DE2259176A1 - Schwerloesliche salze von cephalexin, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Schwerloesliche salze von cephalexin, ihre herstellung und verwendung

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Shoichiro Fujii
Kunio Takanohashi
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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    • C12P35/00—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
    • C12P35/04—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin by acylation of the substituent in the 7 position
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    • Y10S435/91—Xanthomonas

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖN WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL-ING. SELTING
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
2259176 Köln, den i. Dezember j£72
Kl/Ax
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
271 Doshomachi 2-chome, Higasbi-ku, Osaka (Japan).
Schwerlösliche_Salze_von Cephalexin, ihre Herstellung und
Verwendung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung-von Cephalexin und die hierbei verwendeten Zwischenprodukte.
Cephalexin ist eines der wertvollsten Antibiotika, jedoch enthält es eine Aminogruppe in seinem Seitenketten-Acylrest und eine Carboxylgruppe in der 4-Stellung» so daß Zwitterionen in wässrigen Lösungen gebildet werden. Diese Derivate haben daher eine starke Affinität zu wässrigen Lösungen, die die Isolierung und Reinigung dieser Verbindungen außerordentlich stark erschweren. Wenn ferner Cephalexin durch chemische oder biologische Acylierung von 7-Amino-3-desaeetoxycephalosporansäure (die kurz als n7-ADCA"bezeichnet werden kann) hergestellt wird, enthält die Lösung die Ausgangsmaterialien und ihre Abbauverbindungen, z.B. 7-ADCA und Phenylglycin, und die gleichzeitige Anwesenheit dieser Verunreinigungen verhindert die Reinigung von Cephalexin beispielsweise durch Hemmung oder Störung der Ausfällung an seinem isoelektrischen Punkt. Die Herstellung von Cephalexin · in guter Ausbeute und hoher Reinheit bereitet somit große Schwierigkeiten.
Penicillinsalze geben keine Richtlinien bezüglich der Löslichkeit, da es keine direkte Übereinstimmung zwischen Penicillinsalzen und Salzen der Gephalosporin-Antibiötika gibt. Beispielsweise bildet Procain ein in Wasser unlösliches
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Salz mit Penicillin G, aber nicht mit Cephalothin. Ampicillin, ein Penicillin, das eine Aminogruppe in seinem Seitenketten-Acylrest enthält, reagiert bekanntlich mit Verbindungen wie ß-Naphthalinsulfonsäure oder Diphenylsulfonsäure unter Bildung von Salzen, die in Wasser nur schwer löslich sind. Ferner sind Methoden zur Isolierung von Ampicillin durch Ausnutzung des Vorteils dieser Reaktion bekannt. Cephalexin, auf das die"Erfindung gerichtet ist, läßt sich jedoch auch nicht mit diesen Sulfonsäuren ausfällen.
Kürzlich wurde berichtet, daß Benzylamin oder Collidin ein schwach unlösliches Salz mit Cephalosporinderivaten bildet, die eine 7a-geschützte Aminoacrylacetamidoseitenkette enthalten (USA-Patent 3 6J4 417=britische Patentschrift 1 265 315=japanische Patentveröffentlichung Nr. 14117/72), jedoch vermögen diese Amine Cephalexin, dessen a-Aminogruppe in der Seitenkette nicht geschützt ist, nicht auszufällen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Cephalexin mit stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindungen, die einen pK-Wert von 10 bis 10 haben, oder mit Anilinoder Naphthylaminverbindungen (ausschließlich Anilin) (nachstehend auch als "aromatische Amine (I)" bezeichnet) Salze zu bilden vermögen, die in Wasser und organischen Lösungsmitteln (z.B. Aceton, Äther, Äthylacetat und Chloroform) schwer löslich sind, während andere Verunreinigungen löslich bleiben.
Die Bildung solcher schwerlöslichen Salze ist sehr überraschend angesichts der Tatsache, daß die Carboxylgruppe eines solchen Aminocephalosporins als Säurefunktion sehr echwach ist, während die Basizität der vorstehend genannten stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindungen oder aromatischen Amine (I) ebenfalls schwach ist.
Die Cephalexinsalze haben die Vorteile, daß sie in der letzten Stufe der Cephalexinbildung gebildet werden können,
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und daß sie in wohldefinierter Xristallform gewinnbar sind, aus der das als Endprodukt gewünschte Cephalexin in hoher Reinheit für pharmazeutische Anwendungen und in guter Ausbeute erhalten werden kann.
