなかった。
なこれまでに提案されている方法が有している技術的に
不満足な点がなく、8−ヒドロキシキノロンカルボン酸
エステル類を操作性がよく、反応速度が速く、HFを発
生させることなく製造する方法を提供することを目的と
する。
を解決するために、環化反応の塩基、添加物について種
々検討した結果、塩基として有機塩基を用いて均一系で
環化反応を行うことにより、環化反応の収率および操作
性が向上する事を見出した。またホウ酸エステルを反応
系に添加することにより、環化反応に伴って発生するH
Fを捕捉することができ、その結果反応器のガラスの失
透を抑制することも見出した。さらに驚くべきことに有
機塩基が存在しなくてもホウ酸エステルのみを添加する
ことにより、高収率、高操作性でHFの発生がなく、そ
の結果反応器のガラスの失透を抑制し、環化反応が進行
することを見出した。本発明者は、かかる知見に基づき
更に重ねて検討した結果、本発明を完成するに到ったも
のである。
ルキル基、炭素数3〜4個を有するアルケニル基を表
し、R2は炭素数1〜4個を有するアルキル基、炭素数
3〜6個を有する脂環族基、炭素数2〜4個を有するア
シルアルキルアミノ基を表し、R3は水素原子、アセチ
ル基、ベンジル基、炭素数1〜4個を有するアルキル基
を表す)で示される3−モノ置換アミノ−2−(2,
4,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシベンゾイル)ア
クリル酸エステル誘導体を、ホウ酸エステルの存在下に
環化反応させる、 一般式(II)
は水素原子、炭素数1〜4個を有するアルキル基、炭素
数3〜6個を有する脂環族基、炭素数2〜4個を有する
アシルアルキルアミノ基を表し、R5は水素原子、アセ
チル基、ベンジル基、炭素数1〜4個を有するアルキル
基を表す)で示される8−ヒドロキシキノロンカルボン
酸エステル類の製法、および 2)一般式(III)
ルキル基、炭素数3〜4個を有するアルケニル基を表
し、R3は水素原子、アセチル基、ベンジル基、炭素数
1〜4個を有するアルキル基を表し、R6およびR7は、
同一または異なって炭素数1〜5個を有するアルキル基
を表す)で示される3−ジアルキルアミノ−2−(2,
4,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシベンゾイル)ア
クリル酸エステル誘導体と、 一般式(IV)
有するアルキル基、炭素数3〜6個を有する脂環族基、
炭素数2〜4個を有するアシルアルキルアミノ基を表
す)で示される第1級アミンとを反応させて、 一般式(I)
を表す)で示される3−モノ置換アミノ−2−(2,
4,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシベンゾイル)ア
クリル酸エステル誘導体を生成させ、ホウ酸エステルの
存在下に環化反応させる、 一般式(II)
は水素原子、炭素数1〜4個を有するアルキル基、炭素
数3〜6個を有する脂環族基、炭素数2〜4個を有する
アシルアルキルアミノ基を表し、R5は水素原子、アセ
チル基、ベンジル基、炭素数1〜4個を有するアルキル
基を表す)で示される8−ヒドロキシキノロンカルボン
酸エステル類の製法、を提供するものである。
物(3)として用いられる3−ジアルキルアミノ−2−
(2,4,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシベンゾイ
ル)アルリル酸エステル誘導体において、R1の表す炭
素数1〜4個を有するアルキル基としては、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基(各異性体)、ブチル基
(各異性体)などの炭素数1〜4個を有するアルキル
基、R 1 の表す炭素数3〜4個を有するアルケニル基と
しては、例えばアリル基、ブテニル基(各異性体)など
の炭素数3〜4個を有するアルケニル基を挙げることが
できる。R3の表す炭素数1〜4個を有するアルキル基
としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基(各
異性体)、ブチル基(各異性体)などの炭素数1〜4個
を有するアルキル基を挙げることができる。なお、この
アルキル基において、他の置換基、例えばハロゲン原子
を置換基として有していてもよい。R6およびR7は、同
一または異なって、炭素数1〜5個を有するアルキル基
を表し、炭素数1〜5個を有するアルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基(各異性体)、
ブチル基(各異性体)、ペンチル基(各異性体)などの
炭素数1〜5個を有するアルキル基を挙げることがで
る。
る化合物(3)としては、例えば2−(3−アセトキシ
−2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−ジメチ
ルアミノアクリル酸メチル、2−(3−アセトキシ−
2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−ジメチル
アミノアクリル酸エチル、2−(3−アセトキシ−2,
4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−ジメチルアミ
ノアクリル酸プロピル(各異性体)、2−(3−アセト
キシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−ジ
メチルアミノアクリル酸アリル、2−(3−アセトキシ
−2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−ジメチ
ルアミノアクリル酸メタリル、2−(2,4,5−トリ
フルオロ−3−メトキシベンゾイル)−3−ジメチルア
ミノアクリル酸メチル、2−(2,4,5−トリフルオ
ロ−3−メトキシベンゾイル)−3−ジメチルアミノア
クリル酸エチル、2−(2,4,5−トリフルオロ−3
−メトキシベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル
酸プロピル(各異性体)、2−(2,4,5−トリフル
オロ−3−メトキシベンゾイル)−3−ジメチルアミノ
アクリル酸アリル、2−(2,4,5−トリフルオロ−
3−メトキシベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリ
ル酸メタリル、2−(2,4,5−トリフルオロ−3−
ジフルオロメトキシベンゾイル)−3−ジメチルアミノ
アクリル酸メチル、2−(2,4,5−トリフルオロ−
3−ジフルオロメトキシベンゾイル)−3−ジメチルア
ミノアクリル酸エチル、2−(2,4,5−トリフルオ
ロ−3−ジフルオロメトキシベンゾイル)−3−ジメチ
ルアミノアクリル酸プロピル(各異性体)、2−(2,
4,5−トリフルオロ−3−ジフルオロメトキシベンゾ
イル)−3−ジメチルアミノアクリル酸アリル、2−
(2,4,5−トリフルオロ−3−ジフルオロメトキシ
ベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸メタリ
ル、2−(3−ベンジルオキシ−2,4,5−トリフル
オロベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸エチ
ル、2−(3−ベンジルオキシ−2,4,5−トリフル
オロベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸アリ
ルなどが用いられる。
(2,4,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシベンゾイ
ル)アクリル酸エステル誘導体の中で、本発明において
好ましく用いられるのは、R1 が炭素数1〜3個を有す
るアルキル基、炭素数3〜4個を有するアルケニル基で
あり、R3 が水素原子、アセチル基、ベンジル基、炭素
