DE60009807T2 - Verfahren zur herstellung von (-)pyridobenzoxazin-carbonsäure-derivaten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven (-)9-Fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäurederivats ("Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivat"), dargestellt durch die Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer hervorragenden antimikrobiellen Aktivität.
    Figure 00010001
    wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet.
  • Stand der Technik
  • Eine Vielzahl von optisch aktiven Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivaten wurde hergestellt und als Wirkstoffe für antibiotische Mittel verwendet, da die Verbindungen dafür bekannt sind, eine höhere antimikrobielle Aktivität und schwächere Toxizität als eine optisch inaktive racemische Mischung aufzuweisen (Drugs of the Future, 17(2), 559–563 (1992)).
  • Im Allgemeinen wurden optisch aktive (-)Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivate im Stand der Technik durch die folgenden beiden Verfahren hergestellt: das erste umfasst einen selektiven Hydrolyseschritt von (±)7,8-Fluor-2,3-dihydro-3-acetoxymethyl-4H-[1,4]-benzoxazin durch Hydrolase; und das zweite umfasst einen Antipodentrennungsschritt von (±)7,8-Fluor-2,3-dihydro-3-acetoxymethyl-4H-[1,4]-benzoxazin durch ein chemisches Reagenz ( EP 206,283 ; Korean. Pat. Nr. 60,571). Diese Verfahren haben jedoch mehrere Nachteile wie folgt: 1) theoretisch gehen 50 % der Isomere verloren; 2) zur Trennung wird ein teures Reagenz verwendet; und 3) wird ein kompliziertes Verfahren über 8 Stufen, das nicht zur Herstellung im industriellen Maßstab geeignet ist, verwendet. Um diese Probleme zu lösen, wurde ein Verfahren entwickelt, bei dem ein (-)Isomer durch Racemisieren eines (+)Isomers, das als Nebenprodukt während des Verfahrens erhalten wurde, hergestellt wird (JP-Patentveröffentlichung-(Hei)10-357910).
  • Verfahren zum Herstellen von optisch aktiven Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivaten sind ferner in den U.S. Pat. Nrn. 4,777,253 und 5,237,060 und auch im Korean. Pat. Nr. 125,115 offenbart. Diese Veröffentlichungen im Stand der Technik legen nahe, dass optisch aktive (-)Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivate unter Verwendung von optisch aktivem (L)-Alaninol ohne Antipodentrennung hergestellt werden können, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt wird:
    Figure 00020001
  • Wie im vorstehenden Schema gezeigt, sollte ein 4,5-Difluorbenzoesäurederivat als Ausgangsmaterial bei der Umsetzung verwendet werden, da ein Fluoratom unter verschiedenen Halogenatomen im letzten Austauschschritt von dem eigentlichen Piperazin gegen das 10-Halogenatom notwendigerweise erforderlich ist. Obwohl dieses Verfahren in einer Weise verbessert wurde, dass der Antipodentrennungsschritt nicht nötig ist, zeigt sich als deutlicher Nachteil, dass das sehr teure 4,5-Difluorbenzoesäurederivat erforderlich ist. Andererseits wurde berichtet, dass verhältnismäßig preiswertes 4-Chlor-5-fluorbenzoesäurederivat, dessen Reaktivität niedriger als die des 4,5-Difluorbenzoesäurederivats ist, im letzten Schritt eher zu einer Austauschreaktion am 9-Fluoratom statt am 10-Fluoratom führt (Chem. Pharm. Bull., 32, 4907–4913 (1984)).
  • Daher gibt es gewichtige Gründe, ein Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven (-)Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivats durch Verwenden eines preiswerten Materials in einer einfachen und ökonomischen Weise zu erforschen und zu entwickeln.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die beteiligten Erfinder haben erfolgreich ein optisch aktives (-)Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivat durch Verwenden von (+)Ethyl-2-(4-chlor-5-fluor-2-halogen-3-nitrobenzoyl)-3-[(1-hydroxypropy-2(S)-yl)amino]acrylat als Ausgangsmaterial, das aus preiswertem 4-Chlor-5-fluorbenzoesäurederivat erhältlich ist, anstatt des teuren 4,5-Difluorbenzoesäurederivats und Substituieren des Chloratoms durch Piperazin, hergestellt.
