SK281139B6 - Spôsob prípravy 6-fluór-2-halogénchinolínu a jeho použitie - Google Patents

Spôsob prípravy 6-fluór-2-halogénchinolínu a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281139B6
SK281139B6 SK1256-95A SK125695A SK281139B6 SK 281139 B6 SK281139 B6 SK 281139B6 SK 125695 A SK125695 A SK 125695A SK 281139 B6 SK281139 B6 SK 281139B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
hal
difluoro
methyl
Prior art date
Application number
SK1256-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK125695A3 (en
Inventor
Herv Garcia
Roland Jacquot
Patrick Leon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S. A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Publication of SK125695A3 publication Critical patent/SK125695A3/sk
Publication of SK281139B6 publication Critical patent/SK281139B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Spôsob prípravy 6-fluór-2-halogénchinolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, Hal a Hal' znamenajú rovnaké alebo rozdielne atómy halogénov, ktorý spočíva v tom, že sa do reakcie uvedie halogenačné činidlo s 1-hydroxychinolínom všeobecného vzorca (II), v ktorom Hal má už uvedený význam, R1 má význam ako R s výnimkou atómu vodíka, potom sa prípadne uvoľní karboxylová skupina v prípade, že je žiaduce získať 6-fluór-2-halogénchinolín, v ktorom R znamená atóm vodíka; použitie spôsobu na získanie derivátu 1,8-benzo/b/naftyridínu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy 6-fluór-2-halogénchinolínu všeobecného vzorca (1)
v ktorom R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, Hal a Haľ znamenajú rovnaké alebo rozdielne atómy halogénov.
Doterajší stav techniky
V publikácii Methoden der Organischen Chemie, zv. E7a, Houben Weyl, str. 516, 517, 548 a 687 boli opísané halogenačné reakcie chinoíínov a izochinolínov.
V patente US 4 970 213 boli opísané kyseliny 6-fluór-2-chlórchinolínkarboxylové všeobecného vzorca
v ktorom Hal znamená atóm fluóru alebo atóm chlóru, pričom tieto zlúčeniny sú vhodné ako medziprodukty na prípravu 1,8-benzonaftyridínov majúcich antimikrobiálnu účinnosť.
Spôsob podľa vynálezu je tiež možné použiť na prípravu derivátov 1,8-benzonaftyridinu s antimikrobiálnou účinnosťou, pričom tento spôsob navyše umožňuje pracovať v miernych podmienkach a dosiahnuť zlepšených výťažkov a eliminuje nutnosť pripravovať uvedené zlúčeniny cez nestabilné medziprodukty.
V prípade, že v uvedenom všeobecnom vzorci (I) R znamená alkylovú skupinu, potom je táto alkylová skupina priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy. Všeobecný substituent Hal výhodne znamená atóm chlóru alebo atóm fluóru a Haľ znamená atóm chlóru alebo atóm brómu.
Podstata vynálezu rochlórtrifenylfosforán, dichlórtrifenylfosforán alebo chlór. V prípade, že je žiaduce získať 2-brómchinolín, potom sa môže halogenačné činidlo zvoliť z množiny zahrnujúcej bromid fosforitý, hydrobrómtrifenylfosforán alebo dibrómtrifenylfosforán.
V prípade, keď sa získal ester a keď je žiaduce získať kyselinu všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka, potom sa môže hydrolýza uvedeného esteru uskutočniť ľubovoľným známym spôsobom na získanie kyseliny z esteru, pričom by tento spôsob nemal nepriaznivo ovplyvniť zvyšok molekuly. Použije sa najmä hydrolýza v kyslom prostredí, napríklad v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej alebo kyseliny metánsulfónovej. Táto hydrolýza sa môže tiež uskutočniť v zásaditom vodno-alkoholickom prostredí (hydroxid sodný alebo hydroxid draselný a pod.).
2-Hydroxychinolín všeobecného vzorca (II) sa môže získať cyklizáciou nitro-derivátu všeobecného vzorca (III)
v ktorom Hal a R1 majú uvedené významy a R2 má význam ako R1 alebo znamená karbamoylovú skupinu alebo kyanoskupinu, uskutočnenou katalytickou hydrogenáciou v kyslom prostredí.
Katalytická hydrogenácia sa uskutočňuje v prítomnosti paládia na uhlí alebo platiny pri teplote medzi 0 a 130 °C a v prítomnosti organickej alebo minerálnej kyseliny, ktorá nepriaznivo neovplyvní zvyšok molekuly. Na ilustráciu sa môže uviesť, že sa napríklad pracuje v kyseline octovej alebo v kyseline mravčej, pričom sa tiež môže pracovať v zriedenej kyseline chlorovodíkovej alebo v zriedenej kyseline sírovej vo vodno-alkoholickom prostredí. Hydrogenačná reakcia sa uskutočňuje až do okamihu, keď rýchlosť absorpcie vodíka prudko klesne.
Nitro-derivát všeobecného vzorca (III) sa môže pripraviť reakciou derivátu kyseliny melónovej všeobecného vzorca (IV)
R‘OCO-CH2-R2 (IV), v ktorom R1 a R2 majú uvedené vzorce, s nitrobenzaldehydom všeobecného vzorca (V)
Derivát chinolínu všeobecného vzorca (I) sa môže podľa vynálezu pripraviť pôsobením halogenačného činidla na
1-hydroxychinolín všeobecného vzorca (II)
O
(II) , v ktorom Hal má uvedený význam a R1 má význam ako R s výnimkou atómu vodíka, a následným uvoľnením karboxylovej funkcie v prípade, že je žiaduce získať derivát chinolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka.
Uvedená reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad halogénované rozpúšťadlo (najmä chlórované rozpúšťadlo, akým je dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, 1,1,1-trichlóretán, chlórbenzén alebo dichlórbenzén) alebo v aromatickom rozpúšťadle (akým je napríklad toluén, nitrobenzén a difenyléter) pri teplote medzi 20 °C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi.
V prípade, že je žiaduce získať 2-chlórchinolín, potom sa môže halogenačné činidlo zvoliť z množiny zahrnujúcej chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, tionylchlorid, sulfiirylchlorid, dichlórsulfid, chlorid cínatý, chlorid med’ný, chlorid titanitý, chlorid železnatý, chlorid chrómnatý, hyd v ktorom Hal má uvedený význam.
Táto reakcia sa všeobecne uskutočňuje v zásaditom prostredí, napríklad v prítomnosti hydrogénuhličitanu alkalického kovu, akým je napríklad hydrogénuhličitan sodný, hydridu alkalického kovu, akým je napríklad hydrid sodný, alebo alkoxidu alkalického kovu, pri teplote medzi 0 a 150 °C v organickom rozpúšťadle, akým je anhydrid (napríklad anhydrid kyseliny octovej) alebo akým je amid (napríklad dimetylformamid, N-metylpyrolidón), pričom sa pracuje v prítomnosti molekulárneho sita alebo iného vhodného sušiaceho činidla, alebo tiež v zmesi rozpúšťadiel, akou je zmes aprotického polárneho rozpúšťadla a anhydridu kyseliny octovej (dimetylformamid/anhydrid kyseliny octovej, N-metylpyrolidón/anhydrid kyseliny octovej a pod.). Taktiež sa môže pracovať v dvojfázovom prostredí. Tak isto nie je nevyhnutné izolovať produkt všeobecného vzorca (III) pred jeho použitím v nasledujúcom reakčnom stupni.