Vorzugsweise werden stickstoffhaltige heterocyclische Ver-
—9 —1T bindung, mit einem pK-Wert von 10 bis 10 verwendet, die zu nicht mehr als 1$ in Wasser löslich sind, 1 bis 3 Stickstoffatome als Heteroatome enthalten können und vorzugsweise außer Stickstoff keine anderen Heteroatome im Heteroring enthalten. Das Molekulargewicht dieser Verbindungen liegt vorzugsweise im Bereich von 129 bis 170. Als Beispiele solcher stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindungen sind Verbindungen mit Ringen wie Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin usw. zu nennen, die Substituenten wie Alkylres/te (Methylreste, Äthylreste usw.)i Halogenatome (z.B. Chlor und Brom), Hydroxylgruppen und Aminogruppen, enthalten können. Die bevorzugten Verbindungen aus dieser Gruppe können durch die Formel
R1
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkylrest ist und X, Y und Z für Stickstoffatome oder Kohlenstoffatome stehen, wobei wenigstens einer der Reste X, Y und Z ein Stickstoffatom ist, dargestellt werden. Insbesondere können die folgenden Verbindungen verwendet werden: Chinolin, Isochinolin, 2-Methylchinolin, 4-Methylchinolin, 6-Methylchinolin, 8-Methylchinolin, 2-Chlorehinolin, 6-Chlorchinolin, 8-Chlorchinolin, 2-Hydroxychinolin, 8-Hydroxychinolin, 8-Hydroxychinoxalin und Chinoxalin.
Die aromatischen Amine (I) können als niedere Alkylreste Methylreste, Äthylreste, Isopropylreste usw. enthalten, und jede Verbindung kann eine beliebige Zahl dieser niederen Alkylreste und/oder Chloratome in beliebigen Stellungen aufweisen. Bevorzugt werden hierbei Verbindungen
::'i'}8?3/ 1 0 55 .·.-.■;
der Formel
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Uli»
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in der R ein Chloratom oder ein niederer Alkylrest ist und
2
η für 1 oder 2 steht oder R eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH- ist. Als Beispiele sind 2-Chloranilin, 3-Chloranilin, 2,6-Dichloranilin, 2,3-Dimethylanilin, 2,5-Dimethylanilin, α-Haphthylamin und ß-Naphthylamin zu nennen.
Die Salze werden durch Umsetzung der stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindungen, die einen pK-Wert von 10 bis 10" haben, oder der aromatischen Amine (I) mit einer Lösung, die Cephalexin enthält, hergestellt. Bei dieser Reaktion wird das Cephalexin in Form von Kristallen ausgefällt, die in Wasser und organischen Lösungsmitteln schwerlöslich sind, während beispielsweise das nicht umgesetzte 7-ADCA oder Phenylglycin kein Salz bildet. Die gewünschte Verbindung läßt sich daher vom Reaktionsgemisch durch Filtration, Zentrifugieren usw. leicht isolieren« Diese Reaktion wird vorzugsweise in Wasser oder in einem wässrigen Medium, das aus einem Gemisch von Wasser mit hydrophilen Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Acetonitril, Aceton, Methyläthylketon und Äthylacetat besteht, durchgeführt. Die Bildung dieser schwerlöslichen Salze von Aminocephalosporin wird begünstigt, wenn bei Raumtemperatur (20°bis 300C) oder unter Kühlung gearbeitet wird und wenn der p„-Wert des Systems zwischen 4,0 und 7,0 liegt. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn der pH~Wert bei etwa 4,5 liegt. Die Konzentration des Cephalexins in der wässrigen Lösung kann 0,1 bis 2O?6 betragen und liegt vorzugsweise zwischen 2 und 5#. Die heterocyclische Verbindung oder das aromatische Amin (I) wird in einer Menge von 1 bis 4 molaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1,5 bis 2,5 Äquivalenten, bezogen auf das zu reinigende Cephalexin, verwendet. Im allgemeinen wird das Reaktions-
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gemisch gekühlt und so lange stehen gelassen, bis die Salze vollständig kristallisiert sind. Falls erforderlich, kann die Kristallisation nach üblichen Methoden beschleunigt werden. Die Salze werden beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugieren von der Mutterlauge abgetrennt und anschließend mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B« Wasser und Aceton, gewaschen.
Physikalisch-chemische Bestimmungen beispielsweise durch Papierelektrophorese, Dünnschichtchromatographie, NMR-Analyse, UV-Untersuchung und IR-Untersuchung, haben ergeben, daß die in der vorstehend beschriebenen Weise herstellbaren schwerlöslichen kristallinen Salze eine sehr hohe Reinheit aufweisen.