  • Eine erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zum Herstellen von optisch aktiven (-)Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivaten bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte beim Herstellen von (-)Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivaten erhältlich sind, bereitzustellen.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Beim Durchführen der vorliegenden Erfindung wird eine preiswerte Verbindung (V) als Ausgangsmaterial, die aus 4-Chlor-5-fluor-2-halogen-3-nitrobenzoesäurederivaten durch das im Stand der Technik bekannte Verfahren (U.S. Pat. Nr. 5,237,060) erhältlich ist, verwendet. Wie im nachstehenden Reaktionsschema gezeigt, werden optisch aktive (-)Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivate der Erfindung durch die folgenden Schritte hergestellt: i) Umsetzen einer Verbindung (V) mit einem reaktiven Material (VI) oder (VII) in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung (IV) zu erhalten; ii) Umwandeln der Verbindung (IV) in eine Verbindung (III) in einem organischen polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base; iii) Umsetzen der Verbindung (III) mit Piperazin oder N-monosubstituiertem Piperazin in einem organischen polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, um eine neue Verbindung (II) durch eine sogenannte Eintopfreaktion zu erhalten; und iv) Hydrolysieren und Cyclisieren der Verbindung (II) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Metallhydroxid, um die optisch aktive Verbindung (I) zu ergeben.
    Figure 00050001
    wobei
    X ein Halogenatom ist;
    Z eine Abgangsgruppe ist;
    Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist;
    Ra -CO(=O)-R2 ist, wobei R2 C1-C5-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C5-Cycloalkoxy, unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxy, primäres oder sekundäres Amin oder C1-C5-Alkylthio ist;
    Rb C1-C5-Alkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist;
    R wie vorstehend für Ra definiert ist oder Rb-NH-C(=Y) ist, wobei Rb und Y wie vorstehend definiert sind;
    und
    R1 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl ist.
  • X umfasst insbesondere ein Halogenatom, wie z. B. ein Chloratom und ein Fluoratom.
  • Z umfasst ein Halogenatom, wie z. B. ein Chloratom und ein Fluoratom, eine Carboxylatgruppe und eine Alkoxygruppe.
  • R2 umfasst eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, tert.-Butylgruppe, sek.-Butylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, tert.-Pentylgruppe, n-Pentylgruppe, Isopentylgruppe und Neopentylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe; eine Phenylgruppe; eine substituierte Phenylgruppe, wie z.B. eine p-Methoxylphenylgruppe, 3,5-Dimethoxyphenylgruppe, 3,5-Dimethylphenylgruppe, 2,4,6-Trimethylphenylgruppe, p-Chlorphenylgruppe und p-Fluorphenylgruppe; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, tert.-Butoxygruppe, sek.-Butoxygruppe, n-Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, tert.-Pentoxygruppe, Isopentoxygruppe, Neopentoxygruppe und Cyclopentoxygruppe; eine Cycloalkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Cyclopropoxygruppe, eine Cyclobutoxygruppe und Cyclopentoxygruppe; eine Phenoxygruppe; eine substituierte Phenoxygruppe, wie z.B. eine p-Methoxyphenoxygruppe, p-Chlorphenoxygruppe und p-Fluorphenoxygruppe; eine primäre oder sekundäre Amingruppe, wie z.B. eine Methylamingruppe, Dimethylamingruppe, Ethylamingruppe und Diethylamingruppe; und eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methylthiogruppe, Ethylthiogruppe, n- Propylthiogruppe, Isopropylthiogruppe, tert.-Butylthiogruppe, sek.-Butylthiogruppe, n-Butylthiogruppe, Isobutylthiogruppe, tert.-Pentylthiogruppe, Isopentylthiogruppe und Neopentylthiogruppe.
  • Rb umfasst eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, tert.-Butylgruppe, sek.-Butylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, tert.-Pentylgruppe, n-Pentylgruppe, Isopentylgruppe und Neopentylgruppe; eine Phenylgruppe; und eine substituierte Phenylgruppe, wie z.B. eine p-Methoxyphenylgruppe, 3,5-Dimethoxyphenylgruppe, 3,5-Dimethylphenylgruppe, 2,4,6-Trimethylphenylgruppe, p-Chlorphenylgruppe und p-Fluorphenylgruppe.