Fluómitrobenzaldehyd všeobecného vzorca (V) sa získa nitráciou fluórbenzaldehydu všeobecného vzorca (VI)
SK 281139 Β6
O
v ktorom Hal má vyššie uvedený význam.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje pôsobením koncentrovanej kyseliny dusičnej vo forme sulfodusičnej zmesi alebo zmesi kyseliny dusičnej a kyseliny octovej pri teplote medzi 0 a 90 °C.
4-Chlór-3-fluórbenzaldehyd sa môže pripraviť spôsobom opísaným v európskej prihláške EP 289 942.
Príprava 6-fluór-2-halogénchinolínu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu je vhodná na syntézu derivátov 1,8-benzo/b/naftyridínu všeobecného vzorca (VII)
O
v ktorom buď R3 (ktorý znamená alkylovú skupinu, fluórlkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, alkyloxyskupinu alebo alkylaminoskupinu) a Het (ktorý znamená dusíkatú heterocyklickú skupinu) majú významy definované pre substituenty v polohách 1 a 8 v európskej patentovej prihláške EP 431 991 a v patente US 5 004 745, alebo R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fluórfenylovú skupinu, diíluórfenylovú skupinu, alkyloxyskupinu alebo alkylaminoskupinu a Het znamená 1-azetidinylovú skupinu, ktorá je substituovaná v polohe 3 skupinou R4, ktorá môže znamenať atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, ktorej alkylový zvyšok je prípadne substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, alebo môže znamenať dialkylaminoskupinu, ich alkylové zvyšky môžu prípadne tvoriť s dusíkovým atómom, ku ktorému sa viažu, 5- alebo 6-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo môže znamenať cykloalkyl-aminoskupinu obsahujúcu 3 až 6 členov alebo alkanoylaminoskupinu, N-alkyl-N-alkanoylaminoskupinu alebo aminoalkylfenylaminoskupinu, a substituovaná v polohách 2 a 3 skupinami R5 a R6, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu substituovanú atómom halogénu alebo alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou alebo halogénalkylovou skupinou, alebo tiež disubstituovanú v polohe 2 skupinami R5 a R6, ktoré znamenajú alkylové skupiny, pričom platí, že uvedené alkylové a alkanoylové skupiny sú priamymi alebo rozvetvenými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy.
Uvedené deriváty benzonaftyridínu sú obzvlášť zaujímavé antibakteriálne činidlá.
1,8-Benzo/b/naftiridíny všeobecného vzorca (VII) sa môžu získať spôsobom podľa vynálezu, pri ktorom sa postupuje nasledujúcim spôsobom.
Derivát benzonaftyridínu všeobecného vzorca (VII) sa môže získať z kyseliny 2-chlór-(alebo bróm)-6-fluórchinolínkarboxylovej všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka, spôsobom, ktorý sa opísal v patentových prihláškach EP 431 991 alebo WO 93/07144 alebo v patentoch US 5 004 745 alebo US 4 970 213 alebo spôsobom, ktorý je analogický s takto opísaným spôsobom.
Derivát benzonaftyridínu všeobecného vzorca (VII) sa môže tiež získať z esteru všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená alkylovú skupinu, pričom sa postupuje nasledujúcim spôsobom.
Amín všeobecného vzorca (VIII) R3-NH-CH2-CH2-R7 (VIII), v ktorom R3 má uvedený význam a R7 znamená alkyloxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, benzylkarbamoylovú skupinu, hydroxyetylkarbamoylovú skupinu, dialkylaminoetylkarbamoylovú skupinu alebo dialkylkarbamoylovú skupinu, ktorej alkylové zvyšky môžu prípadne tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, 5- alebo 6-členný heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a ktorý je prípadne substituovaný na atóm dusíka alkylovou skupinou (alkylové skupiny sú priamymi alebo rozvetvenými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy), sa kondenzuje na halogénfluórchinolín všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená alkylovú skupinu, pri vzniku fluóresteru všeobecného vzorca (IX)
v ktorom Hal, R3 a R7 majú uvedené významy a R znamená alkylovú skupinu.
Uvedená kondenzácia sa uskutočňuje v zásaditom prostredí v organickom rozpúšťadle, akým je aromatický uhľovodík (napríklad toluén), amid (dimetylformamid, N-metylpyrolidon a pod.), éter (napríklad tetrahydrofurán), sulfoxid (napríklad dimetylsulfoxid), chlórované rozpúšťadlo (dichlórmetán, dichlóretán, chlórbenzén a pod.) alebo alkohol, pri teplote medzi -10 a 120 °C.
Ako príklady použiteľných zásad sa môžu uviesť uhli- | čitany alkalických kovov (uhličitan sodný alebo uhličitan Í draselný), alkoxidy alkalických kovov alebo hydridy alkalických kovov (hydrid sodný).
Je potrebné uviesť, že v alternatívnej realizácii, v ktorej všeobecný substituent R3 znamená karboxyalkylovú skupinu, sa táto skupina predbežne vybaví ochrannou skupinou ešte pred reakciou. Odstránenie tejto ochrannej skupiny sa výhodne uskutočňuje po oxidačnej reakcii v úrovni derivátu benzonaftyridínu všeobecného vzorca (XI), ktorý je opísaný v nasledujúcom texte. Zavedenie ochrannej skupiny a jej odstránenie z kyselinovej funkcie sa uskutoční obvyklými postupmi, ktoré nepriaznivo neovplyvnia zvyšok molekuly. Použijú sa najmä už uvedené postupy.
Fluórchinolín všeobecného vzorca (IX) sa cyklizuje v zásaditom prostredí pri vzniku l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/-naftyridínu všeobecného vzorca (X)
v ktorom Hal a R7 majú uvedené významy.
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi -70 a 120 °C v prítomnosti zásady, akou je alkoxid alkalického kovu (napríklad etoxid sodný, metoxid sodný, terc-butoxid sodný), hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný) alebo tiež hydroxid alkalického kovu, pričom sa využíva mechanizmus fázového prevodu. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v aprotickom polárnom rozpúšťadle (akým je napríklad dimetylformamid alebo tetrahydrofurán) alebo v alkohole (akým je napríklad etanol alebo metanol), v glyme alebo v glykole (akým je napríklad etylénglykol). V prípade, že sa reakcia uskutočňuje fázovým prevodom, potom sa výhodne pracuje v chlórovanom rozpúšťadle, akým je metylénchlorid, pričom je zásada rozpustená vo vodnej fáze.