Als Cephalexin enthaltende Lösungen für die Herstellung der Cephalexinsalze eignen sich alle Reaktionsgemische für die chemische, enzymatische oder biologische Acylierung von 7-ADCA. Wenn bei diesen Acylierungsverfahren Ester von 7-ADCA verwendet werden, wird die Salzbildung während oder nach der Freisetzung der Carboxylgruppe durchgeführt. Die durch einen chemischen Acylierungsprozeß erhältlichen Reaktionsgemische können Reaktionsgemische sein, die durch Umsetzung von 7-ADCA mit einem bifunktionellen Silenierungsmittel, z.B. Dimethyldichlorsilan oder Dimethoxydichlorsilan, unter Bildung des entsprechenden Silenpolymerisats und anschließende Acylierung dieses Polymerisats mit Phenylglycin gebildet werden.. Diese Acylierungsreaktion kann natürlich in üblicher Weise unter Verwendung eines reaktionsfähigen Derivats von Pheny!glycin, z.B«, der Säurehalogenide, Säureanhydride, aktiven Ester oder Amide, oder in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsraittels durchgeführt werden. Es ist notwendigs daß die Aminogruppe vorher mit einem Proton oder einer Schutzgruppe geschützt wird, die anschließend unter Bedingungen, durch die der Cephalosporinkern nicht gespalten wird, entfernt werden können. Das Reaktionsgemisch kann auch durch einen enzymatischen
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Prozess hergestellt werden, beispielsweise als wäsarige Lösung, die aus einem D-Phenylglycinester und 7-ADCA mit Hilfe der gewaschenen Zellen eines bestimmten Mikroorganismus, z.B. Xanthomonas oryzae, erhalten wird.
Die in dieser Weise erhaltenen schwerlöslichen Salze können anschließend zu der entsprechenden freien Verbindung,d.h. Cephalexin oder zu den entsprechenden Salzen, z.B. zu den Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalzen von Cephalexin, zersetzt werden. Die Zersetzung des Salzes kann beispieleweise durch Auflösung in einer sauren wässrigen Lösung und anschließende Erhöhung des pH~Wertes der Lösung bis zum isoelektrischen Punkt (pu 4,5) des Cephalexins mit einer ge- . eigneten Base erfolgen. Auf diese Weise werden Kristalle von Cephalexin gebildet. Hierbei wird durch gleichzeitige Anwesenheit eines wasserlöslichen Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Acetonitril die Ausbeute an der gewünschten Verbindung gesteigert. Nach einem anderen bevorzugten Verfahren zur Zersetzung der Salze werden diese mit einer wässrigen Säure angesäuert, worauf das gewünschte Produkt mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Xthylacetat und Methylisobutylketon, extrahiert wird. Die Säureadditionssalze der Base bleiben in der wässrigen Phaca, Als Säuren sind beispielsweise starke Mineralsäuren, z.B. Salzsäure und Schwefelsäure, geeignet.
Es ist auch möglich, das schwerlösliche Cephalexinsalz in Wasser zu suspendieren, die Suspension mit einer Alkaliverbindung, z.B. Natriumhydroxyd, alkalisch zu machen und mit einem Lösungsmittel, z.B. Äther, in dem die heterocyclische Verbindung oder das aromatische Amin (I) löslich ist, zu waschen. Bei dieser Arbeitsweise werden die entsprechenden Alkalisalze von Aminocephalosporin erhalten. Alkalisalze von Cephalexin können auch hergestellt werden, indem eine wässrige Suspension des am isoelektrischen Punkt abgeschiedenen Cephalexins hergestellt, die Suspension mit einer Alkaliverbindung alkalisch gemacht (bis zu einem p„-Wert
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von etwa 5,7) und die Lösung abschließend eingeengt wird.
Durch die Kristallisation und Isolierung der Salze werden die Ausgangsmaterialien und die vorher im Gesamtverfahren gebildeten Nebenprodukte im wesentlichen vollständig ent~ fernt. ,
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen sind alle Temperaturen unkorrigiert. Alle Prozentsätze sind auf das Gewicht bezogen.
Beispiel 1
In 200 ml Dichlormethan werden 4g 7-ADCA suspendiert. Zur Suspension werden 4»5 g Triäthylamin gegeben, während gekühlt wird. Bei 80C werden 2,8 ml Dimethyldichlorsilan innerhalb von etwa 20 Minuten zugetropft, wobei das 7-ADCA sileniert und eine im wesentlichen homogene Lösung gebildet wird. Dieses Reaktionsgemisch wird erneut gekühlt. Bei einer Temperatur von nicht mehr als O0C werden 3,0 g Dimethylanilin zugesetzt. Anschließend werden 5,0 g D(-)-Phenylglycylchloridhydrochlorid in kleinen Portionen innerhalb von etwa 40 Minuten zugegeben. Zur Vollendung der Reaktion wird das Gemisch 3 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 5°C-.gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Eiswasser gegossen, worauf kräftig gerührt wird. Während gekühlt wird, wird eine 30$ige wässrige Natriumhydroxydlösung dem Gemisch zugesetzt, bis der Pg-Wert 7,0 erreicht, worauf die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden. Nach Zusatz von Chloroform zum Filtrat wird das Gemisch der Trennung in eine wässrige Schicht und eine organische Schicht überlassen. Die wässrige Schicht wird auf etwa 100 ml eingeengt und der p„-Wert auf 5,7 eingestellt. Bei Raumtemperatur werden 4 ml Chinolin zugetropft. Bei Zusatz des Chinolins scheidet sich unmittelbar das Chinolinsalz von Cephalexin ab. Nach Zugabe der gesamten Chinolinmenge wird das Gemisch 1 Stunde unter Kühlung mit Eis gerührt, worauf die gebildeten Kristalle abfiltriert,
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mit einer geringen Was3ermenge gewaschen und denydratisiert werden. Die Ausbeute beträgt 8,2 g (92,3?· als Cbinolinsalz).