数1〜4個を有するアルキル基、フッ素原子を置換基と
して有していてもよい炭素数1〜4個を有するアルキル
基であり、R6 およびR7 が炭素数1〜4個を有するア
ルキル基である3−ジアルキルアミノ−2−(2,4,
5−トリフルオロ−ヒドロキシベンゾイル)アクリル酸
エステル誘導体である。特に好ましいのは、2−(3−
アセトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−
3−ジメチルアミノアクリル酸エチル、2−(3−アセ
トキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−
ジメチルアミノアクリル酸アリル、2−(2,4,5−
トリフルオロ−3−メトキシベンゾイル)−3−ジメチ
ルアミノアクリル酸エチル、2−(2,4,5−トリフ
ルオロ−3−ジフルオロメトキシベンゾイル)−3−ジ
メチルアミノアクリル酸エチル、2−(3−ベンジルオ
キシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−ジ
メチルアミノアクリル酸エチルである。
(4)として用いられている第1級アミンにおいて、R
2の表す炭素数1〜4個を有するアルキル基としては例
えばメチル基、エチル基、プロピル基(各異性体)、ブ
チル基(各異性体)などの炭素数1〜4個を有するアル
キル基を挙げることができ、R 2 の表す炭素数3〜6個
を有する脂環族基としては例えばシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基な
どの炭素数3〜6個を有する脂環族基を挙げることがで
き、R 2 の表す炭素数2〜4個を有するアシルアルキル
アミノ基としては例えばN−アセチル−N−メチルアミ
ノ基、N−アセチル−N−エチルアミノ基、N−ホルミ
ル−N−メチルアミノ基、N−ホルミル−N−エチルア
ミノ基などの炭素数2〜4個を有するアシルアルキルア
ミノ基を挙げることができる。なお、これらのアルキル
基、脂環族基において、他の置換基、例えば水酸基を置
換基として有していてもよい。
ては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン(各異性体)、ブチルアミン(各異性体)、シク
ロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、1−アセチル−1−
メチルヒドラジン、1−アセチル−1−エチルヒドラジ
ン、1−アセチル−1−プロピルヒドラジン(各異性
体)、1−アセチル−1−ブチルヒドラジン(各異性
体)、1−ホルミル−1−メチルヒドラジン、1−ホル
ミル−1−エチルヒドラジン、1−ホルミル−1−プロ
ピルヒドラジン(各異性体)、1−ホルミル−1−ブチ
ルヒドラジン(各異性体)、2−アミノエタノ−ル、
D,L−2−アミノプロパノ−ル(各異性体)、D,L
−2−アミノブタノ−ル(各異性体)などが用いられ
る。
いて好ましく用いられるのは、R2が、炭素数2〜4の
アルキル基、水酸基を置換基として有している2〜4の
アルキル基、炭素数3〜4の脂環族基、炭素数1〜4の
アルキルアミノ基である第1級アミンであり、特に好ま
しいのは1−アセチル−1−メチルヒドラジン、シクロ
プロピルアミン、2−アミノ−1−プロパノールであ
る。
(1)として用いられる3−モノ置換アミノ−2−
(2,4,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシベンゾイ
ル)アクリル酸エステル誘導体において、R1の表す炭
素数1〜4個を有するアルキル基、炭素数3〜4個を有
するアルケニル基、R2の表す炭素数1〜4個を有する
アルキル基、炭素数3〜6個を有する脂環族基、炭素数
2〜4個を有するアルキルアミノ基、R3の表すアセチ
ル基、ベンジル基、炭素数1〜4個を有するアルキル基
は前述したとうりである。
物(1)は、前述の化合物(3)および化合物(4)に
よって規定されるが、例えば2−(3−アセトキシ−
2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−メチルア
ミノアクリル酸メチル、2−(3−アセトキシ−2,
4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−メチルアミノ
アクリル酸エチル、2−(3−アセトキシ−2,4,5
−トリフルオロベンゾイル)−3−メチルアミノアクリ
ル酸プロピル(各異性体)、2−(3−アセトキシ−
2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−メチルア
ミノアクリル酸アリル、2−(3−アセトキシ−2,
4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−メチルアミノ
アクリル酸メタリル、2−(2,4,5−トリフルオロ
−3−ヒドロキシベンゾイル)−3−メチルアミノアク
リル酸メチル、2−(2,4,5−トリフルオロ−3−
ヒドロキシベンゾイル)−3−メチルアミノアクリル酸
エチル、2−(2,4,5−トリフルオロ−3−ヒドロ
キシベンゾイル)−3−メチルアミノアクリル酸プロピ
ル(各異性体)、2−(2,4,5−トリフルオロ−3
−ヒドロキシベンゾイル)−3−メチルアミノアクリル
酸アリル、2−(2,4,5−トリフルオロ−3−ヒド
ロキシベンゾイル)−3−メチルアミノアクリル酸メタ
リル、2−(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシ
ベンゾイル)−3−メチルアミノアクリル酸メチル、2
−(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシベンゾイ
ル)−3−メチルアミノアクリル酸エチル、2−(2,
4,5−トリフルオロ−3−メトキシベンゾイル)−3
−メチルアミノアクリル酸プロピル(各異性体)、2−
(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシベンゾイ
ル)−3−メチルアミノアクリル酸アリル、2−(2,
4,5−トリフルオロ−3−メトキシベンゾイル)−3
−メチルアミノアクリル酸メタリル、2−(2,4,5
−トリフルオロ−3−ジフルオロメトキシベンゾイル)
−3−メチルアミノアクリル酸メチル、2−(2,4,
5−トリフルオロ−3−ジフルオロメトキシベンゾイ
ル)−3−メチルアミノアクリル酸エチル、2−(2,
4,5−トリフルオロ−3−ジフルオロメトキシベンゾ
イル)−3−メチルアミノアクリル酸プロピル(各異性
体)、2−(2,4,5−トリフルオロ−3−ジフルオ
ロメトキシベンゾイル)−3−メチルアミノアクリル酸
アリル、2−(2,4,5−トリフルオロ−3−ジフル
オロメトキシベンゾイル)−3−メチルアミノアクリル
酸メタリル、2−(3−アセトキシ−2,4,5−トリ
フルオロベンゾイル)−3−(N’−アセチル−N’−
メチルヒドラジノ)アクリル酸エチル、2−(3−アセ
トキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−
(N’−アセチル−N’−メチルヒドラジノ)アクリル
酸アリル、2−(2,4,5−トリフルオロ−3−ヒド
ロキシベンゾイル)−3−(N’−アセチル−N’−メ
チルヒドラジノ)アクリル酸エチル、2−(2,4,5
−トリフルオロ−3−メトキシベンゾイル)−3−シク
ロプロピルアミノアクリル酸エチル、2−(2,4,5
−トリフルオロ−3−ジフルオロメトキシベンゾイル)
−3−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル、2−
(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシベンゾイ
ル)−3−〔(2−ヒドロキシ−1−メチル)エチルア
ミノ〕アクリル酸エチル、2−(3−ベンジルオキシ−