1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo/b/naftyridín všeobecného vzorca (X) sa oxiduje pri vzniku 1,8-benzo/b/naftyridínu všeobecného vzorca (XI)
O
R3 v ktorom Hal, R3 a R7 majú uvedené významy.
Uvedená oxidácia sa uskutočňuje prípadne v prítomnosti jodidu draselného v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol (napríklad etanol) pri teplote medzi 0 a 120 °C. Taktiež sa môže pracovať v dvojfázovom prostredí v zmesi vody a chlórovaného rozpúšťadla (akým je napríklad dichlórmetán alebo dichlóretán).
Heterocyklus Het sa kondenzuje na 1,8-benzo/b/naftyridín všeobecného vzorca (XI) alebo zodpovedajúcu kyselinu pri vzniku derivátu benzonaftyridinu všeobecného vzorca (VII), pričom sa použijú spôsoby opísané v európskej prihláške EP 431 991 a v patente US 5 004 745 alebo postupy, ktoré sú analogické s týmito spôsobmi, a potom sa prípadne prevedie získaný ester, amid alebo nitril na kyselinu všeobecného vzorca (VII).
Deriváty benzonaftyridinu všeobecného vzorca (VII) sú antimikrobiálne činidlá, ich účinky sa opísali v uvedenej európskej a americkej patentovej prihláške. Deriváty benzonaftyridínu všeobecného vzorca (VII), v ktorom Het znamená azetidinylovú skupinu, ktoré sa detailnejšie definovali v medzinárodnej patentovej prihláške WO 93/07144, majú tiež antibakteriálne vlastnosti. Tieto zlúčeniny vykazujú pozoruhodnú účinnosť in vitro a in vivo ako voči gram-pozitívnym choroboplodným zárodkom, tak i gram-negatívnym choroboplodným zárodkom. Tieto zlúčeniny sú in vitro účinné pri koncentrácii medzí 0,06 a 4 pg/cm3 voči mikroorganizmu Staphylococcus aureus IP 8203 a pri koncentrácií medzi 0,25 a 20 μg/cm3 voči kmeňu NIHJ JC2 Escheríchia coli. In vivo sú tieto zlúčeniny účinné u myší proti experimentálnym infekciám mikroorganizmu Staphylococcus aureus IP 8203 v dávkach medzi 10 a 200 mg/kg pri perorálnom podaní.
Ako zlúčeniny získané spôsobom podľa vynálezu, tak aj zlúčeniny, ku ktorým tieto zlúčeniny vedú, sa môžu prípadne prečistiť fyzikálnymi metódami, medzi ktoré patrí kryštalizácia a chromatografia.
V nasledujúcej časti opisu je vynález bližšie objasnený príkladmi jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktofy je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
15,0 g 3-etoxykarbony 1-6,7-difluór-l-hydroxy-2-oxochinolínu (čistota 90 %, 50,1 mmolu) (obsahujúceho 10 mol. % 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-oxochinolínu) a 100 cm31,2-dichlóretánu sa zavedú pod argónovú atmosféru, potom sa k nim pridá 22 cm3 chloridu fosforitého (251 mmolov) a zmes sa zohreje pod spätným chladičom na teplotu varu. Po miešaní reakčnej zmesi počas 3 hodín a 30 minút sa pridá 5,5 cm3 fosforylchloridu (59 mmolov) a reakčná zmes sa opäť zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín a 30 minút. Reakčná zmes sa potom naleje na 300 g ľadu a získaná zmes sa mieša počas 15 minút. Po dekantácii sa vodná fáza dvakrát extrahuje 50 cm3 1,2-di chlóretánu, organické fázy sa zlúčia, premyjú 200 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, potom 150 cm3 vody a nakoniec 150 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení a zahustení do sucha sa získa 13,4 g 2-chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórchinolmu vo forme pevného krémovo zafarbeného produktu.
Obsah požadovanej zlúčeniny v získanom produkte je vyšší ako 99 %.
Výťažok: 88%.
Získaný produkt sa môže prečistiť kryštalizáciou. Podiel získaného produktu s hmotnosťou 7,0 g sa rozpusti pri teplote 90 °C v 157 cm3 zmesi 95 % etanolu a vody v objemovom pomere 60 : 40. Roztok sa pri miešaní nechá vychladnúť na izbovú teplotu. Vylúčená zrazenina sa premyje 10 cm3 ľadovej vody, 10 cm3 zmesi vody a etanolu v objemovom pomere 4:1a potom trikrát 25 cm3 ľadovej vody a vysuší pri zníženom tlaku nad oxidom fosforečným. Takto sa získa 6,58 g 2-chlór-3-etoxykarbonyí-6,7-difluórchinolínu vo forme bieleho pevného produktu.
Teplota topenia: 111 až 112 °C (kapilára), obsah požadovanej zlúčeniny v získanom produkte (stanovené flash chromatografiou) 100 %, výťažok: 94 %.
3-Etoxykarbonyl-6,7-difluór-l-hydroxy-2-oxochinolín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
Do reaktora s obsahom 40 cm3 sa zavedie 130 g kyseliny octovej a 1 g 5 % paládia na uhlí. Reaktor sa prepláchne prúdom dusíka, potom sa hydrogenačnou zmesou vedie prúd vodíka (3 litre za hodinu) pri miešaní, pri atmosférickom tlaku a pri zohrievaní na teplotu 55 °C. Keď sa dosiahne teplota 55 °C, pridá sa v priebehu 35 minút 128,5 g 21,5 % roztoku (3,4-difluór-6-nitrobenzylidén)malonátu efylnatého. Teplota sa udržiava na 55 “C po celý čas zavádzania vodíka. 5 minút po ukončení uvedeného prídavku sa rýchlosť spotreby vodíka prudko zníži. Reaktor sa prepláchne prúdom dusíka počas 10 minút. Hydrogenačný katalyzátor sa odfiltruje. Do filtrátu sa v priebehu 10 minút pridá 300 g permutovanej vody. Získaná suspenzia sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 20 °C, potom sa prefiltruje a pevný podiel sa trikrát premyje 50 cm3 permutovanej vody. Filtračný koláč sa vysuší v sušiarni pri teplote 40 °C a pri zníženom tlaku (13,3 kPa) v priebehu 4 hodín. Takto sa získa 17,7 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-l-hydroxy-2-oxochinolínu.
Obsah požadovanej zlúčeniny v získanom produkte: 90 %, teplota topenia: 215 - 218 °Č (pri rozklade).
Produkt obsahuje 10 % 3-ctoxykarbonyl-6,7-difluór-2-oxochinolínu.