  • R1 umfasst ein Wasserstoffatom und eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, tert.-Butylgruppe, sek.-Butylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, tert.-Pentylgruppe, n-Pentylgruppe, Isopentylgruppe und Neopentylgruppe.
  • Das Verfahren zum Herstellen von optisch aktiven (-)Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivaten wird ausführlicher beschrieben. (1) Schritt 1 Herstellung von Verbindung (IV)
    Figure 00070001
    wobei,
    X und R das Gleiche wie vorstehend bedeuten.
  • Das Ausgangsmaterial (V) (+)Ethyl-2-(4-Chlor-5-fluor-2-halogen-3-nitrobenzoyl)-3-[(1-hydroxypropy-2(S)-yl)amino]acrylat, das aus 4-Chlor-5-fluor-2-halogen-3-nitrobenzoesäurederivat durch das übliche Verfahren (U.S. Pat. Nr. 5,237,060) erhalten wurde, wird mit 1,0 ~ 3,0 Moläquivalenten reaktivem Material (VI) oder (VII) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von –40°C bis 80°C umgesetzt, um eine Verbindung (IV) zu erhalten. Ra-Z (VI) Rb-N=C=Y (VII)wobei
    Ra, Rb, Z und Y das Gleiche wie vorstehend bedeuten.
  • Das reaktive Material (VI) umfasst ein Acylhalogenid, Carbonsäureanhydrid, Alkylchlorformiat, Cycloalkylchlorformiat, Alkylcarbonat, Cycloalkylcarbonat, Phenylchlorformiat, substituiertes Phenylchlorformiat; und das reaktive Material (VII) umfasst Isocyanat und Isothiocyanat.
  • Die Base umfasst ein Metallcarbonat, Metallbicarbonat, Metallalkoxid, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen (DBN), Pyridin, Dimethylaminopyridin und Trimethylamin, wobei Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat bevorzugt für das Metallcarbonat, Kaliumbicarbonat und Natriumbicarbonat für das Metallbicarbonat, und Natriummethoxid und Natriumethoxid für das Metallalkoxid verwendet werden. (2) Schritt 2 Herstellung von Verbindung (III)
    Figure 00090001
    wobei X und R die Gleichen wie vorstehend bedeuten.
  • Die Verbindung (IV), die in Schritt 1 erhalten wurde, wird zu einer Verbindung (III) in Gegenwart eines organischen polaren Lösungsmittels und 2,0 ~ 5,0 Moläquivalenten einer Base bei einer Temperatur im Bereich von 18°C bis 150°C, abhängig vom Lösungsmittel und der Base, umgesetzt.
  • Das organische polare Lösungsmittel umfasst DMF (N,N'-Dimethylformamid); DMSO (Dimethylsulfoxid), Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Aceton. Die Base umfasst Metallcarbonat, Metallbicarbonat, Metallalkoxid, DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en), DABCO (1,4-Diazabicyclo[2.2.2]oktan, DBN (1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en), Pyridin, Dimethylaminopyridin und Trimethylamin, wobei das Metallcarbonat, das Metallbicarbonat und das Metallalkoxid die gleichen wie vorstehend sind. (3) Schritt 3 Herstellung von Verbindung (II)
    Figure 00100001
    wobei X und R1 die Gleichen wie vorstehend bedeuten.
  • Die Verbindung (III) wird mit 1,0 ~ 3,0 Moläquivalenten Piperazin oder N-monosubstituiertem Piperazin umgesetzt, um eine neue Verbindung (II) in Gegenwart eines organischen polaren Lösungsmittels und 2,0 ~ 5,0 Moläquivalenten einer Base bei einem Temperaturbereich von 18°C bis 120°C zu erhalten. Beim Ausführen dieser Umsetzung kann Verbindung (III) in einem gereinigten Zustand oder in einem ungereinigten Zustand verwendet werden, und das organische Lösungsmittel umfasst DMF, DMSO, Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Aceton, und die Base umfasst Metallcarbonat, Metallbicarbonat, Metallalkoxid, DBU, DABCO, DBN, Pyridin, Dimethylaminopyridin und Trimethylamin, wobei das Metallcarbonat, das Metallbicarbonat und das Metallalkoxid die Gleichen wie vorstehend sind.