2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−〔(2−
ヒドロキシ−1−メチル)エチルアミノ〕アクリル酸エ
チルなどが用いられる。
いて好ましく用いられるのは、2−(3−アセトキシ−
2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−(N’−
アセチル−N’−メチルヒドラジノ)アクリル酸エチ
ル、2−(3−アセトキシ−2,4,5−トリフルオロ
ベンゾイル)−3−(N’−アセチル−N’−メチルヒ
ドラジノ)アクリル酸アリル、2−(2,4,5−トリ
フルオロ−3−ヒドロキシベンゾイル)−3−(N’−
アセチル−N’−メチルヒドラジノ)アクリル酸エチ
ル、2−(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシベ
ンゾイル)−3−シクロプロピルアミノアクリル酸エチ
ル、2−(2,4,5−トリフルオロ−3−ジフルオロ
メトキシベンゾイル)−3−シクロプロピルアミノアク
リル酸エチル、2−(2,4,5−トリフルオロ−3−
メトキシベンゾイル)−3−〔(2−ヒドロキシ−1−
メチル)エチルアミノ〕アクリル酸エチル、2−(3−
ベンジルオキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイ
ル)−3−〔(2−ヒドロキシ−1−メチル)エチルア
ミノ〕アクリル酸エチルである。
る化合物(2)として得られる8−ヒドロキシキノロン
カルボン酸エステル類において、R1の表す炭素数1〜
4個を有するアルキル基、炭素数3〜4個を有するアル
ケニル基、は前述したとうりである。R4の表す炭素数
1〜4個を有するアルキル基としては例えばメチル基、
エチル基、プロピル基(各異性体)、ブチル基(各異性
体)などの炭素数1〜4個を有するアルキル基を挙げる
ことができ、R 4 の表す炭素数3〜6個を有する脂環族
基としては例えば、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの炭素数
3〜6個を有する脂環族基を挙げることができ、R 4 の
表す炭素数2〜4個を有するアシルアルキルアミノ基と
しては、例えばN−アセチル−N−メチルアミノ基、N
−アセチル−N−エチルアミノ基、N−ホルミル−N−
メチルアミノ基、N−ホルミル−N−エチルアミノ基な
どの炭素数2〜4個を有するアシルアルキルアミノ基を
挙げることができる。なお、これらのアルキル基、脂環
族基において、他の置換基、例えば水酸基を置換基とし
て有していてもよい(前述したR2の置換基と同じ)。
R5の表す炭素数1〜4個を有するアルキル基としては
例えばメチル基、エチル基、プロピル基(各異性体)、
ブチル基(各異性体)などの炭素数1〜4個を有するア
ルキル基を挙げることができる。なお、このアルキル基
において、他の置換基、例えばハロゲン原子を置換基と
して有していてもよい(前述したR3の置換基と同
じ)。また、R4およびR5は一緒になってエチレン基ま
たはメチルエチレン基を形成することもできる。
(2)は、上記化合物(1)によって規定されるがR4
およびR5は一緒になってエチレン基またはメチルエチ
レン基を形成するため、規定される化合物(2)以外に
も、例えば9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−
de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エ
チル、9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d
e][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸アリ
ル、9,10−ジフルオロ−7−オキソ−2,3−ジヒ
ドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベ
ンゾオキサジン−6−カルボン酸エチル、9,10−ジ
フルオロ−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリ
ド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−
6−カルボン酸アリルなどが得られる。
いて好ましいのは1−(N−アセチル−N−メチルアミ
ノ)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−ヒ
ドロキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチ
ル、1−(N−アセチル−N−メチルアミノ)−6,7
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−ヒドロキシ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸アリル、6,7−ジ
フルオロ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8
−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチ
ル、6,7−ジフルオロ−1−シクロプロピル−8−ジ
フルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸エチル、9,10−ジフルオロ−
3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピ
リド[ 1,2,3−de][1,4 ]ベンゾオキサジン−
6−カルボン酸エチルである。
から化合物(1)を生成する反応(反応1、アミン交換
反応)および化合物(1)から化合物(2)を生成する
反応(反応2、環化反応)に大別されるが、反応1は以
下の反応式(1)に示すとうりである。 反応式(1)
るR3 を有する3−ヒドロキシ−2,4,5−トリフル
オロ安息香酸クロライド誘導体と対応するR1 、R6 、
R7を有する3−ジアルキルアミノアクリル酸エステル
誘導体とをトリエチルアミンの存在下に反応させること
により、生成することができる(前反応)。なお、反応
1に使用する化合物(3)は、前反応終了後の該反応液
を濾過して得られた濾液を減圧乾燥して固形物の形で使
用してもよく(不連続反応1)、濾液をそのまま使用し
てもよい(連続反応1)。反応1に使用する溶媒は、本
反応に不活性なものであれば特に制限はないが、好まし
くはトルエン、キシレン、ベンゼンなどの芳香族炭化水
素系、アセトニトリルなどのニトリル系、テトラヒドロ
フラン(THF)、ジオキサンなどのエ−テル系 、塩
化メチレンなどの塩素系の溶媒である。反応温度は10
〜100℃であり、特に30〜60℃であることが好ま
しい。反応を促進するために一般式(V)〔NR1 (式
中、R1 は炭素数1〜4のアルキル基を示す。)〕で表
される第3級アミン、例えばトリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミンなどを加えてもよい
が、無くてもよい。連続反応1を行う場合には、前反応
の使用溶媒と同一の溶媒が操作上望ましい。
行してHFが遊離する場合がある、従ってガラス製反応
器の失透を抑制するため一般式(VI)〔B(O
R)3 、(式中、Rは炭素数1〜4のアルキル基を示
す。)〕で表されるホウ酸トリエステル、例えばホウ酸
トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリプロピル、
ホウ酸トリブチルなどのホウ酸トリアルキルエステルを
加えることが推奨される。化合物(3)に対する化合物
(4)の使用量比(モル)は、1:0.8〜1:2、特
に1:1〜1:1.2であることが好ましい。化合物
(3)に対する第3級アミンの使用量比(モル)は、通
常1:0〜1:3であり、好ましくは1:0〜1:2.