Efyl-(3,4-difluór-6-nitrobenzylidén)malonát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
31,82 g 3,4-difluór-6-nitrobenzaldehydu (Čistota 90 %, 153 mmolov) sa zavedie pod atmosférou argónu pri teplote 20 °C spoločne s 32,80 g etyhnalonátu (204 mmolov) a 60 cm3 anhydridu kyseliny octovej. Do tejto zmesi sa pri miešaní pridá 28,56 g hydrogénuhličitanu sodného (340 mmolov). Suspenzia sa udržiava počas 2 hodín na teplote asi 20 °C a potom sa heterogénna oranžová zmes zohrieva počas 3 hodín na teplotu asi 70 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 52 °C a naleje sa do 60 cm3 kyseliny octovej a potom sa pri izbovej teplote do zmesi pridá 30 cm3 vody (izbovou teplotou je teplota 20 °C). Pri tejto teplote sa reakčná zmes mieša ešte cez noc. Takto sa získa 234,4 g tmavooranžového roztoku (28 %, hmotnostné) etyl(3,4-difluór-6-nitrobenzylidén)malonátu, ktoiý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
3,4-Difluór-6-nitrobenzaldehyd sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
SK 281139 Β6
Do 520 cm3 kyseliny sírovej ochladenej na teplotu 0 °C sa pri teplote 0 °C pridá v priebehu 30 minút 60 cm3 dymivej kyseliny dusičnej. Do získaného roztoku sa v priebehu 30 minút pridá pri teplote 0 °C 100 g 3,4-difluórbenzaldehydu. Teplota reakčnej zmesi sa ponechá vystúpiť na teplotu asi 20 °C a zmes sa pri tejto teplote mieša počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu asi 5 °C sa reakčná zmes v priebehu 30 minút a pri intenzívnom miešaní naleje na 1200 g rozdrveného ľadu. Teplota sa ponechá vystúpiť na asi 20 °C a zmes sa dvakrát extrahuje 600 cm3 toluénu. Zlúčené organické extrakty sa trikrát premyjú 1000 cm3 vody a zahustia pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote 50 °C. Získa sa 113 g 3,4-difluór-6-nitrobenzaldehydu vo forme hnedého oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcich reakčných stupňoch. Prečistená vzorka 3,4-difluór-6-nitrobenzaldehydu má nasledujúce charakteristiky: teplota varu (6,66 Pa): 46 ’C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO, T=298 °K)
10,20 ppm (lH,ls),
8,5 ppm (lH,lq), 8,05 ppm (lH,lq).
Príklad 2
Zmes 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-1 -hydroxy-2-oxochinolínu (25 g s čistotou 75 mol. %, t. z. 69,65 mmolu), 3-etoxykarbonyl-6,6-difluór-2-oxochinolínu (25 g, 5 mol. %, t z.
4,9 mmolu), chloridu fosforitého (59,6 g, t z. 433,5 mmolu) a fosfoiylchloridu (15,05 g, t z. 98,05 mmolu) v 1,2-dichlóretáne (170 cm3) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu 0 °C sa reakčná zmes naleje na topiaci sa ľad (250 g ľadu + + 250 g vody s teplotou 0 °C) a ponechá dekantovať cez noc. Organická fáza sa premyje vodou (100 cm3) a potom zahustí do sucha, pričom sa získa 19,8 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-chlórchinolínu.
Podiel požadovanej zlúčeniny v získanom produkte (stanovené kvapalinovou flash chromatografiou): 90 %, výťažok: 88 %.
3-Etoxykarbonyl-6,7-difhiór-2-chlórchinolín v surovom stave [7,0 g čistota 90 % (stanovená kvapalinovou flash chromatografiou)] sa rekryštalizuje zo 157 cm3 zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 60:40, pričom sa získa 5,5 g čistého 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-chlórchinolínu. Rekryštalizačný výťažok: 88 %.
Príklad 3
Postupuje sa rovnako ako v príklade 2, s výnimkou tkvejúcou v tom, že sa pracuje v 170 cm3 toluénu a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín a 15 minút. Získa sa 21,8 g 3-etoxy-6,7-difluór-2-chlórchinolínu v surovom stave.
Čistota: 85 %, výťažok: 92 %.
Zlúčeniny získané spôsobom podľa vynálezu sa môžu použiť nasledujúcim spôsobom.
Aplikačný príklad 1
2-Chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórchinolín sa prevedie na kyselinu 2-chlór-6,7-difluórchinolínkarboxylovú obvyklými spôsobmi a môže takto viesť k derivátom 1,8-benzo/b/nafiyridínu, opísaným v patente US 4 970 213.
Aplikačný príklad 2
Príprava 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-(N-metyl,N-beta-etoxykarbonyletyl)-2-aminochinolinu
Do roztoku 72 g 2-chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórchinolinu pripraveného podľa príkladu 1 a 45,1 g N-me tyl,N-betaetoxykarbonyletylamínu v 750 cm3 toluénu sa pridá 56,2 g uhličitanu sodného. Získaná suspenzia sa zohreje na teplotu asi 90 °C a potom mieša pri tejto teplote počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20 °C a potom sa premyje trikrát 400 cm3 vody. Organická fáza sa zahusti do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získa sa 94 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-(N-metyl,N-beta-etoxykarbonyletyl)-2-aminochinolinu vo forme oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcich reakčných stupňoch.
Príprava 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo/b/naftyridínu.
Do roztoku 26,6 g etoxidu sodného zohrievaného na teplotu varu pod spätným chladičom v 900 cm3 absolútneho etanolu sa v priebehu 80 minút pridá roztok 94 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-(N-mctyl,N-beta-etoxykarbonyletyl)-2-aminochinolínu v 300 cm3 absolútneho etanolu. Získaná suspenzia sa pri pokračujúcom zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom mieša ešte počas 15 minút. Potom sa v priebehu 30 minút prileje 38 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas ďalších 15 minút a potom sa do nej prileje, pri neustálom zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom, 500 cm3 vody. Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Zrazenina sa odstredí pri teplote 20 °C a dvakrát premyje 300 cm3 vody. Vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 60 °C. Izoluje sa 71,5 g 3-etoxykarbonyl-7,8-diflu(5r-l-metyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného žltého produktu topiaceho sa pri teplote 188 °C.
Príprava 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridínu
Do suspenzie 71 g 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-mety 1-4-oxo-V,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridínu v 1000 cm3 etanolu sa pri miešani a pri teplote asi 20 °C pridá roztok 3,78 g jodidu draselného v 20 cm3 vody. Suspenzia sa zohreje na teplotu 77 °C a do suspenzie sa pri tejto teplote v priebehu 60 minút pridá 30 cm3 33 % (hmotnostné) peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas ďalších 30 minút a potom sa ochladi na teplotu asi 20 °C.
Pri tejto teplote sa prileje v priebehu 5 minút roztok 11,4 g sírnatanu sodného v 50 cm3 vody. Získaná zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C a premyje dvakrát 300 cm3 vody. Vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 60 °C. Izoluje sa 73 g 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-metyl-4-οχο-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného bieleho produktu topiaceho sa pri teplote vyššej ako 270 °C.
Aplikačný príklad 3
Príprava 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-(N-etyl,N-betaetoxykarbonyletyl)-2-aminochmolínu
Do roztoku 10 g 2-chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórchinolínu, pripraveného podľa príkladu 1, a 9,7 g N-etyl,-N-betaetoxykarbonyletylamínu v 120 cm3 toluénu sa pridá 7,8 g uhličitanu sodného. Získaná suspenzia sa zohreje na teplotu asi 90 °C a potom sa pri tejto teplote mieša počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20 °C a premyje trikrát 100 cm3 vody. Organická fáza sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získa sa 13g 3-etoxy-karbonyl-6,7-difluór-(N-etyl,N-beta-etoxykarbonyletyl)-2-aminochinolínu vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcich reakčných stupňoch.
