RU1796623C - Способ получени этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты - Google Patents
Способ получени этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислотыInfo
- Publication number
- RU1796623C RU1796623C SU914925258A SU4925258A RU1796623C RU 1796623 C RU1796623 C RU 1796623C SU 914925258 A SU914925258 A SU 914925258A SU 4925258 A SU4925258 A SU 4925258A RU 1796623 C RU1796623 C RU 1796623C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- difluoroaniline
- difluoro
- oxo
- dihydro
- target product
- Prior art date
Links
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в качестве полупродукта в синтезе антибактериальных препаратов . Сущность изобретени : продукт - этиловый эфир б,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 305-306°С, БФ Ci2HgNF203. Реагент 1: 3,4- дифторанилин. Реагент II: этоксиметилен- малон.ат при мольном соотношении, равном соответственно 1.(1-1,1) в среде насыщенных элканов Ci2-Cis или их смеси при концентраци х исходных веществ 0,167-1,2 моль/л, температуре конденсации 210- 254°С. Выход 84%. 1 табл.
Description
Изобретение относитс к органической химии, конкретно к способу получени этилового эфира 6,7 дифтор-1,4-дигидро-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты, который находит широкое применение в качестве полупродукта в синтезе клинически важных и высокоэффективных антибактериальных препаратов - производных фторированных хинолонов (норфлоксацина, перфлоксаци- на,.ципрофлоксацина,дифлоксацина и др.). По биологической активности и спектру антибактериального действи производные этого класса антибиотиков превосход т широко примен емые в насто щее врем хи- миотерапевтические средства, в том числе существующие пероральные антибиотики и цефалоспорины третьего поколени .
Известен двухстадмйный способ получени этилового эфира 6.7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты . На первой стадии конденсацией 3,4- дифторанилина с этоксиметиленмалонатом синтезируют диэтиловый эфир 3,4-дифтора- нилинометиленмалоновой кислоты, затем внутримолекул рной циклизацией в растворе даутерма А (дифенилоксид) при 240-250° в течение 1 ч получают этиловый эфир 6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин карб оновой кислоты.
Недостатками этого способа вл ютс : 1. Двухстадийность процесса и св занные с этим технологические трудности, обусловленные необходимостью выдедени и очистки промежуточных продуктов (фильтрование , очистка, сушка) диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмал оновой кислоты.
VJ Ю
о
Os N5 GJ
2. Плоха воспроизводимость метода синтеза целевого продукта, св занна с тем, что при высоких температурах диэтило- вый эфир 3,4-дифторанилинометиленмало-новой кислоты взаимодействует с дифенилом или дифениловым эфиром, которые вл ютс составл ющими компонентами даутерма А, дава соответствующие продукты конденсации, 4to и приводит к значительному снижению выхода целевого продукта.;
3. Указанные примеси затрудн ют выделение целевого продукта, снижают его чистоту , что требует дополнительной очистки этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты путем перекристаллизации из диметилформами- да.
4. Относительно низкий общий выход на каждой стадии синтеза целевого продукта 80%.
5. Необходимость предварительной ректификации даутерма А, так как при длительном хранении в нем образуютс побочные вещества, наличие которых приводит к снижению выхода целевого продукта.
6. Достаточно высока токсичность и канцерогенность даутерма А по сравнению с насыщенными углеводородами - парафинами .
Известен двухстадийный (прин тый за прототип) способ получени этилового эфира б,7-дифтор-1,4-дмгидро-4-оксо 3-хино- линкарбоновой кислоты путем взаимодействи 3,4-дифторанилина с эток- симетиленмалонатом при 120-140°С с последующим нагреванием полученных продуктов при 250°С в среде дифенилового эфира в течение 50 мин. Выход целевого
-продукта в этих услови х составл ет 25% в расчете на 3,4-дифторанилин.
Fm -ь
СгН50
-ГгЧН5 ГЛбЛГгС
. согсгн3
К недостаткам этого процесса относ тс :
1. Низкий выход целевого продукта 25%.
2. Плоха воспроизводимость экспериментов , св занна с тем, что при высокой
температуре реакции исходное дифторани- линовое производное взаимодействует с дифениловым эфиром с образованием соответствующих продуктов конденсации. 3, Необходимость применени избытка этоксиметиленмалоната (в 1,2 раза больше, чем 3,4-дифторанилина), что приводит к образованию высших олигомеров.
