DE69409101T2 - Verfahren zur herstellung von 6-fluoro-2-halogeno-chinolin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 6-fluoro-2-halogeno-chinolinInfo
- Publication number
- DE69409101T2 DE69409101T2 DE69409101T DE69409101T DE69409101T2 DE 69409101 T2 DE69409101 T2 DE 69409101T2 DE 69409101 T DE69409101 T DE 69409101T DE 69409101 T DE69409101 T DE 69409101T DE 69409101 T2 DE69409101 T2 DE 69409101T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- alkyl
- difluoro
- general formula
- hal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1,8]naphthyridine Chemical class N1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NFNIRGPPIRJASP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)N(O)C2=C1 NFNIRGPPIRJASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N dichloro(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ASWXNYNXAOQCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DRZOZPDZDAVSTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-6,7-difluoroquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2N=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 DRZOZPDZDAVSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDBVXHXVYPVPQT-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1C=O ZDBVXHXVYPVPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHBCLDOZGBHJFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-difluoro-1-hydroxy-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(O)C(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 RHBCLDOZGBHJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAIKABHSVYVLIF-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-difluoro-2-nitrophenyl)-2-ethoxycarbonylprop-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(=CC1=CC(=C(C=C1[N+](=O)[O-])F)F)C(=O)O YAIKABHSVYVLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- BLMSCAUEOXIUFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-cyanoethyl(methyl)amino]-6,7-difluoroquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2N=C(N(C)CCC#N)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 BLMSCAUEOXIUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJSKHEBKBGTVLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-difluoro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 MJSKHEBKBGTVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical class C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UWRGLMZRYNFMAB-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-g]quinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC3=CC=CN=C3C=C21 UWRGLMZRYNFMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTODCAWXQQKXRL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2N(O)CC=CC2=C1 QTODCAWXQQKXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Br)=CC=C21 QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBICDJRUKNHRI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoro-1h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=C(F)C=C2C=CC(C(=O)O)(Cl)NC2=C1 BYBICDJRUKNHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVXFDFQEIRGULC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C=O)=C1 VVXFDFQEIRGULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLEPLDKPYLYCSY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(F)=CC=C21 NLEPLDKPYLYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNIJBMUBHBAUET-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)propanenitrile Chemical compound CNCCC#N UNIJBMUBHBAUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZMDWRPTDCIFRD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1Cl AZMDWRPTDCIFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- ZRPBEAVKOMELBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC1CC1 ZRPBEAVKOMELBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRWEHBBGLCEHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(ethylamino)propanoate Chemical compound CCNCCC(=O)OCC CNRWEHBBGLCEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVIJMHJTEHBUJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(methylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC XVIJMHJTEHBUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 6- Fluor-2-halogen-Chinolin der allgemeinen Formel (I)
- in der R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl darstellt sowie Hal und Hal' gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten.
- In "methoden der Organischen Chemie" Band E7A, Houben Weyl, S.516, 517, 548, 549 und 687 wurden Reaktionen der Halogenierung von Chinolonen oder Isochinolonen zitiert.
- In dem Patent US 4 970 213 wurden 6-Fluor-2-chlor-chinolincarbonsäuren der Struktur
- beschrieben, in der Hal ein Atom von Fluor oder Chlor darstellt, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von 1,8-Benzonaphthyridinen, die eine antimikrobielle Wirkung besitzen, verwendet werden.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls für die Herstellung von antimikrobiellen 1,8-Benzonaphthyridinen nützlich, und es ermäglicht außerdem, unter milden Bedingungen zu arbeiten, hohe Ausbeuten zu erhalten und zu vermeiden, intermediär über instabile Produkte zu gehen.
- Wenn in der allgemeinen Formel (I) R einen Rest Alkyl darstellt, so ist dieser gerade oder verzweigt und enthält 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Das Symbol Hal wird vorteilhafterweise unter Chlor oder Fluor und das Symbol Hal' unter Chlor oder Brom ausgewählt.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das Chinolinderivat der allgemeinen Formel (I) durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels auf 1-Hydroxy-chinolon der allgemeinen Formel (II)
- hergestellt werden, in der Hal wie oben und R&sub1; wie R definiert ist, mit der Ausnahme, ein Wasserstoffatom darzustellen, gegebenenfalls gefolgt von der Freisetzung der Säurefunktion, wenn man wünscht, ein Chinolinderivat der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R ein Wasserstoffatom ist.
- Die Reaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem halogenierten Lösungsmittel (insbesondere einem chlorierten Lösungsmittel wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, Chlorbenzol oder besonders Dichlorbenzol) oder in einem aromatischen Lösungsmittel (beispielsweise Toluol, Nitrobenzol, Diphenylether...) bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
- Wenn man wünscht, das 2-Chlorchinolin zu erhalten, so kann das Halogenierungsmittel unter Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefeldichlorid, Zinn(II)-chlorid, Kupfer(I)-chlorid, Titantrichlorid, Eisen(II)chlorid, Chrom(II)-chlorid, Hydrochlor-triphenylphosphoran, Dichlor-triphenylphosphoran und Chlor ausgewählt werden. Wenn man wünscht, das 2-Bromchinolin zu erhalten, so kann das Halogenierungsmittel unter Phosphortribromid, Hydrobrom-triphenylphosphoran oder Dibrom-triphenylphosphoran ausgewählt werden.
- In dem Fall, wo man den Ester erhalten hat und wünscht, zur Säure der allgemeinen Formel (I) zu gelangen, worin R ein Wasserstoffatom ist, kann die Hydrolyse des Esters nach jeder bekannten Methode durchgeführt werden, um eine Säure ausgehend von einem Ester zu erhalten, ohne den Rest des Moleküls zu beeinträchtigen. Man führt die Hydrolyse insbesondere im sauren Medium durch, beispielsweise in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Methansulfonsäure Sie kann auch im basischen wäßrigalkoholischen Medium vorgenommen werden (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid).
- Das 1-Hydroxy-chinolin der allgemeinen Formel (II) kann durch Cyclisierung eines Nitroderivates der allgemeinen Formel
- in der Hal und R&sub1; wie oben definiert sind und R&sub2; wie R&sub1; definiert ist oder einen Rest Carbamoyl oder Cyano bedeutet, mittels katalytischer Hydrierung im sauren Medium erhalten werden.
- Die katalytische Hydrierung erfolgt in Anwesenheit von Palladium auf Kohle oder Platin bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 130 ºC, in Anwesenheit einer Mineralsäure oder organischen Säure, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigt. Man arbeitet beispielsweise in Essigsäure oder Ameisensäure, aber es ist ebenfalls möglich, mit Hilfe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder verdünnter Schwefelsäure im wäßrig-alkoholischen Medium zu verfahren. Die Reaktion wird solange durchgeführt, bis sich der Verbrauch von Wasserstoff schlagartig verringert. Man arbeitet vorzugsweise unter atmosphärischem Druck.