Príprava 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-etyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridínu
SK 281139 Β6
Do roztoku 16,1 g etoxidu sodného zohrievaného na teplotu varu pod spätným chladičom v 600 cm3 absolútneho etanolu sa prileje v priebehu 60 minút roztok 68 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-(N-etyl,N-beta-etoxykarbonyletyl)-2-aminochinolín v 200 cm3 absolútneho etanolu. Získaná suspenzia sa pri pokračujúcom zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom mieša počas ďalších 60 minút. Potom sa v priebehu 30 minút prileje 20 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas ďalších 15 minút a potom sa k nej pri pokračujúcom zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom pridá v priebehu 45 minút 400 cm3 vody. Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Získaná zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C a dvakrát premyje 200 cm3 vody. Vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Izoluje sa 52,4 g 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-etyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridínu vo forme zlatistožltého pevného produktu topiaceho sa pri teplote 152 °C.
Príprava 3 -etoxykarbony 1-7,8-difluór-1 -ety 1-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridínu
Do suspenzie 33 g 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-etyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridínu v 1000 cm3 etanolu sa pri miešaní a pri teplote asi 20 °C pridá roztok 1,7 g jodidu draselného v 10 cm3 vody. Suspenzia sa zohreje na teplotu 77 °C a potom sa k nej pri tejto teplote pridá v priebehu 30 minút 12,7 cm3 33 % (hmotnostné) peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas ďalších 30 minút a potom sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Pri tejto teplote sa prileje v priebehu 5 minút roztok 6 g símatanu sodného v 20 cm3 vody. Získaná zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C a dvakrát premyje 150 cm3 vody. Vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 50 °C. Izoluje sa 28,7 g 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-etyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného bledožltého produktu topiaceho sa pri teplote 270 °C.
Aplikačný príklad 4
Príprava 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-(N-cyklopropyl-N-beta-etoxykarbony 1 ety l)-2-aminochinolínu
Do roztoku 3,48 g 2-chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórchinolínu, pripraveného podľa príkladu 1, a 3 g N-cyklopropyl,N-beta-etoxykarbonyletylamínu v 10 cm3 toluénu sa pridajú 3 g uhličitanu sodného. Získaná suspenzia sa zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa pri tejto teplote mieša počas 15 minút. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20 °C potom sa do nej pridá 30 cm3 vody a 4,5 cm3 kyseliny octovej. Po dekantácii sa reakčná zmes dvakrát premyje 10 cm3 vody. Organická fáza sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získa sa 3,3 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór(N-cyklopropyl,N-beta-etoxykarbonyletyl)-2-aminochinolínu v surovom stave vo forme oleja, ktorý sa použije bez prečistenia v nasledujúcom reakčnom stupni.
Príprava 3-etoxykarbony 1-7,8-difluór-1 -cyklopropy 1-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo/b/naftyridínu
Do roztoku 1,6 g etoxidu sodného zohrievaného na teplotu varu pod spätným chladičom v 40 cm3 absolútneho etanolu sa v priebehu 60 minút pridá roztok 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-(N-cyklopropyl,N-beta-etoxykarbonyletyl)-2-aminochinolínu v 20 cm3 absolútneho etanolu. Získaný roztok sa mieša pri zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom počas ďalších 60 minút. Do roztoku sa potom pridá v priebehu 10 minút 2,6 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút a potom sa do nej pri pokračujúcom zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom pridá v priebehu 5 minút 26 cm3 vody.
Získaná suspenzia sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Vylúčená zrazenina sa odstredí pri teplote asi 20 °C a dvakrát premyje 10 cm3 vody. Vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 60 °C. Izoluje sa 1,25 g 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-cyklopropyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrohydro-l,8-benzo/b/naftyridínu v surovom stave vo forme pevného žltého produktu topiaceho sa pri teplote 172 °C.
Príprava 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-l-cyklopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridínu
Do suspenzie 1 g 3-etoxy-7,8-difluór-l-cyklopropyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridínu v 14' cm3 etanolu sa pridá pri miešaní a pri teplote asi 20 °C roztok 0,053 g jodidu draselného v 0,5 cm3 vody. Suspenzia sa zohreje na teplotu 77 °C načo sa do nej pri tejto teplote a v priebehu 5 minút pridá 0,5 cm3 33 % (hmotnostné) peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa udržiava na teplote varu pod spätným chladičom počas ďalších 60 minút a potom sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Pri tejto teplote sa v priebehu 5 minút prileje 1,06 cm3 IN roztoku sírnatanu sodného. Získaná zrazenina sa odstredí pri teplote 20 °C a dvakrát premyje 10 cm3 vody. Vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 60 °C. Izoluje sa 0,7 g surového 3-etoxykarbonyl-7,8-difluór-1 -cyklopropyl-4-oxo-I,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného okrovobelavého produktu topiaceho sa pri teplote 210 °C.
Aplikačný príklad 5
3-Etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-metyl,N-beta-kyanoetylamino)chinolín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Do roztoku 16,3 g 2-chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórchinolínu, pripraveného podľa príkladu 1, a 10 g N-metyl, N-beta-kyanoetylamínu v 160 cm3 toluénu sa pridá 19,08 g uhličitanu sodného. Získaná suspenzia sa zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa mieša pri tejto teplote počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načo sa trikrát premyje 50 cm3 vody. Organická fáza sa zahustí pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získa sa 19,17 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-metyl,N-beta-kyanoetylaminochinolínu vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcich reakčných stupňoch.
-Kyano-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo/b/naňyridín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Do roztoku 8,74 g terc.butoxidu draselného v 200 cm3 tetrahydrofuránu ochladenému na teplotu -10 °C sa prileje v priebehu 60 minút roztok 19,17 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-metyl,N-beta-kyanoetyl)chinolínu v 50 cm3 tetrahydrofuránu. Získaná suspenzia sa stále mieša pri teplote -10 °C počas 30 minút a potom sa k nej prilejú 4 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Tetrahydrofurán sa odparí pri zníženom tlaku (20 kPa). Surová reakčná zmes sa vyberie 200 cm3 vodno-alkoholickej zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 70 : 30. Získaná zrazenina sa odfiltruje, dvakrát premyje 50 cm3 vody, potom vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa). Izoluje sa 16,1 g 3-kyano-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/-naflyridínu vo forme pevného zlatistožltého produktu topiaceho sa pri teplote 144 °C.