4. Высшие олигомеры этоксиметилен- малоната и полиэтоксиметиленмалонат затрудн ют выделение целевого продукта, снижают его чистоту, что вызывает необходимость дополнительной очистки последнего путем перекристаллизации из диметилформамида.
5. Необходимость предварительной очистки дифенилового эфира, так как образующиес в нем при хранении примеси привод т к снижению выхода целевого продукта.
6. Относительно высока токсичность и канцерогенность дифенилового эфира по сравнению с насыщенными углеводорода- ми-парафинами.
7. Дифениловый эфир имеет температуру плавлени 26,9°С, что вызывает технические трудности при его очистке путем ректификации и использование в качестве растворител в процессе синтеза целевых
продуктов.
8, Двухстадийность метода. Целью изобретени вл етс повышение выхода целевого продукта, его чистоты, а также создание более экологически безопасного
и технологичного процесса получени 6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарб- оновой кислоты - ключевого синтона в синтезе антибиотика перфлоксацина,
Поставленна цель достигаетс предлагаемым способом синтеза этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты, заключающийс в том, что получение целевого продукта осуществл ют путем взаимодействи 3,4-дифторанилина с этоксиметиленмалонатом при мольном соотношении, равном соответственно V.0-1,1) в среде насыщенных алканов ) или их смеси при концентраци х исходных веществ 0,167-1,2 моль/л и температуре конденсации 210-254°С. Выход целевого продукта в этих услови х достигает84% .
Отличительной особенностью предлагаемого изобретени вл етс применение
насыщенных алканов в качестве растворител и проведение процесса при концентраци х 3,4-дифторанилина 0,167-1,2 моль/л. Этот факт не вл етс очевидным, так как не известно будет ли происходить образование этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты в среде насыщенных алканов. В данном случае нельз исключить возможность протекани процесса электрофильного заме щени в ароматическом кольце анилина с участием молекулы углеводорода.
Считаетс , что дифениловый эфир наиболее оптимальна среда дл синтеза хино- линов по данной схеме.
Наилучшие результаты по синтезу этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-ок- со-3-хинолинкэрбоновой кислоты получены при 210-254°С и концентраци х 3,4-дифто- ранилина 0,167-1,2 моль/л. При других зна- чени х указанных физико-химических характеристик и условии проведени процесса выход целевого продукта падает (примеры 10-14).
К достоинствам предлагаемого метода относ тс :
1. Высокий выход целевого продукта (84%). ..
2. Одностадийность метода.
3. Возможность многократного применени исходного растворител без дополнительной его очистки.
4. Высока чистота целевого продукта - этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, позвол юща использовать его в дальнейших превращени х без предварительной перекристаллизации .
5. Низкий расход этоксиметиленмало- ната по сравнению с прототипом (например , в прототипе этоксиметиленмалонат и 3,4-дифторанилин берутс при мольном соотношении , равном 1,2:1, а в наших услови х 1-(1,1:1) соответственно).
6. Применение в качестве растворител доступных и устойчивых насыщенных ациклических углеводородов, промышленное производство которых налажено в нашей стране.
7. Используемые в предлагаемом способе насыщенные углеводороды по сравнению с дифениловым эфиром или дифеншюм
обладают значительно меньшей токсично- стью и практически безвредны дл человека и окружающей среды.
8. В результате применени парафинов в качестве растворител удалось полностью избежать образовани побочных продуктов .
9. Насыщенные углеводороды (Ci2-Ct4) и их смеси имеют низкую температуру плав- лени в обычных услови х жидкости и поэтому технологичны в работе.
10. Возможность выбора в предлагаемом изобретении растворител с определенной температурой кипени облегчает соблюдение температурного режима процесса .
Способ по сн етс следующими примерами .
П р и м е р 1. В круглодонную колбу, снабженную воздушным холодильником, загружают 12,91 г (0,1 мо ь)3,4-дифторанилина и 21,6 г (0,1 моль) этоксиметиленмалоната в 100 мл тетрадекана и нагревали реакционную
массу при 250°С в течение 1 ч. Колбу охладили до комнатной температуры, выпавшие кристаллы этилового эфира б,7-дифтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты отфильтровали и промыли на фильтре хлористым метиленом или хлороформом. Выдел ют 21,25 г этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинка- рбоноаой кислоты. Выход 84%. Т.пл. 305- 306°С. ИК-спектр (v . см 1): 20, 1100, 1195,
1300, 1395, 1505, 1625, 1695, 2800-3030, 3045-3300. Спектры ПМР (д , м.д.)Ж 1,52 т (ЗН, СНз, j 7 Гц); 2,15 с (1Н, N-H), 4,64 кв (2Н, СН2. J -.7 Гц); 8,03-8,60 м (2Н, СН); 9,47 с (1Н, СН). Найдено, %: С 57,20; 56,97; Н
3,47; 3,45; N 5,39; 5,38. Вычислено, %: С 56,92; Н 3,58; N 5,53. Ci2H9NF203.