  • Das Piperazin oder N-monosubstituierte Piperazin wird durch die folgende Formel (VIII) dargestellt
    Figure 00110001
    wobei R1 das Gleiche wie vorstehend bedeutet.
  • Das substituierte Piperazin umfasst N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-n-Propylpiperazin, N-Isopropylpiperazin; N-tert.-Butylpiperazin, N-sek.-Butylpiperazin, N-n-Butylpiperazin, N-Isobutylpiperazin, N-tert.-Pentylpiperazin, N-n-Pentylpiperazin, N-Isopentylpiperazin und N-Neopentylpiperazin.
  • (4) Schritt 4
  • Herstellung von (-)Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivat (I)
  • Die Verbindung (II) wird in eine Verbindung (I) durch Hydrolyse und Cyclisieren der Verbindung (II) in einem Schritt oder in zwei Schritten umgesetzt.
  • Beim Durchführen dieser Reaktion in einem Schritt wird die Verbindung (I) unter Refluxieren der Verbindung (II) in Gegenwart von 3,0 ~ 6,0 Moläquivalenten Metallhydroxid und einem organischen Lösungsmittel mit Erhitzen erhalten. Das Metallhydroxid umfasst Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid, und das organische Lösungsmittel umfasst Alkohol, Tetrahydrofuran und ein gemischtes Lösungsmittel aus einem dieser Lösungsmittel und Wasser. Im Falle der Verwendung des gemischten Lösungsmittels aus Alkohol und Wasser kann das Mischungsverhältnis 100:0 bis 25:75 (Vol./Vol.) betragen, während im Falle des gemischten Lösungsmittels aus Tetrahydrofuran und Wasser das Mischungsverhältnis von Tetrahydrofuran und Wasser 100:0 bis 25:75 (Vol./Vol.) betragen kann.
  • Beim Ausführen der Reaktion in zwei Schritten, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt, wurde die Verbindung (II) hydrolysiert, um eine Zwischenproduktverbindung (II-1) zu ergeben, welches dann zur Verbindung (I) durch Hydrolyse und Cyclisieren der Verbindung (II-1) in einem gereinigten oder ungereinigten Zustand umgesetzt wird. Zusätzlich wurde die Verbindung (II) hydrolysiert, um eine Zwischenproduktverbindung (II-2) zu bilden, welche dann zur Verbindung (I) durch Cyclisieren der Verbindung (II-2) in einem gereinigten oder ungereinigten Zustand umgesetzt wird.
    Figure 00120001
    wobei
    R und R1 die Gleichen wie vorstehend bedeuten; und
    M ein Metallatom, wie z. B. Kalium oder Natrium, bedeutet
  • Die Verbindung (II) wird mit 1,0 ~ 2,0 Moläquivalenten Metallcarbonat in einem gemischten Lösungsmittel aus Alkohol und Wasser umgesetzt, um eine Zwischenproduktverbindug (II-1) zu ergeben, wobei das Mischungsverhältnis von Alkohol und Wasser in dem gemischten Lösungsmittel 100:0 bis 25:75 (Vol./Vol.) sein kann und das Metallcarbonat Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat umfasst.
  • Die Verbindung (II) wird weiter mit 2,0 ~ 4,0 Moläquivalenten Metallhydroxid in Alkohol umgesetzt, um eine Zwischenproduktverbindung (II-2) zu ergeben, wobei das Metallhydroxid Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid umfasst.
  • Die Verbindung (I) wird unter Refluxieren der Zwischenproduktverbindung (II-1) oder (II-2) in Gegenwart von 1,0 ~ 3,0 Moläquivalenten Metallhydroxid und einem organischen Lösungsmittel erhalten, wobei das Metallhydroxid Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid umfasst und das organische Lösungsmittel Alkohol, Tetrahydrofuran und ein gemischtes Lösungsmittel aus einem dieser Lösungsmittel und Wasser umfasst. Im Falle der Verwendung des gemischten Lösungsmittels aus Alkohol und Wasser kann das Mischungsverhältnis von Alkohol und Wasser 100:0 bis 25:75 (Vol./Vol.) betragen, während es im Falle des gemischten Lösungsmittels aus Tetrahydrofuran und Wasser 100:0 bis 25:75 (Vol./Vol.) betragen kann.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, welche den Umfang der Erfindung nicht beschränken sollen.