2である。化合物(3)に対するホウ酸トリアルキルエ
ステルの使用量比(モル)は、一般には1:0.1〜
1:2であり、好ましくは1:0.33〜1:1.2で
ある。反応時間は、反応温度、添加塩基量などで一定で
はないが、通常10〜90分間で完結する。反応終了
後、反応液を濃縮して化合物(1)を得ることができ
る。反応2は以下の反応式(2)に示すとうりである。 反応式(2)
物(1)から化合物(2)を生成するものである。反応
2に使用する化合物(1)は、反応1の反応終了後の反
応液を、濃縮して得たものでもよく(不連続反応2)、
濾過して得られた濾液をそのまま用いてもよい(連続反
応2)。反応2に使用する溶媒は、本反応に不活性なも
のであれば特に制限はないが、好ましくはトルエン、キ
シレン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系、アセトニト
リルなどのニトリル系、テトラヒドロフラン(TH
F)、ジオキサンなどのエ−テル系、塩化メチレンなど
の塩素系、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド
系、1,3−ジメチル−2−イミダゾリノンなどのイミ
ド系、スルホランなどのスルホン系溶媒である。連続反
応2を行う場合には、前反応の使用溶媒と同一の溶媒が
操作上望ましい。
ましくは60〜140℃である。反応を促進するために
第3級アミンを加えてもよいが、無くてもよい。化合物
(1)に対する第3級アミンの使用量比(モル)は、
1:0〜1:3、特に1:0〜1:2.2であることが
好ましい。化合物(1)に対するホウ酸トリアルキルエ
ステルの使用量比(モル)は、1:0.1〜1:2、特
に1:0.33〜1:1.2であることが好ましい。な
お、反応1ですでにホウ酸エステルを添加している場合
には、改めて添加する必要はない。反応時間は、反応温
度、添加塩基量などで一定ではないが、通常30分間〜
8時間で完結する。なお、化合物(1)の置換基2が2
−アルコ−ルであり、置換基3がベンジル基、アセチル
基である場合は、反応2の終了後に、更に生成した化合
物(2)の置換基4と置換基5とが反応して、エチレン
基またはプロピレン基を形成する。
り、したがって前反応、反応1、反応2は連続して行う
ことも可能である。反応1、2を通じての反応温度は、
反応1ではホウ酸トリエステルの存在下、第3級アミン
の存在下または非存在下に、比較的低温下(30〜60
℃)に行い、反応1が完結後にそのまま反応温度を上げ
て比較的高温下(60〜140℃)に反応2を行わすこ
とが推奨される。
酸エステル類は反応液を冷却して析出させることによ
り、あるいは中性条件下で反応溶液を水洗し、有機層を
濃縮することにより容易に取り出すことができる。また
反応液に、塩基性水溶液を加えて2層溶液系でエステル
部の加水分解を行い、有機層を除き水層を中和して析出
する8−ヒドロキシキノロンカルボン酸の形で取り出す
ことも可能である。
トラップされていることが19F−NMR(実施例1参
照)で確認された。ホウ酸エステルがなければ遊離した
HFは有機塩基では十分にはトラップされず、反応容器
のガラスは失透する。
HF発生によるガラスの腐食が無く、簡便な操作で、高
収率で8位に酸素を有するキノロンカルボン酸誘導体を
得ることができる。
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。また実施例、参考例において、8−ヒドロキシキノ
ロンカルボン酸エステル類の収率は、使用した3−ジア
ルキルアミノ−2−(2,4,5−トリフルオロ−3−
ヒドロキシベンゾイル)アクリル酸エステル誘導体基準
の収率である。
1.7mmol)、トリエチルアミン4.36g(4
3.1mmol)とトルエン120mlとの溶解液を4
0℃に昇温させた。該溶解液に、3−アセトキシ−2,
4,5−トリフルオロ安息香酸クロライド10.4g
(41.1mmol)をトルエン40mlに溶解した液
をゆっくりと滴下し、その後40℃で30分間反応させ
てさらに70℃まで昇温させ、2−(3−アセトキシ−
2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−ジメチル
アミノアクリル酸エチルを含む反応液Aを得た。反応液
Aを室温まで冷却し、濾過を行ってトリエチルアミンの
塩酸塩を濾別して濾液を得た。この濾液について、HP
LCで定量分析を行うと2−(3−アセトキシ−2,
4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−ジメチルアミ
ノアクリル酸エチル13.6gが生成していた。反応液
Aの濾液にトリブチルアミン15.22g(82.1m
mol)とホウ酸トリブチル3.15g(13.7mm
ol)とを加えて、60℃に昇温させた後、1−アセチ
ル−1−メチルヒドラジン4.34g(49.3mmo
l)を滴下し、その後60℃で3時間攪拌した後、さら
に100℃に昇温して4時間攪拌して1−(N−アセチ
ル−N−メチルアミノ)−6,7−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−8−ヒドロキシ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボン酸エチルを含む反応液Bを得た。反応液Bを
HPLCで定量すると、1−(N−アセチル−N−メチ
ルアミノ)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
8−ヒドロキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
エチル11.9gが生成していた(収率は92.5
%)。この反応液Bを20℃まで冷却して、析出した結
晶を濾取し、乾燥して1−(N−アセチル−N−メチル
アミノ)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8
−ヒドロキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エ
チル4.6gを得た。 融点 234〜235℃(分
解) MS M+ 3401 H−NMR(DMSO−d6 )(ppm):δ 1.