- Das Nitroderivat der allgemeinen Formel (III) kann durch Einwirkung eines Derivates von Malonsäure der allgemeinen Formel
- R&sub1;OCO-CH&sub2;-R&sub2; (IV)
- in der R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, auf ein Derivat von Nitrobenzaldehyd der allgemeinen Formel (V)
- in der Hal wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden.
- Die Reaktion erfolgt im allgemeinen im basischen Medium, beispielsweise in Anwesenheit eines Alkalibicarbonates (Natriumbicarbonat), eines Hydrides (Natriumhydrid) oder eines Alkoholates bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 150 ºC in einem organischen Lösungsmittel wie einem Anhydrid (beispielsweise Essigsäureanhydrid) oder einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon) indem man in Anwesenheit von Molekularsieben oder jedem anderen Trockenmittel arbeitet, oder auch in einer Mischung von Lösungsmitteln wie einer Mischung von polarem aprotischem Lösungsmittel/Essigsäureanhydrid (beispielsweise Dimethylforrnamid/Essigsäureanhydrid, N-Methylpyrrolidon/Essigsäureanhydrid) . Es ist ebenfalls möglich, im biphasischen Medium zu arbeiten. Es ist jedoch nicht unbedingt nötig, das Produkt der Formel (III) zu isolieren, um es in der folgenden Reaktion einzusetzen.
- Der Fluornitrobenzaldehyd der allgemeinen Formel (V) wird durch Nitrierung von Fluorbenzaldehyd der allgemeinen Formel (VI)
- erhalten, in der Hal wie vorstehend definiert ist.
- Die Reaktion erfolgt vorteilhafterweise durch konzentrierte Salpetersäure in Form einer Mischung Schwefelsäure/Salpetersäure oder einer Mischung Salpetersäure/Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 90 ºC.
- Der 4-Chlor-3-fluor-benzaldehyd kann nach der in der europäischen Patentanmeldung EP 289 942 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Gemäß der Erfindung ist die Herstellung von 6-Fluor-2-halogen-chinolin der allgemeinen Formel (I) nützlich für die Synthese eines Derivates von 1,8-Benzo[b]-naphthyridin der allgemeinen Formel (VII)
- in der entweder
- R&sub3; (das einen Rest Alkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy oder Alkylamino darstellt) und Het (das den Rest eines Stickstoff-Heterocyclus bedeutet) wie bei den Substituenten der Positionen -1 und -8 in der europaischen Patentanmeldung EP 431 991 und dem Patent US 5 004 745 definiert sind, oder
- R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Fluoralkyl, Carboxyalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Alkyloxy oder Alkylamino darstellt und Het einen substituierten Rest 1-Azetidinyl bedeutet [substituiert in Position -3 durch einen Rest R&sub4;, der ein Wasserstoffatom oder ein Rest Hydroxy, Amino, Alkylamino, dessen Alkylteil gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest Amino oder Hydroxy, sein kann oder auch einen Rest Dialkyiamino darstellen kann, dessen Alkylteile gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthalten kann, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, oder auch einen Rest Cycloalkylamino mit 3 bis 6 Ringgliedern, einen Rest Alkanoylamino, N-Alkyl-N-alkanoyl-amino oder Aminoalkylphenylamino bedeuten kann und substituiert in den Positionen -2 und -3 durch gleiche oder verschiedene Reste R&sub5; und R&sub6;, die Wasserstoffatome, Reste Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenyl, substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Rest Alkyl, Alkyloxy, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Halogenalkyl, darstellen, oder auch disubstituiert in Position -2 durch Reste R&sub5; und R&sub6;, die Reste Alkyl sind], mit der Maßgabe, daß die oben genannten Reste Alkyl und Alkanoyl gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
- Die 1,8-Benzo[b]-naphthyridine der allgemeinen Formel (VII) können nach dem Verfahren der Erfindung erhalten werden, indem man in der folgenden Art und Weise arbeitet:
- Das Derivat von Benzonaphthyridin der allgemeinen Formel (VII) kann ausgehend von der 2-Chlor(oder Brom)-6-fluor-chinolincarbonsäure der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom ist, gemäß oder analog der in den Patentanmeldungen EP 431 991 oder WO 93/07144 oder den Patenten US 5 004 745 oder US 4 970 213 beschriebenen Methode erhalten werden.
- Das Derivat von Benzonaphthyridin der allgemeinen Formel (VII) kann ebenfalls ausgehend von dem Ester der allgemeinen Formel (I), in der R ein Rest Alkyl ist, erhalten werden, indem man wie folgt verfährt:
- Ein Amin der allgemeinen Formel (VIII)
- R&sub3;-NH-CH&sub2;-CH&sub2;-R&sub7; (VIII)
- in der R&sub3; wie oben definiert ist und R&sub7; einen Rest Alkyloxycarbonyl, Cyano, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Hydroxyethylcarbamoyl, Dialkylaminoethylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl darstellt, dessen Teile Alkyl gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff und gegebenenfalls substituiert am Stickstoff durch einen Rest Alkyl (die Reste Alkyl sind gerade oder verzweigt und enthalten 1 bis 4 Kahlenstoffatome), wird mit dem Halogen-fluor-chinolin der allgemeinen Formel (I), in der R ein Rest Alkyl ist, kondensiert, um einen Fluorester der allgemeinen Formel (IX)
- zu erhalten, in der Hal, R&sub3; und R&sub7; wie oben definiert sind und R einen Rest Alkyl bedeutet.
- Die Kondensation erfolgt im basischen Medium in einem organischen Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), einem Sulfoxid (beispielsweise Dimethylsulfoxid), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorbenzol) oder einem Alkohol bei einer Temperatur zwischen -10 ºC und 120 ºC.
- Als Beispiel können die verwendeten Basen unter den Alkalicarbonaten (Carbonate von Natrium oder Kalium) den Alkoholaten oder den Alkalihydriden (Natriumhydrid) ausgewählt werden.
- Es ist selbstverständlich, daß bei der Alternative, wo das Symbol R&sub3; einen Rest Carboxyalkyl darstellt, dieser letztere vor der Reaktion geschützt wird. Die Entfernung der Schutzgruppe wird vorzugsweise bei dem unten beschriebenen Derivat von Benzonaphthyridin der allgemeinen Formel (XI) nach der Oxidationsreaktion durchgeführt. Der Schutz und die Freisetzung der Säurefunktion erfolgen nach üblichen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen, und insbesondere nach den oben zitierten Methoden.
- Das Fluorchinolin der allgemeinen Formel (IX) wird im basischen Medium cyclisiert, um das 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-benzo[b]- naphthyridin der allgemeinen Formel (X)
- herzustellen, in der Hal, R&sub3; und R&sub7; wie vorstehend definiert sind.
- Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen -70 ºC und 120 ºC in Anwesenheit einer Base wie einem Alkoholat (beispielsweise Natriumethylat, Natriummethylat, Kalium-tert.-butylat), einem Alkalihydrid (beispielsweise Natriumhydrid) oder einem Alkalihydroxid, wobei man mittels Phasentransfers vorgeht. Man arbeitet vorteilhafterweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran) oder in einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), in Glyme (Ethylenglycoldimethylether) oder in einem Glycol (beispielsweise Ethylenglycol). Wenn man die Reaktion mittels Phasentransfers durchführt, arbeitet man vorteilhafterweise in einem chlorierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, wobei sich die Base in Lösung der wäßrigen Phase befindet.