  • Beispiel 1
  • (+)Ethyl-2-(2,4-dichlor-3-nitro-5-fluorbenzoyl)-3-[(1-acetoxypropy-2(S)-yl)amino]acrylat (IV, X=Cl, R=COMe)
  • 35,0 g (85 mmol) (+)Ethyl-2-(2,4-dichlor-3-nitro-5-fluorbenzoyl)-3-[(1-hydroxypropy-2(S)-yl)amino]acrylat (V, X=Cl), das durch das herkömmliche Verfahren (U.S. Pat. Nr. 5,237,060) hergestellt wurde, wurden in 150 ml Ethylendichlorid gelöst und auf eine Temperatur von –40°C gekühlt. Zu dem erhaltenen Produkt wurden 14,3 ml Triethylamin zugegeben, danach 7,3 ml Acetylchlorid über 10 Minuten bei –40°C zugegeben, wobei man 1 Stunde rührte. Schließlich wurden bei Raumtemperatur zu der Lösung 150 ml Wasser geschüttet, um eine organische Schicht abzutrennen, mit 0,1 N HCl-Lösung (50 ml), 1 N NaHCO3-Lösung (50 ml) und NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, anschließend über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, danach unter vermindertem Druck evaporiert, um 38,4 g (100 %, E/Z ~ 3/1) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ (ppm): 10,99 (q, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 4,00–-4,21 (m, 5H), 2,11 (s, 3H), 1,43 (d, 3H), 1,04 (t, 3H)
  • Beispiel 2
  • (+)Ethyl-2-(2,4-dichlor-3-nitro-5-fluorbenzoyl)-3-[(1-ethoxycarboxypropy-2(S)-yl)amino]acrylat (IV, X=Cl, R=CO2Et)
  • 17,8 g (43,4 mmol) (+)Ethyl-2-(2,4-dichlor-3-nitro-5-fluorbenzoyl)-3-[(1-hydroxypopy-2(S)-yl)amino]acrylat (V, X=Cl) wurden in 60 ml Dichlorethan gelöst und auf eine Temperatur von 0°C gekühlt. Zu dem erhaltenen Produkt wurden 7,9 ml Triethylamin zugegeben, dann wurde eine Lösung, die durch Lösen von 5 ml Ethylchlorformiat in 20 ml Ethylendichlorid erhalten wurde, über 10 Minuten bei 0°C zugegeben, wobei man 3 Stunden rührte. Schließlich wurden bei Raumtemperatur 50 ml Wasser zu der Lösung geschüttet, um eine organische Schicht abzutrennen, mit 0,1 N HCl-Lösung (50 ml), 1 N NaHCO3-Lösung (50 ml) und NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, anschließend über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, dann unter vermindertem Druck evaporiert, um 20,93 g (100 %, E/Z ~ 3/1) der Titelverbindung zu erhalten.