Wenn diese Kristalle der Papierelektrophorese unterworfen werden, wird nur ein Fleck festgestellt! der dem einer authentischen Probe von Cephalexin entspricht. Flecken, die auf die Ausgangsmaterialien, d.h. 7-ADCA und Phenylglycin, zurückzuführen sind, werden nicht festgestellt. Das NMR-Spektrum derKristalle zeigt chemische Verschiebungen, die mit denen von authentischen Proben von Cephalexin und Chinolin identisch sind. Das Infrarotspektrum (Nujol) läßt die Anwesenheit des Lactamrings (1750 cm ) erkennen.
Das in der beschriebenen Weise erhaltene Salz (8,2 g) wird in 10 ml 2N-Salzsäure gelöst. Zur Lösung werden 60 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird mit 20$igem Natriumhydroxyd auf Ptj 4,3 eingestellt, während gekühlt wird. Wenn der p„-Wert etwa 3,5 erreicht, beginnt das Cephalexin sich abzuscheiden. Nach Einstellung des Pj,-Werts auf etwa 4,3 wird das Gemisch 1 Stunde unter Kühlung gerührt. Die hierbei gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit einer geringen Wassermenge gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 5,5 g (80,5$· bezogen auf 7-ADCA).
Die NMR-, IR- und UV-Spektren dieses Produkts stimmen mit den entsprechenden Spektren einer authentischen Cephalexinprobe völlig überein.
Beispiel 2
In 150 ml Methylenchlorid werden 3 g 7-ADCA suspendiert. Zur Suspension werden 3 g Triätbylamin gegeben, während gekühlt wird. Bei etwa 80C wird Dimethyldiohlorsilan zugetropft. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 1 Stunde bei 400C gerührt. Unter Kühlung werden Dimethylanilin und anschließend 3,5 g Di-JPhenylglycylchloridhydrochlorid zugesetzt. Anschließend wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise weitergearbeitet. Bei Zusatz von 1,8 ml Chinolin werden 5,6 g des Chinolinsalzes von Cephalexin
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(85$) erhalten.
In 1 ml 2N-HC1 werden 0,5 g dieses Chinolinsalzes gelöst. Zur Lösung werden 10 ml Acetonitril gegeben. Während gekühlt wird, wird 30$iges NaOH zugetropft, bis dar p^-Wert 4,3 bis 4,5 erreicht. Die hierbei gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 0,32 g (83,5$). Die IR- und NMR-Spektren dieses Produkts stimmen mit den entsprechenden Spektren einer authentischen Cephalexinprobe überein. AbsorFtionsmaximum! 258 mu (0,01N-HCl); /aj^aaaev= 137°.
Beispiel 3
In 60 ml Dichlormethan wird 1 g 7-ADCA suspendiert. Zur Suspension wird 1 g Triethylamin gegeben, während gekühlt wird. Bei etwa 80C wird Dimethyldichlorsilan zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde bei 400O gehalten wird. Während gekühlt wird, werden 0,6 ml Chinolin und abschließend 1,2 g D(-)Phenylglycylchloridhydrochlorid zugesetzt. Das.Gemisch wird zur Vollendung der Reaktion 3 Stunden bei einer Temperatur von nicht mehr als 100C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Eiswasser gegossen und die Lösung mit 30$igem NaOH auf pjj 2 eingestellt. Das Gemisch wird der Trennung in eine Dichlormethanscbicht und eine wässrige Schicht überlassen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 30$igem NaOH auf p« 6 eingestellt, wobei sich das Cephalexinchinolinsalz abscheidet. Die Ausbeute beträgt 2,0 g. Dieses Salz wird in 4 ml 2N-HC1 gelöst. Zur Lösung werden 40 ml Äthanol gegeben.