- Das 1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin der allgemeinen Formel (X) wird oxidiert, um das 1,8-Benzo[b]-naphthyridin der allgemeinen Formel (XI)
- herzustellen, in der Hal, R&sub3; und R&sub7; wie vorstehend definiert sind.
- Die Oxidation erfolgt mit Hilfe von Wasserstoffperoxid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kaliumiodid in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Ethanol) und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 120 ºC. Es ist ebenfalls möglich, im biphasischen Medium Wasser/chloriertes Lösungsmittel (Dichlormethan, Dichlorethan...) zu arbeiten.
- Der Heterocyclus Het wird mit dem 1,8-Benzo[b]-naphthyridin der allgemeinen Formel (XI) oder der entsprechenden Säure kondensiert, um ein Derivat von Benzonaphthyridin der allgemeinen Formel (VII) herzustellen, wobei man gemäß oder analog der in der europäischen Patentanmeldung und dem Patent US 5 004 745 beschriebenen Methode arbeitet, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung des erhaltenen Esters, Amids oder Nitrils in eine Säure der allgemeinen Formel (VII). Die Derivate von Benzonaphthyridin der allgemeinen Formel (VII) sind antimikrobiell, wobei die Wirkungen in den oben genannten Veröffentlichungen der europäischen Patentanmeldung und des amerikanischen Patentes beschrieben sind. Die Derivate von Benzonaphthyridin der allgemeinen Formel (VII), in denen Het ein Rest Azetidinyl ist und die noch detaillierter in der internationalen Anmeldung WO 93/07144 beschrieben sind, besitzen ebenfalls antibakterielle Eigenschaften. Sie lassen eine bemerkenswerte Aktivität in vivo und in vitro bei grampositiven sowie auch bei gramnegativen Keimen erkennen. In vitro sind sie in einer Konzentration zwischen 0,06 und 4 ug/cm³ bei Staphylococcus aureus IP 8203 und in einer Konzentration zwischen 0,25 und 20 ug/cm³ bei Escherichia coli Stamm NIHJ JC2 wirksam. In vivo sind sie bei den experimentellen Infektionen an der Maus mit Staphylococcus aureus IP 8203 in Dosierungen zwischen 10 und 200 mg/kg auf oralem Wege wirksam.
- Die von dem Verfahren gemäß der Erfindung stammenden Produkte sowie die zu ihnen führenden Produkte können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.
- Die folgenden, als nicht einschränkend angegebenen Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
- Eine Menge von 15,0 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-1-hydroxy-2- oxochinolin (Gehalt 90 % 50,1 mMol), die 10 Mol-% 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-oxo-chinolin enthält, und 100 cm³ 1,2-Dichlorethan werden unter Atmosphäre von Argon gehalten, anschließend 22 cm³ Phosphortrichlorid (251 mMol) zugesetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach Rühren der Reaktionsmischung 3 Stunden und 30 Minuten lang gibt man 5,5 cm³ Phosphorylchlorid (59 mMol) hinzu und erhitzt von neuem 3 Stunden und 30 Minuten lang unter Rückfluß. Dann wird die Reaktionsmischung auf 300 g Eis gegossen und 15 Minuten lang gerührt. Nach dem Dekantieren wird die wäßrige Phase zweimal mit 50 cm³ 1,2-Dichlorethan extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mit 200 cm³ einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat, danach mit 150 cm³ Wasser und schließlich mit 150 cm³ einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen und Konzentrieren bis zur Trockne erhält man 13,4 g 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-6,7-difluor-chinolin in Form eines cremefarbenen Feststoffes (Gehalt HPLC > 99 %, Ausbeute 88 %).
- Das erhaltene Produkt kann durch Rekristallisation gereinigt werden:
- Eine Menge von 7,0 g Feststoff wird bei 90 ºC in 157 cm³ einer Mischung von Ethanol (95 %) und Wasser (60/40, Vol.) gelöst. Dann läßt man unter Rühren auf Umgebungstemperatur erkalten. Der Niederschlag wird mit 10 cm³ Eiswasser, 10 cm³ einer Mischung Wasser/Ethanol (4/1, Vol.) und anschließend dreimal mit 25 cm³ Eiswasser gewaschen und unter reduziertem Druck über P&sub2;O&sub5; getrocknet. Man erhält auf diese Weise 6,58 g 2-Chlor-3-ethoxycarbonyl-6,7- difluor-chinolin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 111-112 ºC (Kapillare). Gehalt HPLC: 100 % ; Ausbeute 94 %.
- Das 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-1-hydroxy-2-oxo-chinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- In einen Reaktor von 40 cm³ trägt man 130 g Essigsäure und 1 g Palladium auf Kohle (5 % Palladium) ein. Dann wird der Reaktor mit einem Strom von Stickstoff gespült und anschließend leitet man unter Rühren und atmosphärischem Druck einen Strom von Wasserstoff durch (3 Liter/Stunde), indem man auf 55 ºC erhitzt. Wenn die Temperatur 55 ºC erreicht hat, gibt man innerhalb von 35 Minuten 128,5 g einer Lösung (21,5 %) von (3,4-Difluor-6-nitrobenzyliden)-malonsäure-ethylester hinzu. Während der gesamten Dauer des Einspritzens wird die Temperatur auf 55 ºC gehalten. 5 Minuten nach dem Ende der Zugabe verringert sich der Verbrauch von Wasserstoff schlagartig. Dann wird die Apparatur 10 Minuten lang mit einem Strom von Stickstoff gespült und der Katalysator abfiltriert. Zu dem Filtrat gibt man innerhalb von 10 Minuten 300 g mit Ionenaustauscher behandeltes Wasser. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde lang bei 20 ºC gerührt, anschließend filtriert und dreimal mit 50 cm³ mit Ionenaustauscher behandeltem Wasser gewaschen. Der Kuchen wird im Trockenschrank unter reduziertem Druck (13,3 kPa) bei 40 ºC 4 Stunden lang getrocknet. Man erhält auf diese Weise 17,7 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-1- hydroxy-2-oxo-chinolin mit 90 % Reinheit, Schmelzpunkt = 215- 218 ºC mit Zersetzung (enthält 10 % 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor- 2-oxo-chinolin).
- Der (3,4-Difluor-6-nitro-benzyliden) -malonsäure-ethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Eine Menge von 31,82 g 3,4-Difluor-6-nitro-benzaldehyd (Gehalt 90 % ; 153 mMol) wird bei 20 ºC zusammen mit 32,80 g Malonsäure-etyhlester (204 mMol) und 60 cm³ Essigsäureanhydrid unter Argon gebracht. Dann setzt man unter Rühren 28,56 g Natriumbicarbonat (340 mMol) hinzu. Die Suspension wird 2 Stunden lang bei etwa 20 ºC gehalten und anschließend wird die orangene heterogene Mischung 3 Stunden lang auf eine Temperatur von etwa 70 ºC erhitzt. Dann kühlt man auf 52 ºC ab, setzt 60 cm³ Essigsäure hinzu und anschließend bei Umgebungstemperatur (20 ºC) 30 cm³ Wasser. Danach rührt man noch über Nacht bei dieser Temperatur. Man erhält auf diese Weise 234,4 g einer dunkel-orangenen Lösung von (3, 4-Difluor-6-nitro-benzyliden)-malonsäure-ethylester (21,5 Gew.-%) die so wie sie ist bei der nächsten Stufe verwendet wird.