    NMR (CDCl3) δ (ppm): 11,01 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,00–-4,29 (m, 7H), 1,50 (d, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,06 (t, 3H)
  • Beispiel 3
  • (-)Ethyl-N-(1-acetoxy-propy-2(S)-yl)-6-fluor-7-chlor-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (III, X=Cl, R=COMe)
  • 70 mg (0,15 mmol) (+)Ethyl-2-(2,4-dichlor-3-nitro-5-fluorbenzoyl)-3-[(1-acetoxypropy-2(S)-yl)amino]acrylat (IV, X=Cl, R=COMe) wurden in 2 ml Acetonitril gelöst. Zu dem erhaltenen Produkt wurden 80 mg K2CO3 zugesetzt, dann mit Erhitzen 4 Stunden refluxiert. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck evaporiert und mit 5 ml Essigsäureethylester und 5 ml Wasser behandelt, um eine organische Schicht zu erhalten, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und danach unter vermindertem Druck evaporiert, um 60 mg (96 %) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ (ppm): 8,61 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 4,45 (m, 3H), 4,31 (dd, 1H), 4,13 (dd, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,64 (d, 3H), 1,43 (t, 3H)
  • Beispiel 4
  • (-)Ethyl-N-(1-acetoxy-propy-2(S)-yl)-6-fluor-7-(N-methylpiperazinyl)-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (II, R=COMe, R1=Me)
  • 60 mg (0,14 mmol) (-)Ethyl-N-(1-acetoxy-propy-2(S)-yl)-6-fluor-7-chlor-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (III, X=Cl, R=COMe) und 25 mg K2CO3 wurden in 3 ml Acetonitril gelöst. Zu dem erhaltenen Produkt wurden 15 mg N-Methylpiperazin zugegeben, dann wurde mit Erhitzen 30 Minuten refluxiert. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck evaporiert, danach in 10 ml Essigsäureethylester gelöst, um eine organische Schicht abzutrennen, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck evaporiert, um 67 mg (100 %) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ (ppm): 8,53 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,39 (q, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,24 (dd, 2H), 3,13 (dd, 2H), 2,48 (ds, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,58 (d, 3H), 1,40 (t, 3H)
  • Beispiel 5
  • (-)Ethyl-N-(1-acetoxy-propy-2(S)-yl)-6-fluor-7-(N-methylpiperazinyl)-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (II, R=COMe, R1=Me)
  • 54,5 g (0,12 mol) (+)Ethyl 2-(2,4-dichlor-3-nitro-5-fluorbenzoyl)-3-[(1-acetoxypropy-2(S)-yl)amino]acrylat (IV, X=Cl, R=COMe) wurden in 360 ml Acetonitril gelöst. Zu dem erhaltenen Produkt wurden 41,6 g K2CO3 zugegeben, dann wurde mit Erhitzen 8 Stunden refluxiert. Nachdem das Ausgangsmaterial im TLC verschwunden war, wurden 14,7 ml N-Methylpiperazin zu der Lösung über 10 Minuten langsam zugegeben, weiter mit Erhitzen 30 Minuten refluxiert und auf Raumtemperatur gekühlt. Danach wurde das anorganische Salz durch Filtration entfernt und unter einem verminderten Druck evaporiert, und mit 250 ml Essigsäureethylester und 250 ml Wasser behandelt, um eine organische Schicht zu fraktionieren. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, unter vermindertem Druck evaporiert, um 52 g (90 %) der Titelverbindung zu ergeben. Die Verbindung wurde weiter durch Lösen in 150 ml Ethylacetat/Hexan (1/2, Vol./Vol.) unter Erhitzen und Stehenlassen bei Raumtemperatur gereinigt, um letztlich 32 g (56 %) der reinen Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ (ppm): 8,53 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,39 (q, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,24 (dd, 2H), 3,13 (dd, 2H), 2,48 (ds, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,58 (d, 3H), 1,40 (t, 3H)
  • Beispiel 6
  • (-)Ethyl-N-(1-ethoxycarboxy-propy-2(S)-yl)-6-fluor-7-(N-methylpiperazinyl)-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (II, R=CO2Et, R1=Me)
  • 20,93 g (45,3 mmol) (+)Ethyl-2-(2,4-dichlor-3-nitro-5-fluorbenzoyl)-3-[(1-ethoxycarboxy-propy-2(S)-yl)amino]acrylat (IV, X=Cl, R=CO2Et) wurden in 130 ml Acetonitril gelöst. Zu dem erhaltenen Produkt wurden 12,0 g K2CO3 zugegeben und mit Erhitzen 8 Stunden refluxiert. Danach wurden 5,3 ml N-Methylpiperazin zugegeben, mit Erhitzen 30 Minuten refluxiert und auf Raumtemperatur gekühlt. Nachdem das Lösungsmittel vollständig unter vermindertem Druck evaporiert war, wurde in Ethylacetat gelöst, mit NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und weiter unter vermindertem Druck evaporiert, um 12,7 g (57 %) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ (ppm): 8,56 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,39 (q, 2H), 4,36 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,24 (ds, 2H), 3,18 (ds, 2H), 2,49 (ds, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,69 (d, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,21 (t, 3H)
  • Beispiel 7