28,1.29(t,3H,CH3 CH2 O),1.8
7,2.15(s,3H,CH3 CO),3.25,
3.51(s,3H,NCH3 ),4.23(q,2
H,CH 3 CH2 O),7.60,7.61(dd,1
H,ArH(5位)),8.50,8.70(s,1
H,ArH(2位)),11.62(bs,1H,O
H) 環化反応終了後の19F−NMR(CD3 OD)(pp
m):δ −159.8(s,1F,ArF(7
位)),−154.1(s B−F),−140.5
(s,1F,ArF(6位)) F- に帰属される−110〜−130ppmにピ−クは
検出されない。
反応を行った。反応の終了後、1−(N−アセチル−N
−メチルアミノ)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−8−ヒドロキシ−4−オキソ−3−キノリンカル
ボン酸エチル10.8gが生成していた(収率は83.
9%)。
2.6mmol)、トリエチルアミン4.36g(4
3.1mmol)とトルエン120mlとの溶解液を4
0℃に加熱した。該溶解液に、3−アセトキシ−2,
4,5−トリフルオロ安息香酸クロライド10.4g
(41.1mmol)をトルエン40mlに溶解した液
をゆっくりと滴下した、その後40℃で30分間反応さ
せさらに70℃まで昇温させて、トリエチルアミンおよ
び2−(3−アセトキシ−2,4,5−トリフルオロベ
ンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸アリルを含
む反応液Aを得た。反応液Aを室温まで冷却し、濾過を
行ってトリエチルアミンの塩酸塩を濾別して濾液を得
た。この濾液について、HPLCで定量分析を行うと2
−(3−アセトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾ
イル)−3−ジメチルアミノアクリル酸アリル14.0
gが生成していた。反応液Aの濾液にトリブチルアミン
15.22g(82.1mmol)とホウ酸トリブチル
3.15g(13.7mmol)とを加えて、60℃に
昇温した後、1−アセチル−1−メチルヒドラジン4.
34g(49.3mmol)を滴下し、60℃で3時間
攪拌した後、さらに100℃に昇温して4時間攪拌して
1−(N−アセチル−N−メチルアミノ)−6,7−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−ヒドロキシ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸アリルエステルを含む反
応液Bを得た。反応液BをHPLCで定量すると、1−
(N−アセチル−N−メチルアミノ)−6,7−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−8−ヒドロキシ−4−オキソ
−3−キノリンカルボン酸アリルが10.1g生成して
いた(収率は76.0%)。この反応液Bを20℃まで
冷却して、析出した結晶を濾取し、乾燥して1−(N−
アセチル−N−メチルアミノ)−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−8−ヒドロキシ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸アリルエステル4.2gを得た。 MS M+ 3521 H−NMR(DMSO−d6 )(ppm):δ 1.
74,2.09(s,3H,CH3 CO),3.11,
3.38(s,3H,NCH3 ),4.67(m,2
H,CH2 =CHCH2 O),5.22(m,1H,C
H2 =CHCH2Oトランス位H),5.42(m,1
H,CH2 =CHCH2 シス位H),5.99(m,1
H,CH2 =CHCH2 O),6.50(m,1H,A
rH(5位)),8.03,8.25(s,1H,Ar
H(2位)))
7.3mmol)、トリエチルアミン13.0g(12
8mmol)とTHF16mlとの溶解液に、3−アセ
トキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸クロライド
16.2g(64.1mmol)をTHF溶液13ml
に溶解した液を25℃でゆっくりと滴下した。この際、
この溶解液は35℃まで昇温したが、冷却せずに8時間
攪拌下に反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(展開溶
媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で2回精製を行
い、油状の2−(3−アセトキシ−2,4,5−トリフ
ルオロベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸エ
チル5.8gを得た。 MS M+ 3591 H−NMR(CDCl3 )(ppm):δ 1.00
(t,3H,CH3 CH 2 O),2.37(s,3H,
CH3 CO),2.94(bs,3H,NCH3),
3.32(bs,3H,NCH3 ),4.01(q,2
H,CH 3 CH2 O),7.37(dd,1H,Ar
H),7.77(s,1H,C=CHN)
0mmol)、トリエチルアミン17.0g(168m
mol)とトルエン220mlとの溶解液を40℃に昇
温させた。該溶解液に、3−アセトキシ−2,4,5−
トリフルオロ安息香酸クロライド45.4g(160m
mol)をトルエン100mlに溶解した液をゆっくり
と滴下し40℃で30分間反応させて、さらに70℃ま
で昇温し4.5時間反応させて、2−(3−アセトキシ
−2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−ジメチ
ルアミノアクリル酸エチルを含む反応液Aを得た。反応
液Aを室温まで冷却し、濾過を行ってトリエチルアミン
の塩酸塩を濾別して濾液を得た。この濾液について、H
PLCで定量分析を行うと2−(3−アセトキシ−2,
4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−ジメチルアミ
ノアクリル酸エチルが53.5g生成していた。反応液
Aの濾液にホウ酸トリブチル12.3g(53.3mm
ol)を加えて、40℃に昇温した後、1−アセチル−
1−メチルヒドラジン16.9g(192mmol)を
滴下し、40℃で30分間攪拌した後、さらに60℃に
昇温させ同温度で2時間攪拌して3−(N’−アセチル
−N’−メチルヒドラジノ)−2−(2,4,5−トリ
フルオロ−3−ヒドロキシベンゾイル)アクリル酸エチ
ルを含む反応液Bを得た。反応液Bを25℃まで冷却し
て、析出してきた結晶を濾取し乾燥し、3−(N’−ア
セチル−N’−メチルヒドラジノ)−2−(2,4,5
−トリフルオロ−3−ヒドロキシベンゾイル)アクリル
酸エチル52.2gを得た(収率は91.1%)。 MS M+ 3601 H−NMR(CDCl3 −DMSOd6 )(pp
m):δ 1.02,1.10(t,3H,CH3 CH
2 O),2.12,2.15(s,3H,CH3 C
O),3.26,3.29(s,3H,NCH3 ),
4.08(q,2H,CH 3 CH2 O),6.72,
6.82(m,1H,ArH),7.88,8.04
(d,1H,C=CHN),10.05(bs,1H,
OH),10.47,11.75(d,1H,NH)
フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−ヒドロキシ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸アリル4.76g、氷酢
酸14mlと蒸留水5mlとの混合溶液に、硫酸1.3
gを添加した。該混合溶液を90℃に昇温させた後、7
時間攪拌下反応させて1−(N−アセチル−N−メチル
アミノ)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8
−ヒドロキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を
含む反応液Aを得た。反応液Aを25℃に冷却した後、
水5mlを添加して、析出してきた結晶を濾取して乾燥
し、1−(N−アセチル−N−メチルアミノ)−6,7
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−ヒドロキシ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸4.00gを得た
(収率は95.0%)。 MS M+ 3121 H−NMR(DMSO−d6 )(ppm):δ 1.