- Der 3,4-Difluor-6-nitro-benzaldehyd wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
- Zu 520 cm³ auf eine Temperatur von 0 ºC gekühlter Schwefelsäure gibt man unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 60 cm² rauchende Salpetersäure. Anschließend gibt man zu der erhaltenen Lösung innerhalb von 30 Minuten bei etwa 0 ºC 100 g 3,4-Difluorbenzaldehyd. Dann läßt man die Temperatur auf etwa 20 ºC ansteigen und rührt noch 3 Stunden lang bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf etwa 5 ºC wird die Reaktionsmischung innerhalb von 30 Minuten unter kräftigem Rühren in 1200 g zerstoßenes Eis gegossen. Dann läßt man die Temperatur wieder auf etwa 20 ºC ansteigen und extrahiert zweimal mit 600 cm³ Toluol. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit 1000 cm³ Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck (20 kPa) bei 50 ºC konzentriert. Man erhält auf diese Weise 113 g 3,4-Difluor-6-nitro-benzaldehyd in Form eines braunen Öles, das so wie es ist bei den späteren Synthesen verwendet wird. Ein gereinigte Probe von 3,4-Difluor-6- nitro-benzaldehyd ergibt die folgenden Charakteristiken:
- Kp(6,66 Pa) = 46 ºC
- NMR-Spektrum (400 MHz, DMSO, T = 298ºK)
- 10,20 ppm (1H, 1s); 8,5 ppm (1H, 1q) ; 8,05 ppm (1H, 1q).
- Eine Mischung von 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-1-hydroxy-2- oxo-chinolin (25 g zu 75 Mol-%, entsprechend 69,65 mMol), 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-oxo-chinolin (25 g zu 5 Mol-%, entsprechend 4,9 mMol), Phosphortrichlorid (59,6 g, entsprechend 433,5 mMol) und Phosphorylchlorid (15,05 g, entsprechend 98,05 mMol) in 1,2-Dichlorethan (170 cm³) wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0 ºC gießt man die Reaktionsmischung auf schmelzendes Eis (250 g Eis + 250 g Wasser von 0 ºC) und läßt über Nacht absetzen. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; (100 cm³) sowie mit Wasser (100 cm³) gewaschen und anschließend bis zur Trockne konzentriert, um 19,8 g 3- Ethöxycarbonyl-6,7-difluor-2-chlor-chinolin mit einem Gehalt von 90 % (HPLC) zu ergeben, das entspricht einer Ausbeute von 88 %.
- Das rohe 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-chlor-chinolin [7,0 g zu 90 % (Gehalt in HPLC)] wird in 157 cm³ einer Mischung Ethanol/Wasser (60/40, Vol.) rekristallisiert, um 5,5 g reines 3- Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-chlor-chinolin zu ergeben, das Entspricht einer Ausbeute der Rekristallisation von 88 %.
- Man verfährt wie in Beispiel 2, jedoch in von 170 cm³ Toluol, indem man 4 Stunden und 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, und erhält 21,8 g rohes 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-chlor-chinolin mit einem Gehalt von 85 %, das entspricht einer Ausbeute von 92 %.
- Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Produkte können in der folgenden Art und Weise verwendet werden:
- Das 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-chlor-chinolin wird nach üblichen Bedingungen in die 2-Chlor-6,7-difluor-2-chlor-chinolin-3-carbonsäure umgewandelt und kann auf diese Weise zu den in dem Patent US 4 970 213 beschriebenen Derivaten von 1,8-Benzo[b]- naphthyridin führen.
- Zu einer Lösung von 72 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2- chlor-chinolin, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, und 45,1 g N-Methyl-N-β-ethoxycarbonylethyl-amin in 750 cm³ Toluol gibt man 56,2 g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird auf etwa 90 ºC erhitzt und anschließend 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf 20 ºC abgekühlt und dreimal mit 400 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 94 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7- difluor-(N-methyl-N-β-ethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin in Form eines Öles, das ohne weitere Reinigung bei den späteren Stufen verwendet wird.
- Zu einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung von 26,6 g Natriumethylat in 900 cm² absolutem Ethanol gibt man innerhalb von 80 Minuten eine Lösung von 94 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N-methyl-N-β-ethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin in 300 cm³ absolutem Ethanol. Die erhaltene Suspension wird, noch immer unter Rückfluß, weitere 15 Minuten lang gerührt. Anschließend setzt man innerhalb von 30 Minuten 38 cm³ Eisessig hinzu. Die Reaktionsmischung wird wiederum noch 15 Minuten lang gerührt und danach gießt man innerhalb von 45 Minuten, immer noch unter Rückfluß, 500 cm³ Wasser hinzu. Dann wird die erhaltene Suspension auf etwa 20 ºC abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird bei etwa 20 ºC zentrifugiert und zweimal mit 300 cm³ Wasser gewaschen. Dann wird das feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 60 ºC getrocknet. Man isoliert 71,5 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 188 ºC.
- Zu einer Suspension von 71 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in 1000 cm³ Ethanol gibt man unter Rühren bei etwa 20 ºC eine Lösung von 3,78 g Kaliumiodid in 20 cm³ Wasser. Die Suspension wird auf 77 ºC erhitzt und dann setzt man bei dieser Temperatur innerhalb von 60 Minuten 30 cm³ Wasserstoffperoxid (33 Gew.-%) hinzu. Die Reaktionsmischung wird zusätzlich 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und danach auf etwa 20 ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur setzt man innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 11,4 g Natriumthiosulfat in 50 cm³ Wasser hinzu. Der entstandene Niederschlag wird bei etwa 20 ºC zentrifugiert und zweimal mit 300 cm³ Wasser gewaschen. Dann wird das erhaltene feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 60 ºC getrocknet. Man isoliert 73 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in Form eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt > 270 ºC.
- Zu einer Lösung von 10 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2- chlor-chinolin, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, und 9,7 g N-Ethyl-N-β-ethoxycarbonylethyl-amin in 120 cm³ Toluol gibt man 7,8 g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird auf etwa 90 ºC erhitzt und anschließend 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf 20 ºC abgekühlt und dreimal mit 100 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 13 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N-ethyl-N-β-ethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin in Form eines Öles, das ohne weitere Reinigung bei den späteren Stufen verwendet wird.