Примеры 2-16 приведены в таблице. Чистота целевого продукта контролировалась определением температуры плавлени и элементного анализа по азоту.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени этилового эфира 6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарб- оновой кислоты путем взаимодействи 3,4- дифторанилина с этрксиметиленмалонатом в среде растворител при повышенной температуре , отличающийс тем, что, сцелью повышени выхода целевого продукта и улучшени технологии процесса, последний ведут вереде насыщенных алканов или их смеси при мол рном соотношений реагентов 3,4-дифторанилин:этокси- метиленмалонат, равном 1:1-1,1, температуре 2КН254°С и концентрации исходных веществ 0,167-1,2 моль/л.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU914925258A RU1796623C (ru) | 1991-03-11 | 1991-03-11 | Способ получени этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU914925258A RU1796623C (ru) | 1991-03-11 | 1991-03-11 | Способ получени этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1796623C true RU1796623C (ru) | 1993-02-23 |
Family
ID=21568481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914925258A RU1796623C (ru) | 1991-03-11 | 1991-03-11 | Способ получени этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU1796623C (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9670163B2 (en) | 2005-12-28 | 2017-06-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US9701639B2 (en) | 2014-10-07 | 2017-07-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US9751839B2 (en) | 2009-03-20 | 2017-09-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US10646481B2 (en) | 2008-08-13 | 2020-05-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
-
1991
- 1991-03-11 RU SU914925258A patent/RU1796623C/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Европейский патент № 0000203. кл. С 07 D 215/233, 1980. Европейский патент № 250053, кл. С 07 D 215/233, 1981. .2 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9670163B2 (en) | 2005-12-28 | 2017-06-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US9931334B2 (en) | 2005-12-28 | 2018-04-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US10537565B2 (en) | 2005-12-28 | 2020-01-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US10646481B2 (en) | 2008-08-13 | 2020-05-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| US9751839B2 (en) | 2009-03-20 | 2017-09-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US9701639B2 (en) | 2014-10-07 | 2017-07-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR940007308B1 (ko) | 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR900003495B1 (ko) | 항균성 카복실 산류 | |
| KR940007305B1 (ko) | 8-위치에서 치환된 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| KR890005199B1 (ko) | 트리플루오로 퀴놀린-3-카복실산 | |
| CA1216849A (en) | Quinolone acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds | |
| JPH0637490B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| RU1796623C (ru) | Способ получени этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты | |
| Jung et al. | Synthesis of 4‐hydroxyquinolin‐2 (1H)‐one analogues and 2‐substituted quinolone derivatives | |
| JPS61291575A (ja) | ベンゾオキサジン類の製造法 | |
| KR100519158B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 | |
| JPH0524158B2 (ru) | ||
| RU2076099C1 (ru) | Способ получения 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина | |
| JPH0564955B2 (ru) | ||
| JPH0641135A (ja) | イミダゾプテリジン誘導体及びその製造方法 | |
| JPH07113017B2 (ja) | カルボニル含有アクリジン誘導体の還元方法 | |
| IE893729L (en) | A process for preparing quinolone carboxylic acid¹intermediates | |
| JP4327911B2 (ja) | イミド化合物の製造方法 | |
| RU2241710C1 (ru) | Способ получения замещенных пиридо[1,2-а][1,3]бензимидазолов | |
| KR960004825B1 (ko) | 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(ⅲ) | |
| KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| CN108794395B (zh) | 一种2-喹啉酮类化合物的制备方法 | |
| JPH0114214B2 (ru) | ||
| JPH04243882A (ja) | トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造方法 | |
| KR870001624B1 (ko) | 퀴롤논 유도체의 합성 방법 | |
| SU988188A3 (ru) | Способ получени N,N-дизамещенных амидов карбоновых кислот |