85,2.16(s,3H,CH3 CO),3.30,
3.55(s,3H,NCH3 ),7.80(m,1
H,ArH(5位)),8.95,9.08(s,1
H,ArH(2位)),11.90,12.10(b
s,1H,OH)
(7.03mol)、トリエチルアミン498g(7.
03mol)とトルエン7.5Lとの溶解液を40℃に
加熱した。この溶解液に、3−アセトキシ−2,4,5
−トリフルオロ安息香酸クロライド1,183g(4.
69mol)をトルエン1.9Lに溶解した液を40分
間で滴下し、その後65℃に昇温させ同温度で4時間反
応させて、2−(3−アセトキシ−2,4,5−トリフ
ルオロベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸エ
チルを含む反応液Aを得た。反応液Aを20℃まで冷却
し、濾過を行ってトリエチルアミンの塩酸塩を濾別して
濾液を得た。この濾液についてHPLCで定量分析を行
うと、2−(3−アセトキシ−2,4,5−トリフルオ
ロベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸エチル
1,567gが生成していた。反応液Aの濾液にトリブ
チルアミン1,737g(9.38mol)とホウ酸ト
リブチル1,078g(4.69mol)とを加えて、
40℃に昇温させた後、1−アセチル−1−メチルヒド
ラジン496g(5.63mol)を滴下し、その後6
5℃で2.5時間攪拌し、さらに90℃に昇温させ9時
間攪拌して1−(N−アセチル−N−メチルアミノ)−
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−ヒドロキ
シ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルを含む
反応液Bを得た。反応液BについてHPLCで定量分析
を行うと、1−(N−アセチル−N−メチルアミノ)−
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−ヒドロキ
シ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル1,3
24gが生成していた(収率は83%)。
化ナトリウム1,124g(28.11mol)を水
9.9Lに溶解した液を加えて、45℃に昇温させた後
1時間攪拌して、1−(N−アセチル−N−メチルアミ
ノ)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−ヒ
ドロキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸ナトリ
ウムを含む反応液Cを得た。反応液Cから有機層を分液
操作により除いた後、水層を80℃に昇温させ、同温度
で4.5時間攪拌した後、40℃に冷却して6N−塩酸
を用いて中和した。中和液を10℃まで冷却して、析出
した結晶を濾取し、乾燥して6,7−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−8−ヒドロキシ−1−メチルアミノ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸を一部ナトリウム塩
で得た。HPLC定量分析では、得られた6,7−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−8−ヒドロキシ−1−メチ
ルアミノ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸は89
8gであった(収率は82.2%)。この化合物は、酢
酸−水混合液を用いて再結晶すれば、純品を得ることが
できる。融点 247℃(分解) MS M+ 2701 H−NMR(D2 O)(ppm):δ 2.77
(s,3H,NCH3 ),7.18(dd,1H,Ar
H(5位)),8.26(s,1H,ArH(2位))
0mmol)、トリエチルアミン2.43g(24.0
mmol)とキシレン24mlとの溶解液を40℃に昇
温させた。該溶解液に、2,4,5−トリフルオロ−3
−メトキシ安息香酸クロライド4.27g(19.0m
mol)を滴下した。その後60℃に昇温させ同温度で
3時間反応させて2−(2,4,5−トリフルオロ−3
−メトキシベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル
酸エチルを含む反応液Aを得た。反応液Aを室温まで冷
却し、濾過を行ってトリエチルアミンの塩酸塩を濾別し
て濾液を得た。この濾液について、HPLCで定量分析
を行うと、2−(2,4,5−トリフルオロ−3−メト
キシベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸エチ
ル5.91gを生成していた。反応液Aの濾液にシクロ
プロピルアミン塩酸塩2.3g(24.6mmol)を
加えて、50℃に加熱した後、同温度で2時間反応させ
て、2−(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシベ
ンゾイル)−3−シクロプロピルアミノアクリル酸エチ
ルを含む反応液Bを得た。反応液Bを室温まで冷却し、
濾過を行ってジメチルアミンの塩酸塩を濾別して濾液を
得た。この濾液にトリブチルアミン7.4g(40.0
mmol)とホウ酸トリブチル1.54g(6.69m
mol)を加えて125℃に昇温させ、同温度で8時間
反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、0〜5℃を
保ちながら1時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、
乾燥して6,7−ジフルオロ−1−シクロプロピル−
1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸エチル4.47gを得た(収率は7
7.4%)。 融点 185℃ MS M+ 3231 H−NMR(CDCl3 )(ppm):δ 1.05
(m,2H,CH2 シクロプロピル),1.20(m,
2H,CH2 シクロプロピル),1.40(t,3H,
CH3 CH2 O),3.99(m,1H,CHシクロプ
ロピル),4.08(s わずかにFとのカップリング
がある、3H,ArOCH3 ),4.39(q,2H,
CH 3 CH2 O),8.04(dd,1H,ArH(8
位))、8.60(s,1H,ArH(8位))
0mmol)、トリエチルアミン2.43g(24.0
mmol)とキシレン24mlとの溶解液を40℃に昇
温させた。該溶解液に、2,4,5−トリフルオロ−3
−ジフルオロメトキシ安息香酸クロライド4.95g
(19.0mmol)滴下し、その後60℃まで昇温さ
せて同温度で2時間反応させて、2−(2,4,5−ト
リフルオロ−3−ジフルオロメトキシベンゾイル)−3
−ジメチルアミノアクリル酸エチルを含む反応液Aを得
た。反応液Aを20℃まで冷却し、濾過を行ってトリエ
チルアミンの塩酸塩を濾別して濾液1を得た。この濾液
1について、HPLCで定量分析を行うと2−(2,
4,5−トリフルオロ−3−ジフルオロメトキシベンゾ
イル)−3−ジメチルアミノアクリル酸エチル6.48