Das Gemisch wird mit 40$igera NaOH auf ρΗ 4,5 eingestellt, wobei Cephalexin ausgefällt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde gerühre, während gekühlt wird. Anschließend werden die Kristalle abfiltriert„ Ausbeute 1,3 g (76,0$, bezogen auf 7-ADCA)
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Beispiel 4
In 15 ml 2N-HC1 werden 5,5 g des nach dem Silenprozesa erhaltenen Cephalexinchinolinsalzes gelöst. Zur LöBung werden 100 ml Acetonitril gegeben. Dann wird 30$iges NaOH zugetropft, während gekühlt wird, wobei sich allmählich Kristalle abscheiden. Der p„-Wert der wässrigen Lösung wird auf 4,3 eingestellt, worauf weitere 60 ml Acetonitril zugesetzt werden. Hierbei wird der p^-Wert der wässrigen Lösung bei etwa 4,3 gehalten. Die Lösung wird unter Kühlung mit Eis weitere 2 Stunden gerührt, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Die Ausbeute beträgt 3,7 g (87,7#). Die NMR- und IR-Spektren dieses Produkts stimmen mit den entsprechenden Spektren einer authentischen Gephalexinprobe ■ völlig überein.
Absorptionsmaximuun 258 mu (0,01N-HCl).
Beispiel 5
20 ml eines Kulturmediums (p„ 7,0), das aus 2,0$ Saccharose, 0,2$ Natriumglutamat, 0,2$ Hefeextrakt, 0,5# Polypepton, 0,2# Dikaliumhydrogenphosphat, 0,0156 Eisen(ll)-sulfat und 0,1$ Magnesiumchlorid besteht, wird mit einer Impfnadelmenge von Xanthomonas oryzae IFO-3510 geimpft. Daa geimpfte Medium wird 1 Stunde bei 280C unter Schütteln bebrütet. Die erhaltene Kultur wird in 500 ml eines Mediums der oben genannten Zusammensetzung in einem 2 1-Schüttelkolben überführt. Die Schüttelkultur wird 20 Stunden bei 280C durchgeführt. Die Zellen werden durch Zentrifugieren abgetrennt und in 50 ml einer 0,05-molaren Phosphatpufferlösung suspendiert. Zur Suspension werden 50 nil einer 0,1-molaren KpHPO.-Lösung gegeben, die 4$ D-Phenylglyclnmetbylester und 2σ/> 7-Amino-3-desacetoxycephaloaporansäure enthält (mit 2N-HC1 auf pH 6,0 eingestellt). Das Gemisch wird 50 Minuten unter Schütteln der Reaktion bei 370C überlassen. Der Biotest ergibt, daß 1,28 g Cephalexin im Reaktionsgemiscb angehäuft worden sind. Die Zellen werden unmittelbar durch Zentrifugieren abgetrennt. Zum überstand werden 1,5 ml Chinolin gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten bei
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370C gut gerührt, anschließend' mit Eis gekühlt und 30 Minuten stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei 1,5 g äes Chinolinsalges von Cephalexin erhalten werden (Ausbeute 8690^5» Diese Kristalle werden durcfc physikalisch-chsmisohe Bestimmungen,, nämlich durch Papierelektrophorese, NMR- and IR-Spektrum usw. als Cephalexinchinolinsalz identifiziert,
Beispiel 6
In 60 ml Dichlormethan wird 1 g 7-ADCA suspendiert. Zur-Suspension wird 1 g Triäthylamin gegeben, während gekühlt wird. Nach Zugabe von 0,6 ml Dirnethyldichlorsilan bei etwa 80C wird das Gemisch,1 Stunde bei 4O0C am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird dann auf eine 00C nicht übersteigende Temperatur gekühlt, worauf 0s6 g Ιϊ,Ν-Dimethylanilin und 1,2 'g DC-J-Phenylglycylchloridhydrochlorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von nicht mehr als 1O0C 3 Stunden gerührt, dann in 50 ml Eiswasser gegossen und unter' Kühlung mit Eis mit 40$igem Hatrimnhydroxyd auf pH 7 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wird auf pH 5,7 eingestellt, worauf 1 ml Isochinolin bei Raumtemperatur zugetropft wird, Hierbei scheidet sich das Cephalexinisochinolinsalz ab. Nach Kühlung mit Eis werden die Kristalle abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 2,0 g (89,4$).
Beispiel 7
In 10 ml Wasser werden 100 mg des Natriumsalzes von Cephalexin gelöst (pH-Wert etwa 7,0). Zur Lösung wird eine Lösung von 47 mg oc-Naphthylamin in 80 al Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden mit Eis gekühlt. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert und mit einer geringen Äthermenge gewaschen, wobei 125 mg (90$) des oc-Naphthylaminsalzes von Cephalexin erhalten werden. Dieses Produkt schmilzt bei 142° bis 1450C (Zers.) und zeigt im Infrarotspektrum eine
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Absorption des Lactams bei 1740 cm" (Nujol). Das kernmagnetische Resonanzspektrum (Trifluoressigsäure, 100 MHz) des Produkts zeigt Resonanzen, die dem Cephalexin und a-Naphthylamin zuzuschreiben sind.