- Zu einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung von 16,1 g Natriumethylat in 600 cm³ absolutem Ethanol gibt man innerhalb von 60 Minuten eine Lösung von 68 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N- ethyl-N-β-ethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin in 200 cm³ absolutem Ethanol. Die erhaltene Suspension wird, noch immer unter Rückfluß, weitere 60 Minuten lang gerührt. Anschließend setzt man innerhalb von 30 Minuten 20 cm³ Eisessig hinzu. Die Reaktionsmischung wird wiederum noch 15 Minuten lang gerührt und danach gießt man innerhalb von 45 Minuten, immer noch unter Rückfluß, 400 cm² Wasser hinzu. Dann wird die erhaltene Suspension auf etwa 20 ºC abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird bei etwa 20 ºC zentrifugiert und zweimal mit 200 cm³ Wasser gewaschen. Dann wird das feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50 ºC getrocknet. Man isoliert 52,4 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-ethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b] -naphthyridin in Form eines goldgelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 152 ºC.
- Zu einer Suspension von 33 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- ethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in 1000 cm³ Ethanol gibt man unter Rühren bei etwa 20 ºC eine Lösung von 1,7 g Kaliumiodid in 10 cm³ Wasser. Die Suspension wird auf 77 ºC erhitzt und dann setzt man bei dieser Temperatur innerhalb von 30 Minuten 12,7 cm³ Wasserstoffperoxid (33 Gew.-%) hinzu. Die Reaktionsmischung wird zusätzlich 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und danach auf etwa 20 ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur setzt man innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 6 g Natriumthiosulfat in 20 cm³ Wasser hinzu. Der entstandene Niederschlag wird bei etwa 20 ºC zentrifugiert und zweimal mit 150 cm³ Wasser gewaschen. Dann wird das erhaltene feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50 ºC getrocknet. Man isoliert 28,7 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro- 1,8-benzoebj-naphthyridin in Form eines hellgelben Feststoffes, Schmelzpunkt 270 ºC.
- Zu einer Lösung von 3,48 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2- chlor-chinolin, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, und 3 g N-Cyclopropyl-N-β-ethoxycarbonylethyl-amin in 10 cm³ Toluol gibt man 3 g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird unter Rückfluß erhitzt und anschließend 15 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf 20 ºC abgekühlt und anschließend setzt man 30 cm³ Wasser und 4,5 cm³ Essigsäure hinzu. Nach dem Dekantieren wird die Reaktionsmischung zweimal mit 10 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 3,3 g rohes 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N-cyclopropyl-N-β-ethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin in Form eines Öles, das ohne weitere Reinigung bei der späteren Stufe verwendet wird.
- Zu einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung von 1,6 g Natriumethylat in 40 cm³ absolutem Ethanol gibt man innerhalb von 60 Minuten eine Lösung von 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-(N-cyclopropyl-N-β-ethoxycarbonylethyl)-2-amino-chinolin in 20 cm³ absolutem Ethanol. Die erhaltene Suspension wird, noch immer unter Rückfluß, weitere 60 Minuten lang gerührt. Anschließend setzt man innerhalb von 10 Minuten 2,6 cm³ Eisessig hinzu. Die Reaktionsmischung wird wiederum noch 15 Minuten lang gerührt und danach gießt man innerhalb von 5 Minuten, immer noch unter Rückfluß, 26 cm³ Wasser hinzu. Dann wird die erhaltene Suspension auf etwa 20 ºC abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird bei etwa 20 ºC zentrifugiert und zweimal mit 10 cm³ Wasser gewaschen. Dann wird das feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 60 ºC getrocknet. Man isoliert 1,25 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 172 ºC.
- Zu einer Suspension von 1 g 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1- cyclopropyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in 14 cm³ Ethanol gibt man unter Rühren bei etwa 20 ºC eine Lösung von 0,053 g Kaliumiodid in 0,5 cm³ Wasser. Die Suspension wird auf 77 ºC erhitzt und dann setzt man bei dieser Temperatur innerhalb von 5 Minuten 0,5 cm³ Wasserstoffperoxid (33 Gew.-%) hinzu. Die Reaktionsmischung wird zusätzlich 60 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und danach auf etwa 20 ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur setzt man innerhalb von 5 Minuten 1,06 cm³ einer 1 N Lösung von Natriumthiosulfat hinzu. Der entstandene Niederschlag wird bei etwa 20 ºC zentrifugiert und zweimal mit 10 cm³ Wasser gewaschen. Dann wird das erhaltene feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 60 ºC getrocknet. Man isoliert 0,7 g rohes 3-Ethoxycarbonyl-7,8-difluor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro- 1,8-benzo[b]-naphthyridin in Form eines hell-ockerfarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt 210 ºC.
- Zu einer Lösung von 16,3 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2- chlor-chinolin, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, und 10 g N-Methyl-N-β-cyanoethyl-amin in 160 cm³ Toluol gibt man 19,08 g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird unter Rückfluß erhitzt und anschließend 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf 20 ºC abgekühlt und anschließend dreimal mit 50 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 19,17 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-β-cyanoethyl-amino)-chinolin in Form eines Öles, das ohne weitere Reinigung bei den späteren Stufen verwendet wird.
- Das 3-Cyano-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro- 1,8-benzo[b]-naphthyridin wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
- Zu einer auf -10 ºC gekühlten Lösung von 8,74 g Kaliumtert.-butylat in 200 cm³ Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 60 Minuten eine Lösung von 19,17 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2- (N-methyl-N-β-cyanoethyl-amino)-chinolin in 50 cm³ Tetrahydrofuran. Die erhaltene Suspension wird, noch immer bei -10 ºC, weitere 30 Minuten lang gerührt. Anschließend setzt man 4 cm³ Eisessig hinzu und verdampft das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck (20 kPa). Die rohe Reaktionsmischung wird in 200 cm³ einer wäßrigalkoholischen Mischung Ethanol/Wasser (70/30, Vol./Vol.) aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, zweimal mit 50 cm³ Wasser gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (20 kPa) getrocknet. Man isoliert 16,1 g 3-Cyano-7,8-difluor-1- methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in Form eines goldgelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 144 ºC.
- Das 3-Cyano-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
- Zu einer Suspension von 8,6 g 3-Cyano-7,8-difluor-1-methyl- 4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in 350 cm³ Ethanol gibt man unter Rühren bei etwa 20 ºC eine Lösung von 0,47 g Kaliumiodid in 5 cm³ Wasser. Die Suspension wird auf 77 ºC erhitzt und dann setzt man bei dieser Temperatur innerhalb von 10 Minuten 4 cm³ Wasserstoffperoxid (33 Gew.-%) hinzu. Die Reaktionsmischung wird zusätzlich 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und danach auf etwa 20 ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur setzt man innerhalb von 5 Minuten 10 cm³ einer 1 N Lösung von Natriumthiosulfat hinzu. Der entstandene Niederschlag wird bei etwa 20 ºC zentrifugiert und zweimal mit 20 cm³ Wasser gewaschen. Dann wird das erhaltene feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50 ºC getrocknet. Man isoliert 8 g 3-Cyano-7,8- difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in Form eines hellgelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 380 ºC.