gが生成していた。反応液Aの濾液1にシクロプロピル
アミンの塩酸塩2.3g(24.6mmol)を加え
て、25℃で2時間反応させて、2−(2,4,5−ト
リフルオロ−3−ジフルオロメトキシベンゾイル)−3
−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルを含む溶液を
得た。この溶液を20℃まで冷却し、濾過を行ってジメ
チルアミンの塩酸塩を濾別して濾液2を得た。この濾液
2に、トリブチルアミン7.4g(40.0mmol)
とホウ酸トリブチル1.54g(6.69mmol)を
添加して125℃に昇温させ、同温度で5時間反応させ
て、6,7−ジフルオロ−1−シクロプロピル−8−ジ
フルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3
−キノリンカルボン酸エチルエステルを含む反応液Bを
得た。反応液Bを、0〜5℃まで冷却し、同温度範囲を
保ちながら、1時間攪拌した後、析出した結晶を濾取
し、乾燥して6,7−ジフルオロ−1−シクロプロピル
−8−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステル4.95
gを得た(収率は78.1%)。 融点 227.5℃ MS M+ 3591 H−NMR(CDCl3 )(ppm):δ 1.05
(m,2H,CH2 シクロプロピル),1.28(m,
2H,CH2 シクロプロピル),1.41(t,3H,
CH3 CH2 O),3.98(m,1H,CHシクロプ
ロピル),4.39(q,2H,CH 3 CH2 O),
6.69(t,JHF 73.7Hz,1H,ArOCH
F2 ),8.23(dd,1H,ArH(8位))、
8.63(s,1H,ArH(8位))
0mmol)、トリエチルアミン2.43g(24.0
mmol)とキシレン24mlとの溶解液を40℃に昇
温させた。該溶解液に、3−アセトキシ−2,4,5−
トリフルオロ安息香酸クロライド5.05g(20.0
mmol)をキシレン16mlに溶解した液をゆっくり
と滴下し、その後60℃に昇温させ同温度で2.5時間
反応させて2−(3−アセトキシ−2,4,5−トリフ
ルオロベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸エ
チルを含む反応液Aを得た。反応液Aを20℃まで冷却
し、濾過を行ってトリエチルアミンの塩酸塩を濾別して
濾液を得た。この濾液について、HPLCで定量分析を
行うと2−(3−アセトキシ−2,4,5−トリフルオ
ロベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸エチル
6.68gを生成していた。反応液Aの濾液にトリブチ
ルアミン7.4g(40.0mmol)とホウ酸トリブ
チル1.54g(6.69mmol)とを加えた後40
℃に昇温させ、同温度でD,L−2−アミノ−1−プロ
パノ−ル1.8g(24.0mmol)を加えた後、6
0℃に昇温させ同温度で3時間反応させた後、更に12
5℃に昇温させ同温度で6時間反応させて9,10−ジ
フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ
−7H−ピリド〔1,2,3−de〕〔1,4〕ベンゾ
オキサジン−6−カルボン酸エチルを含む反応液Bを得
た。反応液Bを0〜5℃に冷却し、同温度範囲を保ちな
がら1時間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、乾燥し
て9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−
2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3−de〕
〔1,4〕ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチル
2.5gを得た(収率は43%)。 融点 254〜255.5℃ MS M+ 3091 H−NMR(CDCl3 )(ppm):δ 1.41
(t,3H,CH3 CH2 O),1.61(d,3H,
CH2 (CH3 )CH),4.40(q,2H,CH 3
CH2 O),4.41(m,2H,OCH2 CHN),
4.46(m,1H,OCH 2 CHN),7.85(d
d,1H,ArH(8位)),8.39(s,1H,A
rH(5位))
0mmol)、トリエチルアミン2.43g(24.0
mmol)とキシレン24mlとの溶解液を40℃に昇
温させた。該溶解液に、3−ベンジルオキシ−2,4,
5−トリフルオロ安息香酸クロライド5.71g(1
9.0mmol)をキシレン溶解液16mlに溶解した
液をゆっくりと滴下し、その後40℃で3時間反応させ
て2−(3−ベンジルオキシ−2,4,5−トリフルオ
ロベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸エチル
を含む反応液Aを得た。反応液Aを20℃まで冷却し、
濾過を行ってトリエチルアミンの塩酸塩を濾別して濾液
を得た。この濾液について、HPLCで定量分析を行う
と2−(3−ベンジルオキシ−2,4,5−トリフルオ
ロベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸エチル
6.88gが生成していた。反応液Aの濾液にトリブチ
ルアミン7.4g(40.0mmol)とホウ酸トリブ
チル1.54g(6.69mmol)を加えて40℃に
昇温させ、D,L−2−アミノ−1−プロパノ−ル1.
8g( 24.0mmol)を添加して同温度で3時間
反応させた後、さらに125℃に昇温させ同温度で8時
間反応させて9,10−ジフルオロ−3−メチル−7−
オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド〔1,2,3
−de〕〔1,4〕ベンゾオキサジン−6−カルボン酸
エチルを含む反応液Bを得た。反応液Bを25℃に冷却
した後、分液操作を行って黒褐色オイル層を分離した。
黒褐色オイル層にアセトニトリル20mlを加えて、冷
却して0〜5℃に保ちながら2時間攪拌した後、析出し
た結晶を濾取し、乾燥して9,10−ジフルオロ−3−
メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
〔1,2,3−de〕〔1,4〕ベンゾオキサジン−6
−カルボン酸エチル2.2gを得た(収率は42%)。 融点 254〜255.5℃ MS M+ 3091 H−NMR(CDCl3 )(ppm):δ 1.41
(t,3H,CH3 CH2 O),1.61(d,3H,
CH2 (CH3 )CH),4.40(q,2H,CH 3
CH2 O),4.41(m,2H,OCH2 CHN),
4.46(m,1H,OCH 2 CHN),7.85(d
d,1H,ArH(8位)),8.39(s,1H,A
rH(5位))
g(10mmol)、、ジメチルホルムアミド0.33
gとトルエン45mlとの混合物を75〜80℃に加熱
し、この中に塩化チオニル15g(120mmol)を
加え4時間反応させた。冷却後減圧濃縮し、2,4,5
−トリフルオロ−3−メトキシ安息香酸クロライドを含
む溶液を得た。3−ジメチルアミノアクリル酸エチル1
6.5g(120mmol)、トリエチルアミン12.