In 1,5 ml 2N-Salzsäure wird 1 g des a-Naphthylaminsalzes von Cephalexin gelöst. Zur Lösung werden 10 ml Methanol gegeben. Der p„-Wert der Lösung wird mit einer 15/fcigen wässrigen Natriumhydroxydlösung erhöht, während gekühlt wird. Wenn der p„-Wert etwa 3» 5 erreicht, beginnt die Abscheidung von Cephalexin. Abschließend wird das Gemisch 1 Stunde bei p„ 4,5 gerührt, während es mit Eis gekühlt
wird. Die Kristalle werden abfiltriert und zuerst mit einer geringen Methanolmenge und dann mit Wasser gewaschen. Hierbei werden 0,6 g (Ausbeute 81^) Cephalexin erhalten.
Das UV-Spektrum, das NMR-Spektrum, der Biotest und andere Bestimmungsmethoden ergeben, daß dieses Produkt mit einer authentischen Cephalexinprobe völlig identisch ist.
a-Naphthylamin wird zu einer 1$igen wässrigen Lösung des Natriumsalzes von Phenylglycin, 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure gegeben. In jedem Fall wird keinerlei Ausfällung des entsprechenden Salzes festgestellt.
Beispiel 8
In 10 ml Wasser werden 100 mg des Natriumsalzes von Cephalexin gelöst. Zur Lösung werden 52 mg 2-Chloranilin gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde mit Eis gekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit einer geringen Äthermenge gewaschen, wobei 88 mg Cephalexin-2-chloranilinsalz erhalten werden. Dieses Produkt schmilzt bei 177°bis 179°C (Zers.) und zeigt im Infrarotbereich des Spektrums eine Absorption des Lactams bei 1760 cm" (Nujol). Das kernmagnetische Resonanzspektrum (Trifluoressigsäure, 100 MHz) des Produkts: zeigt Resonanzen, die Cephalexin und 2-Chloranilin zuzu-
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-ip- schreiben sind. 49 C 2259176 H N 59
Elementaranalyse: 50 ,95 ■' 5,53 10, 17
Berechnet für CppHp^O.N.SCl-SHpO: ,85 5,10 10,
Gefunden:
2-Chloranilin wird zu einer 1#igen wässrigen Lösung des Natriumsalzes von Phenylglycin, 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure gegeben. In jedem Pail wird keinerlei Ausfällung des entsprechenden Salzes festgestellt. x
Beispiel 9
Unter den in Beispiel 7 genannten Bedingungen werden die nachstehend genannten Amine mit Cephalexin umgesetzt. Die Lactamabsorptionen der erhaltenen Salze im Infrarotbereich· des Spektrums (Nujol) sind in der folgenden Tabelle ge- : nannt.
Amin ; ; Lactamabsorption, cm""
3-Chloranilin 1770
2,6-Dichloranilin 1740
2,3-Dimethylanilin 1760
2,5-Dimethylanilin 1740
Die kernmagnetischen Resonanzspektren (Trifluoressigsäure! 10 MHz) dieser Salze zeigen Resonanzen, die Cephalexin und den entsprechenden Aminen zuzuschreiben sind.
Beispiel 10
Unter Verwendung 1$iger wässriger Lösungen des Natriumsalzes von Cephalexin (Cephalexingehalt je 100 mg) und Veränderung des Molverhältnisses von a-Naphthylamin zu Cephalexin und des p^-Wertes der wässrigen Lösungen vor dem Zusatz von a-Naphthylamin werden die Einflüsse dieser Variablen auf die Ausbeute an a-Naphthylaminsalz ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt.
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α-Napbthylamin (MolverbHtnis) 1 2 3
5 110 (78) 118 (83) 121 (86)
6 113 (80) 125 (89) 125 (89)
7 114 (81) 126 (89) r 12t (90)
In dieser Tabelle geben die nicht in Klammern stehenden Zahlen die Mengen in mg an. Die Klammerzahlen stellen die Ausbeute in Prozent dar.
Beispiel 11
In 30 ml Chloroform werden 185 mg Tributylamin und anschließend 214 mg 7-Aminodesacetoxycephalosporanaäwre ge- löst. Zur Lösung werden 121 mg N,N-Dimetnylanilin gegeben. Das Gemisch wird auf 5° bis 100C gekühlt. Innerhalb von 10 Minuten werden 207 mg D-Phenylglycylchloridhydrochlorid zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde bei 5° bis 100C und anschließend 2 Stunden bei 10° bis 150C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit je 10 ml einer 5#igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Mach Einstellung des Extrakts auf pH 6,5 wird eine Lösung von 143 mg a-Naphthylamin in 0,2 ml Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Stunden mit Eis gekühlt. Die Fällung wird abfiltriert» wobei 230 mg Cephalexin-a-naphthylaminsalz erhalten werden«
Beispiel 12
Zu 50 ml einer wässrigen Lösung, die 373 mg 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 740 mg D-Phenylglycinmethyleater enthält, werden die gemäß Beispiel 5 erhaltenen Zellen von Xantbomonas oryzae IPO-3510 gegeben. Das Gemisch wird' 50 Minuten der Reaktion bei 370C überlassen. Ein Biotest ergibt,.daß das Reaktionsgemisch 570 mg angehäuftes Cephalexin enthält. Die Zellen werden durch Zentrifugieren abgetrennt. Der Überstand wird auf p„ 7,0 eingestellt. Nach Zusatz einer Lösung von 700 mg a-Naphthylamin in Ί ml Methanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann über Nacht in einem Kühlschrank stehen
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gelassen. Am nächsten Morgen wird die Fällung abfiltriert, wobei 724 mg Cephalexin-a-naphthylaminsalz erhalten werden.