3-Kyano-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naflyridín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Do suspenzie 8,6 g 3-kyano-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridínu v 350 cm3 etanolu sa pri miešaní a pri teplote asi 20 °C pridá roztok
0,47 g jodidu draselného v 5 cm3 vody. Suspenzia sa zohreje na teplotu 77 °C a pri tejto teplote sa k nej v priebehu minút pridajú 4 cm3 33 % (hmotnostné) peroxidu vodí6
SK 281139 Β6 ka. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas ďalších 30 minút a potom sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Pri tejto teplote sa v priebehu 5 minút pridá 10 cm3 IN roztoku simatanu sodného. Získaná zrazenina sa odstredí pri teplote 20 °C a dvakrát premyje 20 cm3 vody. Získaný vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Izoluje sa 8 g 3-kyano-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-l ,8-benzo/b/naftyridínu vo forme bledožltého pevného produktu topiaceho sa pri teplote 380 °C.
3-Kyano-7-fluór-1 -metyl-8-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Suspenzia 2,1 g 3-kyano-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu v 100 cm3 dimetylsulfoxidu sa zohreje na teplotu 80 °C v prítomnosti 2 cm3 N-metylpipcrazínu. Reakčná zmes sa udržiava pri tejto teplote počas 8 hodín. Získaný roztok sa ochladí na izbovú teplotu a mieša sa pri tejto teplote počas 15 hodín. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje, trikrát premyje 20 cm3 vody a vysuší vo vákuu (20 kPa) pri teplote 50 °C. Získa sa 2,6 g 3-kyano-7-fluór- l-metyl-8-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,8-benzo/b/naftyridínu vo forme žltej zrazeniny topiacej sa pri teplote 335 °C.
Kyselina 7-fluór-1 -metyl-8-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylová
Suspenzia 2 g 3-kyano-l-metyl-8-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom v 40 cm3 12N kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa udržiava pri tejto teplote počas 15 hodín. Získaný roztok sa ochladí na izbovú teplotu. Produkt, ktorý vykryštalizuje sa odfiltruje, premyje vodou až po neutrálnu reakciu, vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote 50 °C. Získa sa 1,5 g kyseliny 7-fluór-1 -metyl-8-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l ,4-dihydro-l,8-benzo/b/naítyridín-3-karboxylovej vo forme monohydrochloridu. Získaný produkt tvoria žlté kryštály topiace sa pri teplote 290 °C (pri rozklade).
Aplikačný príklad 6
-Etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-/N-metyl,N-beta-(N’,N’-dimetylaminokarbonyletyl)amino/chinolín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Do roztoku 26 g 2-chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórchinolínu, pripravenému podľa príkladu 1, a 25 g N-metyl-N-beta-(N’,N’-dimetylaminokarbonyletyl)amínu v 300 cm3 toluénu sa pridá 31 g uhličitanu sodného. Získaná suspenzia sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín a 30 minút. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načo sa trikrát premyje 100 cm3 vody. Organická fáza sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získa sa 35 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-/N-metyl,N-beta-(N’,N’-dimetylaminokarbonyletyl)amino/chinolínu vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcich reakčných stupňoch.
N,N-Dimetyl-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο-1,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxamid sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Do roztoku 15,7 g terc.butoxidu draselného v 150 cm3 tetrahydrofuránu ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá v priebehu 75 minút roztok 35 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-N-metyl,N-beta-(N',N'zdimetylaminokarbonyletyl)-2-aminochinolínu v 150 cm3 tetrahydrofuránu. Získaná suspenzia sa potom mieša pri teplote 0 °C počas ďalších 30 minút, načo sa do suspenzie pridá 8 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Tetrahydrofúrán sa odparí pri zníženom tlaku (20 kPa). Su rová reakčná zmes sa vyberie 200 cm3 vodno-alkoholickej zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 70 : 30. Získaná zrazenina sa odfiltruje, trikrát premyje 100 cm3 vody a potom vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa). Izoluje sa 25 g N,N-dimetyl-7,8-difluór- l-metyl-4-οχο-1,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxamidu vo forme pevného citrúnovožltého produktu topiaceho sa pri teplote 206 °C.
N,N-Dimetyl-7,8-difluór-1 -mety 1-4-oxo-1,4-dihydroxy-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxamid sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Do suspenzie 25 g N,N-dimetyl-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxamidu v 1000 cm3 etanolu sa pri miešaní a pri teplote asi 20 °C pridá roztok 1,35 g jodidu draselného v 10 cm3 vody. Suspenzia sa zahreje na teplotu 77 °C, načo sa do nej pri tejto teplote prileje v priebehu 20 minút 25 cm3 33 % (hmotnostné) peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny a 30 minút, načo sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Pri tejto teplote sa v priebehu 5 minút pridá 30 cm3 IN roztoku sírnatanu sodného. Vylúčená zrazenina sa odstredí pri teplote 20 °C, načo sa dvakrát premyje 60 cm3 vody. Získaný vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Izoluje sa 19,5 gN,N-dimetyl-7,8-difluór-l-metyl-4-οχο-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxamidu vo forme bledožltého pevného produktu topiaceho sa pri teplote 324 °C.
Suspenzia 2,96 g 7,8-difluór-N,N-dimetyl-4-oxo-l-mctyl-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxamidu, 1,12 g 1-metylpiperazínu a 1,55 g uhličitanu draselného v 100 cm3 dimetylsulfoxidu sa pri miešaní zohrieva počas 5 hodín na teplotu asi 80 °C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá 100 cm3 vody a nerozpustený podiel sa odstredí, dvakrát premyje 30 cm3 vody a dvakrát 30 cm3 etanolu.
Získa sa 2,3 g N,N-dimetyl-7-fluór-l-metyl-8-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxamidu vo forme žltého pevného produktu rozkladajúceho sa pri teplote 275 °C.
Roztok 0,5 g N,N-dimetyl-7-fluór-l-metyl-8-(4-metyl- l-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxamidu v 10 cm3 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa pri miešaní zohrieva na teplotu asi 95 °C počas 5 hodín. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa nerozpustený podiel odstredí, trikrát premyje 20 cm3 vody a dvakrát premyje 10 cm3 etanolu. Získaný produkt sa suspenduje v 30 cm3 vody. Do suspenzie sa pridá 0,6 cm3 IN vodného roztoku hydroxidu draselného a zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote asi 20 °C. Nerozpustený podiel sa odstredí, dvakrát premyje 20 cm3 vody a dvakrát 10 cm3 etanolu. Po rekryštalizácii z 15 cm3 dimetylfortnamidu sa ziska 0,15 g kyseliny 7-fluór-l-metyl-8-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylovej vo forme pevného žltého produktu rozkladajúceho sa pri teplote 354 °C.
Aplikačný príklad 7 3-Etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-metyl,N-beta-aminokarbonyletylamino)chinolín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Do roztoku 4 g 2-chlór-3-etoxykarbonyl-6,7-difluórchinolínu, pripraveného podľa príkladu 1, a 3 g N-metyl,-N-beta-aminokarbonyletylamínu v 40 cm3 toluénu sa pridá
4,4 g uhličitanu sodného. Získaná suspenzia sa zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom, načo sa pri tejto teplote mieša počas 2 hodín a 30 minút. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu asi 20 °C, načo sa trikrát premyje
SK 281139 Β6 cm3 vody. Organická fáza sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získa sa 4,7 g 3-etoxykarbonyl-6,7-difluór-2-(N-mctyl,-N-beta-aminokarbonyletylamino)chinolínu vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcich reakčných stupňoch.