1g(120mmol)とトルエン130mlとの溶液
を40℃に加熱した。この溶液に前記2,4,5−トリ
フルオロ−3−メトキシ安息香酸クロライド溶液を滴下
し、その後に60℃に昇温させ同温度で4時間反応させ
て2−(2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシベン
ゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸エチルを含む
反応液Aを得た。反応液Aを20℃まで冷却後、生成し
たトリエチルアミン塩酸塩を濾別し濾液を得た。反応液
Aの濾液にホウ酸トリブチル7.5g(34mmol)
を加えて、40℃に昇温後シクロプロピルアミン7.5
gを滴下し、その後50℃で3時間攪拌した。この溶液
を濃縮し、残渣にキシレン200mlを加え還流温度で
9時間反応させて反応液Bを得た。得られた反応液Bを
室温まで冷却し、析出した固体を濾取した。濾取した固
体を、THFで洗浄後、減圧乾燥して1−シクロプロピ
ル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メト
キシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル3.
8gを得た。なお、濾過したあとの反応液B中には1
4.1gの1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キ
ノリンカルボン酸エチルが存在していることをHPLC
の定量分析で確認した。
0mmol)、トリエチルアミン12.1g(120m
mol)とトルエン130mlとの溶液を40℃に加熱
した。この溶液に、2,4,5−トリフルオロ−3−メ
トキシ安息香酸の代わりに3−ジフルオロメトキシ−
2,4,5−トリフルオロ安息香酸を用いた他は実施例
9と同様にして得られた、3−ジフルオロメトキシ−
2,4,5−トリフルオロ安息香酸クロライド溶液を滴
下し、その後60℃に昇温させ同温度で3時間反応させ
て、2−(3−ジフルオロメトキシ−2,4,5−トリ
フルオロベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸
エチルを含む反応液Aを得た。反応液Aを20℃まで冷
却後、生成したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し2−
(3−ジフルオロメトキシ−2,4,5−トリフルオロ
ベンゾイル)−3−ジメチルアミノアクリル酸エチルを
含む濾液1を得た。濾液1にホウ酸トリブチル7.5g
(34mmol)を加えて、40℃に昇温後シクロプロ
ピルアミン塩酸塩11.2gを加え、その後50℃で3
時間攪拌した後、反応液Bを得た。反応液Bを濾過し、
2−(3−ジフルオロメトキシ−2,4,5−トリフル
オロベンゾイル)−3−シクロプロピルアミンアクリル
酸エチルを含む濾液2を得た。濾液2にキシレン200
mlを加え、蒸留によりトルエンを除き、溶媒交換し、
キシレン還流温度で8時間反応させて反応液Cを得た。
得られた反応液Cを室温まで冷却し、析出した固体を濾
取した。濾取した固体を、THFで洗浄後、減圧乾燥し
て1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−ジフ
ルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−
キノリンカルボン酸エチル26gを得た。
Claims (2)
- 【請求項1】一般式(I) 【化1】(式中、R1は炭素数1〜4個を有するアルキ
ル基、炭素数3〜4個を有するアルケニル基を表し、R
2は炭素数1〜4個を有するアルキル基、炭素数3〜6
個を有する脂環族基、炭素数2〜4個を有するアシルア
ルキルアミノ基を表し、R3は水素原子、アセチル基、
ベンジル基、炭素数1〜4個を有するアルキル基を表
す)で示される3−モノ置換アミノ−2−(2,4,5
−トリフルオロ−3−ヒドロキシベンゾイル)アクリル
酸エステル誘導体を、ホウ酸エステルの存在下に環化反
応させる、一般式(II) 【化2】(式中、R1は上記と同じ意味を表し、R4は水
素原子、炭素数1〜4個を有するアルキル基、炭素数3
〜6個を有する脂環族基、炭素数2〜4個を有するアシ
ルアルキルアミノ基を表し、R5は水素原子、アセチル
基、ベンジル基、炭素数1〜4個を有するアルキル基を
表す)で示される8−ヒドロキシキノロンカルボン酸エ
ステル類の製法。 - 【請求項2】一般式(III) 【化3】 (式中、R1は炭素数1〜4個を有するアルキル基、炭
素数3〜4個を有するアルケニル基を表し、R3は水素
原子、アセチル基、ベンジル基、炭素数1〜4個を有す
るアルキル基を表し、R6およびR7は、同一または異な
って炭素数1〜5個を有するアルキル基を表す)で示さ
れる3−ジアルキルアミノ−2−(2,4,5−トリフ
ルオロ−3−ヒドロキシベンゾイル)アクリル酸エステ
ル誘導体と、一般式(IV) 【化4】 (式中、R2は水素原子、炭素数1〜4個を有するアル
キル基、炭素数3〜6個を有する脂環族基、炭素数2〜
4個を有するアシルアルキルアミノ基を表す)で示され
る第1級アミンとを反応させて、一般式(I) 【化5】(式中、R1,R2,R3 は上記と同じ意味を表
す)で示される3−モノ置換アミノ−2−(2,4,5
−トリフルオロ−3−ヒドロキシベンゾイル)アクリル
酸エステル誘導体を生成させ、ホウ酸エステルの存在下
に環化反応させる、一般式(II) 【化6】(式中、R1は上記と同じ意味を表し、R4は水
素原子、炭素数1〜4個を有するアルキル基、炭素数3
〜6個を有する脂環族基、炭素数2〜4個を有するアシ
ルアルキルアミノ基を表し、R5は水素原子、アセチル
基、ベンジル基、炭素数1〜4個を有するアルキル基を
表す)で示される8−ヒドロキシキノロンカルボン酸エ
ステル類の製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5327590A JP3022908B2 (ja) | 1993-01-29 | 1993-12-24 | 8−ヒドロキシキノロンカルボン酸エステル類の製法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1380493 | 1993-01-29 | ||
JP5-13804 | 1993-01-29 | ||
JP5327590A JP3022908B2 (ja) | 1993-01-29 | 1993-12-24 | 8−ヒドロキシキノロンカルボン酸エステル類の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06279412A JPH06279412A (ja) | 1994-10-04 |
JP3022908B2 true JP3022908B2 (ja) | 2000-03-21 |
Family
ID=26349644
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5327590A Expired - Lifetime JP3022908B2 (ja) | 1993-01-29 | 1993-12-24 | 8−ヒドロキシキノロンカルボン酸エステル類の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3022908B2 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108088930B (zh) * | 2017-12-29 | 2021-02-26 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种喹啉羧酸乙酯或/和其有关物质的检测方法 |
-
1993
- 1993-12-24 JP JP5327590A patent/JP3022908B2/ja not_active Expired - Lifetime
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Publication number | Publication date |
---|---|
JPH06279412A (ja) | 1994-10-04 |
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