Beispiel 15
Eine wässrige Lösung (92 ml) einer Cephalexinprobe, die nach dem Silenprozess erhalten worden ist (Cepbalexingehalt der Lösung 5,65 g) wird auf PH 5,5 eingestellt, worauf eine Lösung von 2,3 g a-Naphthylamin in 4 ml Aceton in kleinen Portionen zugesetzt wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch weiter gerührt, wobei sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Acetonr Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei werden 5,6 g Cephalexin-cx-naphthylaminsalz erhalten (Ausbeute 88,5$). Dieses oc-Naphthylaminsalz wird durch die Infrarot- und NMR-3pektren und das Dünnschichtchromato- · gramm identifiziert. Das Salz wird in 60 ml Wasser suspendiert. Während mit Eis gekühlt wird, wird die Suspension mit 40$igem HaOH auf Pjj 10,0 gebracht, worauf dreimal mit Äther gewaschen wird. Die wässrige Schicht wird auf pg 4,5 gebracht, wobei sich Kristalle von Cephalexin abscheiden. Ausbeute 3.»4 g. (Ausbeute aus wässriger Lösung 75%). Die NMB-, IR- und UV-Spektren, das Dünnschichtchromatogramm und. das Röntgendiagramm ergeben, daß dieses Produkt mit einer authentischen Probe von Cephalexinmonohydrat identisch ist.
Beispiel 14
Eine wässrige Lösung (ίθ ml) einer nach dem Silenprozess hergestellten Cephalexinprobe (Cephalexingehalt der Lösung 1,2 g) wird auf PH 5,5 eingestellt, worauf 0,6 ml 2-Methylchinolih (Chinaldin) zugetropft wird, wobei sich Kristalle abscheiden. Nach der Abkühlung werden die Kristalle abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 1,0 g. Durch das Infrarotspektrum und NMR-Spektrum und das Dünnschichtchromatogramm werden diese Kristalle als Cephalexin-2-methylchinolinsalz identifiziert.
055
Beispiel 15
Chinoxalin wird zu einer wässrigen Lösung von Cephalexin gegeben, das auf die in Beispiel 14 "beschriebene Weise erhalten worden ist. Hierbei werden Nadeln des Chinoxalinsalzes von Cephalexin erhalten.
Beispiel 16
Zu 200 ml Methylenchlorid werden 7,4 g des ß-Methylsulfonyläthylesters von 7-(a-Methylthiophen —äthyliden)amino-3-desacetoxycephalosporansäure und 6,1 g D-N-(B-MethyIsul~ fonyläthoxycarbonyljphenylglycylchlorid gegeben, worauf 20 ml Wasser zugesetzt werden. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach dieser Zeit mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dehydratisiert und eingeengt. Hierbei wird ein kristallines Pulver erhalten.
Das Pulver wird in 300 ml Wasser suspendiert. Der p„-Wert der Suspension wird durch Zutropfen von 1N-Natriumhydroxyd auf 11 eingestellt, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten wird die Lösung auf pH 5,5 eingestellt. Dann wird eine Lösung von 2,7 g a-Naphthylamin in 3 ml Aceton zugetropft, wobei sich das a-Naphthylaminsalz von Cephalexin abscheidet. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton-Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 5,21 g (80$).
Dieses a-Naphthylaminsalz (5»21 g) wird in 50 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird auf pH 10,8 eingestellt, während gekühlt wird. Die Lösung wird zur Entfernung des a-Naphthylamins dreimal mit je 30 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird auf ρΗ 1,8 eingestellt und mit Aktivkohlepulver entfärbt. Das entfärbte Piltrat wird auf Pu 4,5 eingestellt, wobei Kristalle von Cephalexin abgeschieden werden. Die Kristalle werden abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 3,3 g oder 85$, bezogen auf das a-Naphthylaminsalz.
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Claims (1)

  1. ^- Patentansprüche
    ) Verfahren zur Herstellung von schwerlöslichen Salzen ·· von Cephalexin mit Basen aus der Gruppe stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen mit einem pK-Wert von 10 bis 10 und Anilin- oder Naphthylaminverbindungen (ausschließlich Anilin), deren Phenylkern mit niederen Alkylresten/oder Chloratomen einfach oder mehrfach substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalexin mit den vorstehend genannten Basen umsetzt.