  • (-)9-Fluor-3(S)-methyl-10-(N-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure (I, R1=Me)
  • 3,2 g (+)Ethyl-N-(1-acetoxy-propy-2(S)-yl)-6-fluor-7-(N-methylpiperazinyl)-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (II, R=COMe, R1=Me) wurden in 48 ml Ethanol gelöst. Zu dem erhaltenen Produkt wurden 2,25 g Kaliumhydroxid zugegeben, und mit Erhitzen 2 Stunden refluxiert. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck evaporiert und 6,7 ml 3M AcOH-Lösung zugegeben, um ein schwach gelbes Präzipitat zu erhalten und unter Rühren wurden 10 ml THF zugesetzt. Danach wurde der entstandene Feststoff filtriert, mit Wasser/THF (1/1, Vol./Vol.) gewaschen, gefolgt von Trocknen, um 1,36 g (57 %) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ (ppm): 14,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,49 (dd, 2H), 4,35 (dd, 1H), 3,43 (m, 4H), 2,60 (d, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,63 (d, 3H)
  • Beispiel 8
  • (-)Ethyl-N-(1-Hydroxy-propy-2-(S)-yl)-6-fluor-7-N-methylpiperazinyl)-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (II-1, R=H)
  • 1,38 g (10 mmol) K2CO3 wurden in 10 ml Wasser gelöst und 2,39 g (5 mmol) (-)Ethyl-N-(1-acetoxy-propy-2(S)-yl)-6-fluor-7-N-methylpiperazinyl)-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (II, R=COMe, R1=Me) zugegeben. 7,5 ml Methanol wurden zugegeben und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Präzipitat wurden 10 ml Wasser zugegeben und danach filtriert und mit Wasser gewaschen. Danach wurde der entstandene Feststoff getrocknet, um 2,1 g (96 %) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ (ppm): 8,72 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,25 (ds, 2H), 3,14 (ds, 2H), 2,52 (ds, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,64 (d, 3H), 1,40 (t, 3H)
  • Beispiel 9
  • (-)Kalium-N-(1-hydroxy-propy-2(S)-yl)-6-fluor-7-N-methylpiperazinyl)-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (II-2, R=H)
  • 0,935 (15 mmol) KOH wurden in 18 ml 95 %-igem Ethanol gelöst, 2,39 g (5 mmol) (-)Ethyl-N-(1-acetoxy-propy-2(S)-yl)-6-fluor-7-N-methylpiperazinyl)-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (II, R=COMe, R1=Me) wurden zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das so erhaltene Präzipitat filtriert, mit 10 ml 95 %-igem Ethanol gewaschen und der entstandene Feststoff wurde getrocknet, um 2,07 g (93 %) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (D2O) δ (ppm): 8,45 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,67 (d, 2H), 3,21 (ds, 2H), 3,07 (ds, 2H), 3,14 (ds, 2H), 2,46 (ds, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,42 (t, 3H)
  • Beispiel 10
  • (-)9-Fluor-3(S)-methyl-10-(N-methylpiperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure (I, R1=Me)
  • 5,1 g (11,42 mmol) (-)Kalium-N-(1-Hydroxy-propy-2(S)-yl)-6-fluor-7-N-methylpiperazinyl)-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (II-1, R=H) wurden in 34 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden 1,07 g Kaliumhydroxid zugegeben, danach mit Erhitzen 2,5 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter verminderten Druck evaporiert, danach wurden 5,7 ml 3M AcOH-Lösung zugegeben, um ein schwach gelbes Präzipitat zu ergeben, und es wurden 10 ml THF unter Rühren zugegeben. Danach wurde der entstandene Feststoff filtriert, mit Wasser/THF (1/1, Vol./Vol.) gewaschen, gefolgt von Trocknen, um 3,0 g (73 %) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ (ppm): 14,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,49 (dd, 2H), 4,35 (dd, 1H), 3,43 (m, 4H), 2,60 (d, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,63 (d, 3H)
  • Beispiel 11
  • (-)9-Fluor-3(S)-methyl-10-(N-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure (I, R1=Me)
  • 5,0 g (-)Ethyl-N-(1-hydroxy-propy-2(S)-yl)-6-fluor-7-N-methylpiperazinyl)-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat (II-1, R=H) wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 umgesetzt, um etwa 3,0 g (73 %) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ (ppm): 14,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 4,49 (dd, 2H), 4,35 (dd, 1H), 3,43 (m, 4H), 2,60 (d, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,63 (d, 3H)
  • Wie vorstehend deutlich veranschaulicht und gezeigt, stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zum Herstellen von optisch aktiven (-)Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivaten oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon bereit. Gemäß der vorliegenden Erfindung können optisch aktive (-)Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivate aus der preiswerten 4-Chlor-5-fluor- 2-halogen-3-nitrobenzoesäure in einer einfachen und ökonomischen Weise hergestellt werden.