-Karboxamid-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο-1,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Do roztoku 1,8 g terc.butoxidu draselného v 50 cm3 te-trahydrofuránu, ochladeného na teplotu 0 °C, sa v priebehu 30 minút pridá roztok 4,23 g 3-etoxykarbonyl-6-difluór-2-(N-metyl,N-beta-aminokarbonyletylamino)chinolínu v 20 cm3 tetrahydrofuránu. Získaná suspenzia sa potom mieša počas 30 minút, načo sa do nej pridajú 2 cm3 ľadovej kyseliny octovej. Tetrahydrofurán sa odparí pri zníženom tlaku (20 kPa). Surová reakčná zmes sa vyberie 10 cm3 vodno-alkoholickej zmesi etanolu a vody v objemovom pomere 70 : 30. Získaná zrazenina sa odfiltruje, trikrát premyje 10 cm3 vody a potom vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa). Izoluje sa 1,6 g 3-karboxamid-7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro-1,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného žltého produktu topiaceho sa pri teplote 182 °C.
-Karboxamid-7,8-difluór-1 -metyl-4-οχο-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naňyridín sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Do suspenzii 1,3 g 3-karboxamid-7,8-difluór-l-mctyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,8-benzo/b/naftyridínu v 25 cm3 etanolu sa pri miešaní a pri teplote asi 20 °C pridá roztok 0,1 g jodidu draselného v 1 cm3 vody. Suspenzia sa zohreje na teplotu 77 °C a pri tejto teplote sa v priebehu 5 minút pridá 1,5 cm3 33 % (hmotnostné) peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom ešte počas 1 hodiny a 30 minút, načo sa ochladí na teplotu asi 20 °C. Pri tejto teplote sa pridá 1 cm3 IN roztoku símatanu sodného. Získaná zrazenina sa odstredí pri teplote 20 °C a dvakrát premyje 5 cm3 vody. Získaný vlhký produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 °C. Izoluje sa 1,1 g 3-karboxamid-7,8-difluór-1-metyl-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridínu vo forme pevného oranžového produktu topiaceho sa pri teplote 318°C.
Suspenzia 1,3 g 7,8-difluór-l-metyl-4-oxo-l,4-benzo/b/-naftyridín-3-karboxamidu, 0,54 g 1-metylpiperazínu a 0,75 g uhličitanu draselného v 25 cm3 dimetylsulfoxidu sa zohrieva na teplotu asi 80 °C počas 6 hodín. Po ochladení na teplotu blízku 20 °C sa do reakčnej zmesi pridá 100 cm3 vody. Nerozpustený podiel sa odstredí, premyje dvakrát 20 cm3 vody a dvakrát 20 cm3 etanolu.
Získaný produkt sa chromatografuje na 20 g silikagélu (granulometria 0,063 - 0,200 mm) vo forme suspenzie v zmesi dichlórmetánu s 10 % metanolu. Reakčné nečistoty sa odstránia elúciou 500 cm3 zmesi uvedených rozpúšťadiel. Požadovaný produkt sa potom eluuje 500 cm3 rovnakej zmesi rozpúšťadiel. Po zahustení do sucha pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 40 °C sa pevný zvyšok rekryštalizuje z 25 cm3 dimetylformamidu, odstredí a dvakrát premyje 30 cm3 etanolu pri teplote asi 70 °C.
Získa sa 0,6 g 7-fluór-l-metyl-8-(4-metyl-l-piperazín)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxamidu vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 265 °C.
Kyselina 7-fluór-8-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-metyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3 -karboxylová sa pripraví v podmienkach opísaných v príklade 2, pričom sa však vychádza z 0,3 g 7-fluór-l-metyl-8-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxamidu. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa do reakčnej zmesi pridá 50 cm3 vody. Nerozpustený podiel sa odstredí a dvakrát premyje 10 cm3 vody.
Získaný produkt sa suspenduje v 20 cm3 vody, načo sa do získanej suspenzie pridá 0,4 cm3 IN roztoku hydroxidu draselného a získaná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote asi 20 °C. Nerozpustený podiel sa odstredí, trikrát premyje 10 cm3 vody, dvakrát 10 cm3 etanolu a rekryštalizuje z 20 cm3 dimetylformamidu.
Získa sa 0,17 g kyseliny 7-fluór-8-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridín-3-karboxylovej vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 354 °C.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Spôsob prípravy 6-fluór-2-halogénchinolínu všeobecného vzorca (I) v ktorom R znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, Hal a Haľ znamenajú rovnaké alebo rozdielne atómy halogénov, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie halogenačné činidlo zvolené z množiny zahrnujúcej chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, tionylchlorid, sulfurylchlorid, dichlórsulfid, chlorid cínatý, chlorid meďný, chlorid titanitý, chlorid železnatý, chlorid chrómnatý, hydrochlórtrifenylfosforán, dichlórtrifenylfosforán alebo chlór bromid fosforitý, hydrobrómtrifenylfosforán alebo dibrómtrifenylfosforán s 1-hydroxychinolínom všeobecného vzorca (II)
OH v ktorom Hal má uvedený význam a R1 má význam ako R s výnimkou atómu vodíka, potom sa prípadne uvoľní karboxylová skupina v prípade, že je žiaduce získať 6-fluór-2-halogénchinolín, v ktorom R znamená atóm vodíka.
2. Spôsob prípravy 6-fluór-2-halogénchinolínu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že Hal znamená atóm chlóru alebo atóm fluóru a Haľ znamená atóm chlóru alebo atóm brómu.
3. Spôsob prípravy 6-fluór-2-halogénchinolínu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že východiskový 1-hydroxychinolín sa pripraví cyklizáciou nitroderivátu všeobecného vzorca (III) v ktorom Hal a R1 majú významy uvedené v nároku 1 a R2 má význam ako R1 alebo znamená karbamoylovú skupinu alebo kyanoskupinu, uskutočnenou katalytickou hydrogenáciou v kyslom prostredí.
4. Použitie spôsobu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na získanie derivátu 1,8-benzo/b/naftyridínu všeobecného vzorca (VII)
SK 281139 Β6 v ktorom buď R3 znamená alkylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, alkyloxyskupinu alebo alkylaminoskupinu a Het znamená dusíkatú heterocyklickú skupinu alebo R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fluórfenylovú skupinu, difluórfenylovú skupinu, alkyloxyskupinu alebo alkylaminoskupinu a Het znamená 1-azetidinylový zvyšok, substituovaný v polohe 3 substituentom R4, ktorým môže byť atóm vodíka, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, ktorej alkylový zvyšok je pripadne substituovaný aminoskupinou alebo hydroxyskupinou, alebo ktorý môže znamenať dialkylaminoskupinu, ktorej alkylové zvyšky môžu prípadne tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, 5- alebo 6-členný heterocyklus obsahujúci prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, alebo môže znamenať cykloalkylaminoskupinu obsahujúcu 3 až 6 členov alebo alkanoylaminoskupinu, N-alkyl-N-alkanoylaminoskupinu alebo aminoalkylfenylaminoskupinu, a substituovaný v polohách 2 a 3 substituentmi R5 a R6, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne a ktoré znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu substituovanú atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou alebo halogénalkylovou skupinou, alebo tiež substituovaný v polohe 2 substituentmi R5 a R6, ktoré znamenajú alkylové skupiny, pričom uvedené alkylové a alkanoylové skupiny sú priamymi alebo rozvetvenými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy.
5. Použitie spôsobu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na získanie derivátu benzonaftyridínu všeobecného vzorca (X) v ktorom Hal má význam uvedený v nároku 1, R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, fluóralkylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, fluórfenylovú skupinu, difluórfenylovú skupinu, alkyloxyskupinu alebo alkylaminoskupinu a R7 znamená alkyloxykarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, benzylkarbamoylovú skupinu, hydroxyetylkarbamoylovú skupinu, dialkylaminoetylkarbamoylovú skupinu alebo dialkylkarbamoylovú skupinu, ktorej alkylové zvyšky môžu prípadne tvoriť s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, 5- alebo 6-členný heterocyklus obsahujúci prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka a prípadne substituovaný na dusíkovom atóme alkylovou skupinou, pričom alkylové skupiny sú priamymi alebo rozvetvenými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy.
SK1256-95A 1993-04-08 1994-04-07 Spôsob prípravy 6-fluór-2-halogénchinolínu a jeho použitie SK281139B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9304163A FR2703681B1 (fr) 1993-04-08 1993-04-08 Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine
PCT/FR1994/000391 WO1994024113A1 (fr) 1993-04-08 1994-04-07 Procede de preparation de fluoro-6 halogeno-2 quinoleine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK125695A3 SK125695A3 (en) 1996-06-05
SK281139B6 true SK281139B6 (sk) 2000-12-11

Family

ID=9445879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1256-95A SK281139B6 (sk) 1993-04-08 1994-04-07 Spôsob prípravy 6-fluór-2-halogénchinolínu a jeho použitie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5624933A (sk)
EP (1) EP0693060B1 (sk)
JP (1) JP3666753B2 (sk)
KR (1) KR100330141B1 (sk)
AT (1) ATE164155T1 (sk)
AU (1) AU680493B2 (sk)
CA (1) CA2158746C (sk)
CZ (1) CZ283705B6 (sk)
DE (1) DE69409101T2 (sk)
DK (1) DK0693060T3 (sk)
ES (1) ES2114189T3 (sk)
FI (1) FI113263B (sk)
FR (1) FR2703681B1 (sk)
GR (1) GR3026401T3 (sk)
HU (1) HU221861B1 (sk)
IL (1) IL109255A (sk)
NO (1) NO305752B1 (sk)
NZ (1) NZ265072A (sk)
SK (1) SK281139B6 (sk)
TW (1) TW261612B (sk)
WO (1) WO1994024113A1 (sk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7510170B2 (en) 2006-11-09 2009-03-31 Guan Hong Enterprise Co., Ltd. Humidifying fan

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1458205A (en) * 1973-04-13 1976-12-08 Pfizer Fused pyrimidin-4- 3h-ones as antiallergy agents
US4190659A (en) * 1973-08-27 1980-02-26 Sandoz, Inc. Pharmaceutical preparation and use of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters
US4710507A (en) * 1983-12-22 1987-12-01 Pfizer Inc. Quinolone inotropic agents
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
DE3713672A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren
AU623474B2 (en) * 1989-01-16 1992-05-14 Laboratoire Roger Bellon New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
NZ232092A (en) * 1989-01-16 1992-05-26 Bellon Labor Sa Roger 8-halo-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8) naphthyridine-3-carboxylic acid esters and preparation thereof
NZ232090A (en) * 1989-01-16 1990-12-21 Bellon Labor Sa Roger Halogen-containing 1-substituted-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4948894A (en) * 1989-02-21 1990-08-14 American Cyanamid Company 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids
RO108347B1 (ro) * 1989-10-30 1994-04-28 Bellon Labor Sa Roger DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA
FR2682384B1 (fr) * 1991-10-10 1995-04-07 Bellon Laboratoires Procede de preparation de benzo (b) naphtyridines.
FR2682378B1 (fr) * 1991-10-10 1995-04-07 Bellon Laboratoires Nouveaux derives de l'acide fluoroquinoleine carboxylique-3 et leur preparation.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ283705B6 (cs) 1998-06-17
ES2114189T3 (es) 1998-05-16
JPH08508747A (ja) 1996-09-17
IL109255A (en) 2000-01-31
EP0693060A1 (fr) 1996-01-24
FI954750A (fi) 1995-10-05
FR2703681A1 (fr) 1994-10-14
GR3026401T3 (en) 1998-06-30
WO1994024113A1 (fr) 1994-10-27
HU221861B1 (hu) 2003-02-28
SK125695A3 (en) 1996-06-05
TW261612B (sk) 1995-11-01
NO305752B1 (no) 1999-07-19
US5624933A (en) 1997-04-29
FR2703681B1 (fr) 1995-05-12
FI954750A0 (fi) 1995-10-05
IL109255A0 (en) 1994-07-31
NO953914L (no) 1995-10-02
NZ265072A (en) 1997-08-22
DK0693060T3 (da) 1998-10-19
ATE164155T1 (de) 1998-04-15
AU6540894A (en) 1994-11-08
HU9502934D0 (en) 1995-12-28
JP3666753B2 (ja) 2005-06-29
KR960701854A (ko) 1996-03-28
CA2158746C (fr) 2006-08-29
NO953914D0 (no) 1995-10-02
CA2158746A1 (fr) 1994-10-27
CZ260095A3 (en) 1996-01-17
EP0693060B1 (fr) 1998-03-18
DE69409101D1 (de) 1998-04-23
FI113263B (fi) 2004-03-31
HUT73560A (en) 1996-08-28
KR100330141B1 (ko) 2002-09-27
DE69409101T2 (de) 1998-07-23
AU680493B2 (en) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Miyamoto et al. Synthesis and reactions of 7‐substituted 1‐cyclopropyl‐6‐fluoro‐1, 4‐dihydro‐4‐oxo‐1, 8‐naphthyridine‐3‐carboxylic acids as an antibacterial agent
SK281139B6 (sk) Spôsob prípravy 6-fluór-2-halogénchinolínu a jeho použitie
WO2001034595A1 (fr) Sels de metaux alcalins de derives de l'acide quinolinecarboxylique et procede de purification de ces derives au moyen de ces sels
FI105400B (fi) Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen
US4791118A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
FI104821B (fi) Menetelmä bentso[b]naftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0008610B1 (en) Furonaphthyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0221541A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
CA2202135A1 (en) Pyridazinoquinoline compounds