- Das 3-Cyano-7-fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
- Eine Suspension von 2,1 g 3-Cyano-7,8-difluor-1-methyl-4- oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in 100 cm³ Dimethylsulfoxid wird in Anwesenheit von 2 cm³ N-Methyl-piperazin auf 80 ºC erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung 8 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Die erhaltene Lösung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und bei dieser Temperatur 15 Stunden lang gerührt. Anschließend wird der entstandene Niederschlag filtriert, dreimal mit 20 cm³ Wasser gewaschen und unter Vakuum (20 kPa) bei 50 ºC getrocknet. Man erhält 2,6 g 3-Cyano-7-fluor- 1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin in Form eines gelben Niederschlages, Schmelzpunkt 335 ºC.
- Die 7-Fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4- dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carbonsäure wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
- Eine Suspension von 2 g 3-Cyano-7-fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin wird in 40 cm³ 12 N Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten und die entstandene Lösung danach auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das kristallisierende Produkt wird filtriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und unter reduziertem Druck (20 kPa) bei 50 ºC getrocknet. Man erhält 1,5 g 7-Fluor-1-methyl- 8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carbonsäure-Monohydrochlorid in Form von gelben Kristallen, Schmelzpunkt = 290 ºC (Zersetzung).
- Das 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-[N-methyl-N-β-(N',N'-dimethylaminocarbonylethyl)-amino]-chinolin wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
- Zu einer Lösung von 26 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2- chlor-chinolin, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, und 25 g N-Methyl-N-β-(N',N'-dimethylaminocarbonylethyl)-amin in 300 cm³ Toluol gibt man 31 g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird unter Rückfluß erhitzt und anschließend 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf etwa 20 ºC abgekühlt und anschließend dreimal mit 100 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 35 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-[N-methyl- N-β-(N',N'-dimethylaminocarbonylethyl)-amino]-chinolin in Form eines Öles, das ohne weitere Reinigung bei den späteren Stufen verwendet wird.
- Das N,N-Dimethyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4- tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
- Zu einer auf 0 ºC gekühlten Lösung von 15,7 g Kalium-tert.- butylat in 150 cm³ Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 75 Minuten eine Lösung von 35 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-[N-methyl-N-β-(N',N'-dimethylaminocarbonylethyl)-amino]-chinolin in 150 cm³ Tetrahydrofuran. Die erhaltene Suspension wird, noch immer bei 0 ºC, weitere 30 Minuten lang gerührt, und anschließend setzt man 8 cm³ Eisessig hinzu und verdampft das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck (20 kPa). Die rohe Reaktionsmischung wird in 200 cm³ einer wäßrig-alkoholischen Mischung Ethanol/Wasser (70/30, Vol./Vol.) aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, dreimal mit 100 cm³ Wasser gewaschen und anschließend unter Vakuum (20 kPa) getrocknet. Man isoliert 25 g N,N-Dimethyl- 7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in Form eines zitronengelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 206 ºC.
- Das N,N-Dimethyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-2,4-dihydro-1,8- benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
- Zu einer Suspension von 25 g N,N-Dimethyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in 1000 cm³ Ethanol gibt man unter Rühren bei etwa 20 ºC eine Lösung von 1,35 g Kaliumiodid in 10 cm³ Wasser. Die Suspension wird auf 77 ºC erhitzt und dann setzt man bei dieser Temperatur innerhalb von 20 Minuten 25 cm³ Wasserstoffperoxid (33 Gew.-%) hinzu. Die Reaktionsmischung wird zusätzlich 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und danach auf etwa 20 ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur gießt man innerhalb von 5 Minuten 30 cm³ einer 1 N Lösung von Natriumthiosulfat hinzu. Der entstandene Niederschlag wird bei etwa 20 ºC Zentrifugiert und zweimal mit 60 cm³ Wasser gewaschen. Dann wird das erhaltene feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50 ºC getrocknet. Man isoliert 19,5 g N,N-Dimethyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4- dlhydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in Form eines hellgelben Feststoffes, Schmelzpunkt 324 ºC.
- Eine Suspension von 2,96 g N,N-Dimethyl-7,8-difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid, 1,12 g 1-Methylpiperazin und 1,55 g Kaliumcarbonat in 100 cm³ Dimethylsulfoxid wird 5 Stunden lang unter Rühren auf etwa 80 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf etwa 20 ºC werden der Reaktionsmischung 100 cm³ Wasser zugesetzt. Der unlösliche Anteil wird zentrifugiert, zweimal mit 30 cm³ Wasser und zweimal mit 30 cm³ Ethanol gewaschen.
- Man erhält 2,3 g N,N-Dimethyl-7-fluor-1-methyl-8-(4-methyl- 1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3- carboxamid in Form eines gelben Feststoffes, der sich bei 275 ºC zersetzt.
- Eine Lösung von 0,5 g N,N-Dimethyl-7-fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin- 3-carboxamid in 10 cm³ 6 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure wird 5 Stunden lang unter Rühren auf etwa 95 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf etwa 20 ºC wird der unlösliche Anteil zentrifugiert, dreimal mit 20 cm³ Wasser und zweimal mit 10 cm³ Ethanol gewaschen.
- Das erhaltene Produkt wird in 30 cm³ Wasser suspendiert, und anschließend setzt man 0,6 cm³ wäßriges N Kaliumnydroxid zu und rührt 1 Stunde lang bei etwa 20 ºC. Der unlösliche Anteil wird zentrifugiert, zweimal mit 20 cm³ Wasser und zweimal mit 10 cm³ Ethanol gewaschen. Nach Rekristallisation in 15 cm³ Dimethylformamid erhält man 0,15 g 7-Fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes, der sich bei 354 ºC zersetzt.
- Das 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-β-aminocarbonylethyl-amino)-chinolin wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
- Zu einer Lösung von 4 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2- chlor-chinolin, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, und 3 g N-Methyl-N-β-aminocarbonylethyl-amin in 40 cm³ Toluol gibt man 4,4 g Natriumcarbonat. Die erhaltene Suspension wird unter Rückfluß erhitzt und anschließend 2 Stunden und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf etwa 20 ºC abgekühlt und anschließend dreimal mit 25 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50 ºC bis zur Trockne konzentriert. Man erhält 4,7 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-β-aminocarbonylethyl-amino)-chinolin in Form eines Öles, das ohne weitere Reinigung bei den späteren Stufen verwendet wird.
- Das 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
- Zu einer auf 0 ºC gekühlten Lösung von 1,8 g Kalium-tert.- butylat in 50 cm² Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 4,23 g 3-Ethoxycarbonyl-6,7-difluor-2-(N-methyl-N-β-aminocarbonylethyl-amino)-chinolin in 20 cm³ Tetrahydrofuran. Die erhaltene Suspension wird, noch immer bei 0 ºC, weitere 30 Minuten lang gerührt, und anschließend setzt man 2 cm³ Eisessig hinzu und verdampft das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck (20 kPa). Die rohe Reaktionsmischung wird in 10 cm³ einer wäßrig-alkoholischen Mischung Ethanol/Wasser (70/30, Vol./Vol.) aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, dreimal mit 10 cm³ Wasser gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck (20 kPa) getrocknet. Man isoliert 1,6 g 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in Form eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt = 182 ºC.