Claims (13)

  1. Verfahren zur Herstellung eines optisch-aktiven (-)Pyridobenzoxazin-Carbonsäurederivats (I) oder eines pharmazeutisch-annehmbaren Salzes davon, das folgende Stufen umfasst: i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit einem reaktiven Material der Formel (VI) oder (VII) in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, ii) Umwandeln der Verbindung (IV), die in Stufe (i) erhalten wurde, in einem organischen polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten, iii) Umsetzender Verbindung (III), die in Stufe (ii) erhalten wurde, mit Piperazin oder N-mono-substituiertem Piperazin in einem organischen polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel (II) zu erhalten, und iv) Hydrolysieren und Cyclisieren der Verbindung (II), die in Stufe (iii) erhalten wurde, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Metalhydroxids, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
    Figure 00220001
    worin, X ein Halogenatom ist, Z eine Abgangsgruppe ist, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, Ra ein -CO(=O)-R2 ist, worin R2 C1-C5-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, C1-C5-Alkoxy, C3-C5-Cycloalkoxy, unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxy, primäres oder sekundäres Amin oder C1-C5-Alkylthio ist, Rb C1-C5-Alkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist, R als Ra wie oben definiert ist oder Rb-NH-C(=Y) ist, wobei Rb und Y wie oben definiert sind, und R1 Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl ist.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Base ausgewählt wird aus: Metallcarbonat, Metallhydrogencarbonat, Metallalkoxid, DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en), DABCO (1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, DBN (1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en), Pyridin, Dimethylaminopyridin und Trimethylamin.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das reaktive Material der Formel (VI) ausgewählt wird aus: Acylhalogenid, Carbonsäureanhydrid, Alkylchlorformiat, Cycloalkylchlorformiat, Alkylcarbonat, Cycloalkylcarbonat, Phenylchlorformiat and substituiertes Phenylchlorformiat.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das reaktive Material der Formel (VII) aus Isocyanat und Isothiocyanat ausgewählt wird.
  5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das organische polare Lösungsmittel in den Stufen (ii) und (iii) ausgewählt wird aus: DMF (N,N-Dimethylformamid), DMSO (Dimethylsulfoxid), Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Aceton.
  6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das organische Lösungsmittel in Stufe (iv) ein Alkohol oder Tetrahydrofuran oder eine Mischung eines dieser Lösungsmittel und Wasser ist.
  7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Verbindung (III) in Stufe (iii) in einem gereinigten oder ungereinigten Zustand verwendet wird.
  8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Verbindung (II) in eine Zwischenverbindung der Formel (II-1) hydrolysiert wird, die danach hydrolysiert und cyclisiert wird, um die Verbindung (I) zu ergeben:
    Figure 00240001
    worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Anspruch 1 bis 7, worin die Verbindung (II) in eine Zwischenverbindung der Formel (II-2) hydrolysiert wird, die danach cyclisiert wird, um Verbindung (I) zu ergeben:
    Figure 00250001
    worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind und M ein Metall ist.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 8, worin die Verbindung (II-1) durch Umsetzen der Verbindung (II) mit Metallcarbonat in einem aus Alkohol und Wasser gemischten Lösungsmittel erhalten wird.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 9, worin die Verbindung (II-2) durch Umsetzen der Verbindung (II) mit Metallhydroxid in einem alkoholischen Lösungsmittel erhalten wird.
  12. Verbindung der Formel (II):
    Figure 00250002
    worin R und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  13. (-)Ethyl-N-(1-acetoxy-propy-2(S)-yl)-6-fluor-7-(N-methylpiperazinyl-8-nitro-4-chinolon-3-carboxylat.
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