    2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen der Formel
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkylrest ist uttd X, Y und Z jeweils für ein Stickstoffatom oder O-Atom stehen und wenigstens einer der Reste X, Y und Z ein Stickstoffatom ist, verwendet werden.
    3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Anilin- oder Naphthylarainverbindungen der formel
    in der R ein Chloratoin oder ein niederer Alkylrest ist
    ρ
    und η für 1 oder 2 steht oder R~j eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH- ist, verwendet werden.
    4) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Chinolin, Isochinolin oder Naphthylamin als Basen verwendet werden.
    5) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß a-Naphthylamin als Base verwendet wird.
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    6) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4t dadurch gekennzeichnet, daß ß-Naphthylamin als Base verwendet wird,
    7) Verfahren zur Reinigung von Cephalexin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Base aus der Gruppe stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen mit einem pK-Wert
    _ Q —1 1
    von 10 ^ bis 10 und Anilin- oder Naphthylaminverbindungen, deren Phenylkern mit niederen Alkylrcsten und/ oder Chloratomen einfach oder mehrfach substituiert ist, mit einer Cephalexin enthaltenden Lösung umsetzt, das hierbei ausgefällte schwerlösliche Salz von Cephalexin mit der Base isoliert und zersetzt.
    8) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ' als Cephalexin enthaltende Lösungen nach an sich be-
    kannten Verfahren erhaltene Reaktionsgemische von 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure und Phenylglycylchloridhydrochlorid verwendet werden.
    9) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Cephalexin enthaltende Lösungen verwendet werden, die durch Umsetzung einer silenierten 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure mit Fhenylglycylchloridhydrochlorid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel und Hydrolyse des erhaltenen Produkts erhalten worden sind.
    10) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Cephalexin enthaltende Lösungen verwendet werden, die durch Umsetzung des ß-Methylsulfonyläthylesters von 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure mit Phenylglycylchloridhydrochlorid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel und Hydrolyse des erhaltenen Produkts erhalten worden sind.
    11) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Cephalexin enthaltende Lösungen \rerwendet werden, die durch Einwirkung von.Bakterien auf 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure und einen Phenylglycinester erhalten worden sind.
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    12) Verfahren nach Anspruch 7 und 11, dadurch, g ekennzeichnet, daß Cephalexin enthaltende Lösungen verwendet werden, die durch Einwirkung von Xanthornonas oryzae auf 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure und einen Phenylglycinester erhalten worden sind.
    13) Verfahren nach Ansprüchen 7 "bis 12, dadurch gekennzeich-' net, daß die Zersetzung des schwerlöslichen Salzes durch Auflösen des Salzes in einer sauren wässrigen Lösung und Erhöhung des pH-Wertes der Lösung bis in die Nähe des isoelektrischen Punktes von Cephalexin durchgeführt wird.
    H) Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 13» dadurch gekennzeichnet, daß stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen der Formel
    ■ R1
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkylrest ist und X, Y und Z jeweils für ein Stickstoffatom oder C-Atom "stehen und wenigstens einer der Reste X, Y und Z ein Stickstoffatom ist, verwendet werden.
    15) Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß Anilin- oder Naph.thylaminyerbindungen der Formel .
    in der R ein Chloratom oder ein niederer Alkylrest ist
    und η für 1 oder 2 steht oder RJJ eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH- ist, verwendet werden.
    16) Verfahren nach A nSprüChen 7 bis 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß Chinolin, Isochinolin.oder Naphthylamin als Basen verwendet werden.
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    17) Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß α-Naphthylamin als Naphthylamin verwendet wird.
    18) Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß ß-Naphthylamin als Naphthylamin verwendet wird.
    19) Schwerlösliche Salze von Cephalexin mit Basen aus der
    Gruppe stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen
    _q -ι ι mit einem pK-V/ert von 10 bis 10 und Anilin- oder Naphthylaminverbindungen (ausschließlich Anilin), deren Phenylkern mit niederen Alkylresten und/oder Chloratomen einfach oder mehrfach substituiert ist.
    20) Salze nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen der Formel
    enthalten, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkylrest ist und X, Y und Z jeweils für Stickstoffatome oder C-Atome stehen und wenigstens einer der Reste X, Y und Z ein Stickstoffatom ist.
    21) Salze nach Anspruch 19f dadurch gekennzeichnet, daß sie Anilin- oder Naphthylaminverbindungen der Formel
    enthalten, in der R ein Chloratom oder ein niederer Alkylrest ist und η für 1 oder 2 steht oder R eine Gruppe der Formel -CH=CH-CH=CH- ist.
    22) Salze nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie Chinolin, Isochinolin oder Naphthylamin als Base enthalten.
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US3883519A (en) 1975-05-13
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