- Das 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]- naphthyridin-3-carboxamid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
- Zu einer Suspension von 1,3 g 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in 25 cm³ Ethanol gibt man unter Rühren bei etwa 20 ºC eine Lösung von 0,1 g Kaliumiodid in 1 cm³ Wasser. Die Suspension wird auf 77 ºC erhitzt und dann setzt man bei dieser Temperatur innerhalb von 5 Minuten 1,5 cm³ Wasserstoffperoxid (33 Gew.-%) hinzu. Die Reaktionsmischung wird zusätzlich 1 Stunde und 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und danach auf etwa 20 ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur gießt man 1 cm³ einer 1 N Lösung von Natriumthiosulfat hinzu. Der entstandene Niederschlag wird bei etwa 20 ºC zentrifugiert und zweimal mit 5 cm³ Wasser gewaschen. Dann wird das erhaltene feuchte Produkt unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 50 ºC getrocknet. Man isoliert 1,1 g 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in Form eines orangenen Feststoffes, Schmelzpunkt 318 ºC.
- Eine Suspension von 1,3 g 7,8-Difluor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid, 0,54 g 1-Methylpiperazin und 0,75 g Kaliumcarbonat in 25 cm³ Dimethylsulfoxid wird 6 Stunden lang unter Rühren auf etwa 80 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC werden der Reaktionsmischung 100 cm³ Wasser zugesetzt. Der unlösliche Anteil wird zentrifugiert, zweimal mit 20 cm³ Wasser und zweimal mit 20 cm³ Ethanol gewaschen.
- Das erhaltene Produkt wird über 20 g Kieselgel (0,063- 0,200 mm) in Suspension einer Mischung von Dichlormethan mit 10 % Methanol chromatographiert. Man entfernt die Verunreinigungen der Reaktion durch Eluieren mit 500 cm³ dieser Lösungsmittel-Mischung. Das erwartete Produkt wird anschließend mit 500 cm³ der gleichen Lösungsmittel-Mischung eluiert. Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck (20 kPa) bei etwa 40 ºC bis zur Trockne wird der feste Rückstand in 25 cm³ Dimethylformamid rekristallisiert, zentrifugiert und bei etwa 70 ºC zweimal mit 30 cm³ Ethanol gewaschen
- Man erhält 0,6 g 7-Fluor-1-methyl-8 (4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid in Form eines gelben Feststoffes, der sich bei 265 ºC zersetzt.
- Die 7-Fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4- dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carbonsäure wird unter den Bedingungen von Anwendungsbeispiel 2 hergestellt, jedoch ausgehend von 0,3 g 7-Fluor-1-methyl-8-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo- 1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carboxamid. Nach dem Abkühlen auf etwa 20 ºC werden der Reaktionsmischung 50 cm³ Wasser zugesetzt, der unlösliche Anteil wird zentrifugiert und zweimal mit 10 cm³ Wasser gewaschen.
- Das erhaltene Produkt wird in 20 cm³ Wasser in Suspension gebracht, 0,4 cm³ einer N Lösung von Kaliumhydroxid zugesetzt und das Ganze 1 Stunde lang bei etwa 20 ºC gerührt. Anschließend wird der unlösliche Anteil zentrifugiert, dreimal mit 10 cm³ Wasser und zweimal mit 10 cm³ Ethanol gewaschen und in 20 cm³ Dimethylformamid rekristallisiert.
- Man erhält 0,17 g 7-Fluor-1-methyl-8- (4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo[b]-naphthyridin-3-carbonsäure in Form eines gelben Feststoffes, der sich bei 354 ºC zersetzt.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-2-halogen-chinolin der
allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl darstellt, Hal
ein Halogenatom ist und Hal' ein Atom von Chlor oder Brom
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenierungsmittel,
ausgewählt unter Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid,
Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefeldichlorid, Zinn(II)-chlorid,
Kupfer(I)-chlorid, Titantrichlorid, Eisen(II)-chlorid, Chrom(II)-
chlorid, Hydrochlor-triphenylphosphoran,
Dichlor-triphenylphosphoran und Chlor, oder ausgewählt unter Phosphortribromid,
Hydrobrom-triphenylphosphoran oder Dibrom-triphenylphosphoran, mit
1-Hydroxy-chinolon der allgemeinen Formel
zur Reaktion bringt, in der Hal wie oben und R&sub1; wie R definiert
ist, mit der Ausnahme, ein Wasserstoffatom darzustellen, und man
anschließend gegebenenfalls die Säurefunktion freisetzt, wenn man
wünscht, ein 6-Fluor-2-halogen-chinolin zu erhalten, worin R ein
Wasserstoffatom ist.
2. Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-2-halogen-chinolin nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol Hal Chlor oder
Fluor ist.
3. Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-2-halogen-chinolin nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte
1-Hydroxy-chinolon durch Cyclisierung eines Nitroderivates der
allgemeinen Formel
in der Hal und R wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sub2; wie R&sub1;
definiert ist oder einen Rest Carbamoyl oder Cyano bedeutet,
mittels katalytischer Hydrierung im sauren Medium hergestellt wird.
4. Anwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 3
zur Herstellung eines Derivates von l,8-Benzo[b]-naphthyridin der
allgemeinen Formel
in der entweder
R&sub3; einen Rest Alkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, Alkyloxy oder Alkylamino darstellt und Het den Rest
eines Stickstoff-Heterocyclus bedeutet, oder
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Fluoralkyl,
Carboxyalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluorphenyl,
Difluorphenyl, Alkyloxy oder Alkylamino darstellt und Het einen
substituierten Rest 1-Azetidinyl bedeutet [substituiert in
Position -3 durch einen Rest R&sub4;, der ein Wasserstoffatom oder ein Rest
Hydroxy, Amino, Alkylamino, dessen Alkylteil gegebenenfalls
substituiert ist durch einen Rest Amino oder Hydroxy, sein kann oder
auch einen Rest Dialkylamino darstellen kann, dessen Alkylteile
gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, der
gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthalten kann, ausgewählt
unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, oder auch einen Rest
Cycloalkylamino mit 3 bis 6 Ringgliedern, einen Rest
Alkanoylamino, N-Alkyl-N-alkanoyl-amino oder Aminoalkylphenylamino bedeuten
kann und substituiert in den Positionen -2 und -3 durch gleiche
oder verschiedene Reste R&sub5; und R&sub6;, die Wasserstoffatome, Reste
Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenyl,
substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Rest Alkyl,
Alkyloxy, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder
Halogenalkyl,
darstellen, oder auch substituiert in Position -2
durch Reste R&sub5; und R&sub6;, die Reste Alkyl sind], wobei die oben
genannten Reste Alkyl und Alkanoyl gerade oder verzweigt sind und 1
bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
5. Anwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 3
zur Herstellung eines Derivates von Benzonaphthyridin der
allgemeinen Formel
in der Hal wie in Anspruch 1 definiert ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom
oder einen Rest Alkyl, Fluoralkyl, Carboxyalkyl, Cycloalkyl mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Alkyloxy
oder Alkylamino darstellt und R&sub7; einen Rest Alkyloxycarbonyl,
Cyano, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl,
Hydroxyethylcarbamoyl, Dialkylaminoethylcarbamoyl oder Dialkylcarbamoyl
bedeutet, dessen Alkylteile gegebenenfalls zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5
oder 6 Ringgliedern bilden können, der gegebenenfalls ein anderes
Heteroatom enthalten kann, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel
und Stickstoff, und gegebenenfalls substituiert am Stickstoff
durch einen Rest Alkyl, wobei die Reste Alkyl gerade oder
verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9304163A FR2703681B1 (fr) | 1993-04-08 | 1993-04-08 | Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine |
| PCT/FR1994/000391 WO1994024113A1 (fr) | 1993-04-08 | 1994-04-07 | Procede de preparation de fluoro-6 halogeno-2 quinoleine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69409101D1 DE69409101D1 (de) | 1998-04-23 |
| DE69409101T2 true DE69409101T2 (de) | 1998-07-23 |
Family
ID=9445879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69409101T Expired - Fee Related DE69409101T2 (de) | 1993-04-08 | 1994-04-07 | Verfahren zur herstellung von 6-fluoro-2-halogeno-chinolin |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5624933A (de) |
| EP (1) | EP0693060B1 (de) |
| JP (1) | JP3666753B2 (de) |
| KR (1) | KR100330141B1 (de) |
| AT (1) | ATE164155T1 (de) |
| AU (1) | AU680493B2 (de) |
| CA (1) | CA2158746C (de) |
| CZ (1) | CZ283705B6 (de) |
| DE (1) | DE69409101T2 (de) |
| DK (1) | DK0693060T3 (de) |
| ES (1) | ES2114189T3 (de) |
| FI (1) | FI113263B (de) |
| FR (1) | FR2703681B1 (de) |
| GR (1) | GR3026401T3 (de) |
| HU (1) | HU221861B1 (de) |
| IL (1) | IL109255A (de) |
| NO (1) | NO305752B1 (de) |
| NZ (1) | NZ265072A (de) |
| SK (1) | SK281139B6 (de) |
| TW (1) | TW261612B (de) |
| WO (1) | WO1994024113A1 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7510170B2 (en) | 2006-11-09 | 2009-03-31 | Guan Hong Enterprise Co., Ltd. | Humidifying fan |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1458205A (en) * | 1973-04-13 | 1976-12-08 | Pfizer | Fused pyrimidin-4- 3h-ones as antiallergy agents |
| US4190659A (en) * | 1973-08-27 | 1980-02-26 | Sandoz, Inc. | Pharmaceutical preparation and use of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters |
| US4710507A (en) * | 1983-12-22 | 1987-12-01 | Pfizer Inc. | Quinolone inotropic agents |
| DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
| DE3713672A1 (de) * | 1987-04-24 | 1988-11-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren |
| AU623474B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| NZ232092A (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-26 | Bellon Labor Sa Roger | 8-halo-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8) naphthyridine-3-carboxylic acid esters and preparation thereof |
| NZ232090A (en) * | 1989-01-16 | 1990-12-21 | Bellon Labor Sa Roger | Halogen-containing 1-substituted-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US4948894A (en) * | 1989-02-21 | 1990-08-14 | American Cyanamid Company | 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids |
| RO108347B1 (ro) * | 1989-10-30 | 1994-04-28 | Bellon Labor Sa Roger | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA |
| FR2682384B1 (fr) * | 1991-10-10 | 1995-04-07 | Bellon Laboratoires | Procede de preparation de benzo (b) naphtyridines. |
| FR2682378B1 (fr) * | 1991-10-10 | 1995-04-07 | Bellon Laboratoires | Nouveaux derives de l'acide fluoroquinoleine carboxylique-3 et leur preparation. |
-
1993
- 1993-04-08 FR FR9304163A patent/FR2703681B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-04-07 DE DE69409101T patent/DE69409101T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 AU AU65408/94A patent/AU680493B2/en not_active Ceased
- 1994-04-07 NZ NZ265072A patent/NZ265072A/xx unknown
- 1994-04-07 TW TW083103037A patent/TW261612B/zh active
- 1994-04-07 SK SK1256-95A patent/SK281139B6/sk unknown
- 1994-04-07 CZ CZ952600A patent/CZ283705B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 EP EP94913146A patent/EP0693060B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-07 CA CA002158746A patent/CA2158746C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-07 DK DK94913146T patent/DK0693060T3/da active
- 1994-04-07 ES ES94913146T patent/ES2114189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-07 WO PCT/FR1994/000391 patent/WO1994024113A1/fr active IP Right Grant
- 1994-04-07 KR KR1019950704416A patent/KR100330141B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 IL IL10925594A patent/IL109255A/xx active IP Right Grant
- 1994-04-07 AT AT94913146T patent/ATE164155T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 HU HU9502934A patent/HU221861B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 JP JP52281694A patent/JP3666753B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-20 US US08/448,404 patent/US5624933A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-02 NO NO953914A patent/NO305752B1/no unknown
- 1995-10-05 FI FI954750A patent/FI113263B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-19 GR GR970402800T patent/GR3026401T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69723846T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sildenafil | |
| CH648845A5 (de) | Benzoheterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und bakteriostatische mittel, welche diese enthalten. | |
| EP0496238A1 (de) | Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2809720C2 (de) | ||
| Rivalle et al. | Antitumor amino-substituted pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 3-g] isoquinolines and pyrido [4, 3-b] carbazole derivatives: synthesis and evaluation of compounds resulting from new side chain and heterocycle modifications | |
| DE3037103C2 (de) | ||
| DE69409101T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-fluoro-2-halogeno-chinolin | |
| EP0607826A1 (de) | Fluor-trifluormethylbenzoesäure-Derivate | |
| EP0074121B1 (de) | 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3825368A1 (de) | Benzazepinderivate | |
| EP0281841A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-4,6-dihalogenpyridinen | |
| DE69230730T2 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON BENZO[b]NAPHTHYRIDINEN | |
| DE69232406T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Fluoro-Chinolin-3-Carbonsäurederivate | |
| HU198200B (en) | Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid | |
| EP0035706B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6-tert.-butyl-3-methylthio-1,2,4,-triazin-5(4H)-on | |
| KR930003072B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
| DE2928583A1 (de) | Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten | |
| DE1668958B2 (de) | Verfahren zur herstellung von dichlorchinolinen | |
| EP0004322A1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| EP0056938B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,6-disubstituierten 4-Amino-1,2,4-triazin-5-onen | |
| Tani et al. | Studies on biologically active halogenated compounds. IV. Synthesis and antibacterial activity of fluorinated quinoline derivatives | |
| EP0076600A1 (de) | Anthranilsäureester | |
| EP0650966A1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Benzo(a)chinolizinon-Derivates | |
| DE1668958C3 (de) | Vertatiren zur Herstellung von Dichlorchinolinen | |
| DE4431821A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Arylaminoacrylsäurederivaten und die Verwendung so hergestellter N-Arylaminoacrylsäurederivate zur Herstellung von 4-Chinolon-3-carbonsäurederivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., ANTONY, FR |
|
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |