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Verfahren zur Herstellung von Nitrochinazolindionen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nitrochinazolin-2,4-dionen durch Cyclisierung
von o-Ureidobenzoesäuren.
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Es ist bekannt, daß man Anthranilsäureamide mit Phosgen in inerten
Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen, Chlorkohlenwasserstoffen, aromatischen
Kohlenvasserstoffen und Äthern bei Temperaturen zwischen 70 und 1500C zu Chinazolin-2,4-dionen
umsetzen kann (Deutsche Offenlegungsschrift 1 545 632). Die Anthranilsäureamide
mUssen aus den Anthranilsäuren über die Isatosäureanhydride hergestellt werden.
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Bei der Umsetzung der Isatosäureanhydride mit Aminen entsteht Jedoch
in vielen Fällen eine Mischung aus-Anthranilsäureamiden und o-Ureidobenzoesäuren
(J. Org. Chem. 18 (1953) 1427).
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Aus 5-Nitro-isatosäureanhydrid und p-Nitranilin entsteht z.B. immer
eine Mischung aus 5-Nitroanthranilsäure-p-nitranilid und 2-N'-(p-Nitrophenyl)-ureido-5-nitrobenzoesäure.
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Weiterhin ist bekannt, daß o-Ureidobenzoesäuren sich in organischen
Lösungsmitteln, wie Äthanol, Toluol oder Chlorbenzol in Gegenwart saurer Katalysatoren
zu in 3-Stellung substituierten Chinazolin-2,4-dionen cyclisieren lassen (J. Org.
Chem. 18 (1953) 1427 und J. Org. Chem. 26 (1961) 5238).-In der japanischen Patentbekanntmachung
J.A. 11 836/67 wird die cyclisierende Dehydratisierung von o-Ureidobenzoesäuren
in anorganischen sauren Dehydrati-sierungsmitteln, wie z.B. Polyphosphorsäure und
rauchender Schwefelsäure beschrieben. Als Zwischenprodukte entstehen dabei Derivate
des 2-Amino-3,1-benzoxazin-4-ons, die sich in dem sauren Reaktionsmedium bei Temperaturen
oberhalb 1200 C zu Chinazolin-2,4-dionen umlagern. Die Produkte sind jedoch meist
sehr unrein und fallen oft in relativ niedrigen Ausbeuten an. Auch bei dieser Reaktion
liefern 2-(N'-Nitrophenylureido) -nitrobenzoesäuren nach eigenen Untersuchungen
nur unbefriedigende Ergebnisse.
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2-(N-Arylureido)-benzoesäuren lassen sich in polaren amidischen Lösungsmitteln,
wie z.B. N-Methylpyrrolidon in Gegenwart von P205 zu Chinazolindionen cyclisieren
(Deutsche Offenlegungsschrift 1 802 079).
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Nach dem Verfahren der Deutschen Offenlegungsschrift 2 103 877 werden
2-(N'-Nitrophenylureido)-nitrobenzoesäuren in stark polaren amidischen Lösungsmitteln
mit anorganischen Säurehalogeniden, insbesondere mit Phosgen, cyclisiert.
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Die beiden zuletzt genannten Verfahren-liefern auch im Falle von Nitrogruppen
enthaltenden 2- (N' -Arylureido ) -benzoesäuren gute Ausbeuten. Nachteilig ist allerdings
die Verwendung -relativ teurer Lösungsmitteln. Da weiterhin die entstehenden Chinazolin-2,4-dione
in diesen Lösungsmitteln recht gut löslich sind, müssen sie mit einem Nichtlösungsmittel,
wie Methanol ausgefällt werden. Dabei fallen Lösungsmittelgemische an, deren Aufarbeitung
oftmals schwierig und kostspielig ist.
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Weiterhin muß die bei der Cyclisierung entstandene Säure vor einer
Aufarbeitung der Lösungsmittel neutralisiert werden. Dabei entstehen große Mengen
anorganischer Salze, die zum Teil in den Lösungsmittelgemischen gelöst bleiben und
deren Aufarbeitung zusätzlich erschweren. Aus eigenen Arbeiten ist bekannt, daß
o-Ureidobenzoesäuren bereits bei relativ niedrigen Temperaturen unterhalb 1000C
durch Säureanhydride niederer Alkylcarbonsäuren zu Derivaten des 2-Amino-3,1-benzoxazin-4-ons
bzw. zu deren Imino-Tautomeren cyclisiert werden. Im Falle von o-Ureidobenzoesäuren,
die nicht durch Nitrogruppen substituiert sind, erfolgt bei höheren Temperaturen
sowohl in Abwesenheit von Katalysatoren wie auch in Gegenwart von sauren oder basischen
Katalysatoren ein Abbau des Moleküls unter Bildung acetylierter Anthranilsäurederivate
und, ggf. substituierter Acetanilide. So wird z.B. aus 2-(N'-Phenylureido)-benzoesäure
nach dem Erhitzen mit Acetanhydrid unter Rückfluß und Behandlung der Reaktionsprodukte
mit heißem Wasser ein Gemisch von N-Acetylanthranilsäure und Acetanilid gebildet.
2- Nl-(p-Chlorphenyl)-ureidobenzoesäure liefert unter den gleichen Bedingungen ein
Gemisch von N-Acetylanthranilsäure und p-Chloracetanilid.
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Auch die bei Temperaturen unter 1000C gebildeten 5,1-Benzoxazin-4-one,
die keine Nitrogruppen enthalten, werden bei höheren Temperaturen zu den gleichen
Verbindungen abgebaut.
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Dagegen bilden o-Ureidobenzoesäuren, die mindestens eine
Nitrogruppe
im Molekül enthalten, auch bei erhöhten Temperaturen sowohl in Abwesenheit von Katalysatoren
wie auch in Gegenwart saurer Katalysatoren 3,1 -Benzoxazin-4-one Es war daher überraschend
und nicht vorauszusehen, daß o-Ureidobenzoesäuren, der Formel I
worin R, R', R", R"' und RtV Wasserstoff, Halogen, Nitrogruppen sowie substituierte
Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxygruppen bedeuten, wobei
jedoch mindestens einer der Substituenten eine Nitrogruppe ist, durch Säureanhydride
niederer Alkylcarbonsäuren, wie Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid und Buttersäureanhydrid
in Gegenwart basischer Katalysatoren zu Nitrochinazolin-2,4-dionen der Formel II
worin R, R', R", R"' und R'9 die oben definierte Bedeutung haben1
cyclisiert
werden.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur
Herstellung von mindestens eine Nitrogruppe enthaltenden Chinazolin-2,4-dionen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man o-Ureidobenzoesäuren mit Hilfe einer mindestens
stöchiometrischen Menge eines wasserabspaltenden Cyclisierungsmittels aus der Gruppe
der niederen aliphatischen Säureanhydride in Gegenwart eines basischen Katalysators
in einem polaren organischen Medium in die Nitrochinazolin-2,4-dione umwandelt.
Die Reaktion wird in polaren organischen Flüssigkeiten, wie z.B. Cyclohexanon, Acetonitril,
Propionitril, Benzonitril, Phenylacetonitril, Nitrobenzol oder einem Uberschuß des
Säureanhydrids bei Temperaturen von 60 - 2200C, vorzugsweise 80 - 150°C durchgeführt.
Bevorzugtes Cyclisierungsmittel ist Acetanhydrid. Besonders vorteilhaft ist dabei,
daß die Nitrochinazolin-2,4-dione in diesen oben genannten Lösungsmitteln schwer
löslich sind und sich daher leicht isolieren lassen und daß sich diese Lösungsmittel
durch Destillation gut von der bei der Cyclisierung entstehenden Essigsäure und
gegebenenfalls nicht umgesetztem Acetanhydrid abtrennen lassen. Besonders einfach
ist die Aufarbeitung, wenn als Reaktionsmedium ein Sberschuß an Acetanhydrid verwendet
wird. Ein weiterer Vorzug der Verwendung von Acetanhydrid als Cyclisierungsmittel
und als Reaktionsmedium liegt darin, daß man die Mutterlauge einer Cyclisierung
ohne-vorherige Aufarbeitung für weitere gleichartige Cyclisierungen verwenden kann,
ohne daß die Reinheit des Produktes und die Ausbeute vermindert werden.
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Geeignete basische Katalysatoren für die Cyclisierung gemäß der Erfindung
sind Alkali- und Erdalkalihydroxide, die Alkali- und Erdalkalisalze schwacher Säuren,
tertiäre Amine und bicyclische tertiäre Amine, wie z.B. 1,4-Diaza-bicyclo-
Z
2.2.2 7-octan (Dabco). Vorzugsweise wird Natriumacetat als Katalysator verwendet.
Die Katalysatorkonzentration ist nicht kritisch, als vorteilhaft haben sich 0,05-1
Gew.% Katalysator bezogen auf die Gesamtmenge an Acetanhydrid und Lösungsmittel
erwiesen. Als 2-(N'-Arylureido)-benzoesäuren, die sich nach bekannten Verfahren
aus -o-Aminobenzoesäuren und Isocyanaten darstellen lassen, werden vorzugsweise
folgende-Verbindungen eingesetzt: 2-(N'-Phenylureido)-4-nitrobenzoesäure 2-(N'-Phenylureido)-5-nitrobenzoesäure
2-/-N'-(m-Nitrophenyl)-ureido 7-benzoesäure 2-[N'-(p-Nitrophenyl)-ureido]-benzoesäure
2- N'-(m-Nitrophenyl)-ureido 7-4-nitrobenzoesäure 2-[N'-(m-Nitrophenyl)-ureido]-5-nitrobenzoesäure
2- N-(p-Nitrophenyl)-ureido 7-4-nitr ob enz o e s äure 2-l-N'-(p-Nitrophenyl)-ureido
7-5-nitrobenzoesäure sowie Halogen-, Alkyl- und Alkoxysubstitutionsprodukte dieser
Verbindungen. Man kann bei dem Verfahren gemäß der Erfindung so vorgehen, daß die
o-Ureidobenzoesäure zusammen mit dem Katalysator in Acetanhydrid oder einem Gemisch
aus Acetanhydrid und Lösungsmittel auf die Reaktionstemperatur erhitzt wird. In
einigen Fällen erweist es sich auch als vorteilhaft, das Acetanhydrid oder das Gemisch
aus Acetanhydrid und Lösungsmittel zusammen mit dem Katalysator auf die Reaktionstemperatur
zu bringen und dann erst die o-Ureidobenzoesäure einzutragen.
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Bei Verwendung eines Lösungsmittels ist es weiterhin möglich, die
o-Ureidobenzoesäure in diesem Lösungsmittel aus der gegebenenfalls substituierten
Anthranilsäure und. einem Isocyanat herzustellen und dann ohne Zwischenisolierung
mit Acetanhydrid in Gegenwart eines basischen Katalysators zu cyclisieren.
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Vorzugsweise wird die Cyclisierung in überschüssigem Acetanhydrid
in Gegenwart von Natriumacetat ohne Verwendung eines zusätzlichen Lösungsmittels
durchgeführt. In siedendem Acetanhydrid ist die Cyclisierung innerhalb weniger Minuten
beendet. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Nitrochinazolin-2,4-dion abgesaugt,
gewaschen und getrocknet. Es wird in hoher Reinheit und in guter Ausbeute erhalten.
Die Mutterlauge kann ohne Reinigung für mehrere gleichartige Cyclisierungen verwendet
werden. Die Aufarbeitung des anfallenden verunreinigten Acetanhydrids ist einfach,
da bei der Cyclisierung Essigsäure entsteht, die als flüchtiges Reaktionsprodukt
leicht abdestilliert werden kann.
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Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung zeichnet sich aus durch
die Einfachheit seiner Durchführung, durch die Verwendung relativ billiger Reagentien,'
durch hohe Reaktionsgeschwindigkeiten, welche gute Raum-Zeit-Ausbeuten ermöglichen,
durch die leichte Isolierbarkeit der Reaktionsprodukte, welche in hoher Reinheit
und in guten Ausbeuten anfallen sowie durch die einfache und billige Aufarbeitung
des für die Cyclisierung verwendeten Reaktionsmediums.
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Die gemäß dem Verfahren herstellbaren Nitrochinazolin-2,4-dione können
als Ausgangsverbindungen für Pharmazeutika, Pflanzenschutzmittel und, soweit es
sich um Dinitroverbindungen handelt, als Vorprodukte für Diamine verwendet werden,
die zur Herstellung von hochtemperaturbeständigen Polymeren dienen können.
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Das Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele, in denen sich
Gewichtsteile zu Volumenteilen wie Kilogramm zu Litern verhalten, näher erläutert.
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Beispiel 1 2000 Volumenteile Acetanhydrid und 10 Gew.-Teile wasserfreies
Natriumacetat werden auf 120 - 1300C aufgeheizt. In die heiße Lösung werden 346
Gew.-Teile 2-[N'-(p-Nitrophenyl)-ureido]-4-nitro-benzoesäure eingetragen. Die Mischung
wird etwa 30 Minuten am Rückfluß gekocht und dann gekühlt. Der Niederschlag wird
abgesaugt, mit Methanol gewaschen, mit Wasser ausgekocht und getrocknet.
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Ausbeute: 279 Gew.-Teile 3-(p-Nitrophenyl)-7-nitrochinazolin-2,4-dion
der Formel
entsprechend 85 % d. Th., Fp.: 343 - 3450C Analyse:
| C H N % |
| Ber.: 51,2, 2,45 17,1 29,2 |
| Gef.: 51,4 2,60 17,0 29,0 |
Das Filtrat der Cyclisierung wurde mit Acetanhydrid auf das Ausgangsvolumen aufgefüllt
und ohne Beeinträchtigung der Reinheit des Produkts für vier weitere Cyclisierungen
verwandt. Die Ausbeuten betrugen 84,86, 80 bzw. 83 % d. Th.
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Vergleichsbeispiel A 2000 Volumenteile Acetanhydrid und 5 Gew.-Teile
p-Toluolsulfonsäure werden auf 120 - 130°C aufgeheizt. In die heiße Lösung werden
346 Gew.-Teile 2-[N'-(p-Nitrophenyl)-ureido]-4-nitro-benzoesäure eingetragen. Die
Mischung wird etwa 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und dann gekühlt. Der Niederschlag
wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen, mit Wasser
ausgekocht und
getrocknet.
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Ausbeute: 200 Gew. -Teile 2-(p-Nitroanilino) -7-nitro-3,1-benzoxazin-4-on
der Formel
entsprechend 61 96 d. Th.
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Fp.: 308 - 3100C Analyse:
| C H N O |
| % % % % |
| Ber.: 51,2 2,45 17,1 29,2 |
| Gef.: 51,3 2,50 17,0 29,4 |
Vergleichsbeispiel B Wird dem Acetanhydrid keine p-Toluolsulfonsäure zugesetzt,
ansonsten aber wie in Vergleichsbeispiel A verfahren, so erhält man in 64 zeiger
Ausbeute 2-(p-Nitroanilino)-7-nitro-3,1-benzoxazin-4-on vom SChmelzpunkt 303 - 3050C.
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Vergleichsbeispiel C 324 Gew.-Teile 2-(N'-Phenylureido)-benzoesäure
und 10 Gew.-Teile Natriumacetat werden in 1000 Volumenteilen Acetanhydrid 30 Minuten
unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen bildet sich kein Niederschlag. Die Lösung
wird zur Trockne eingeent und der Rückstand wird mit 1000 Volumenteilen Wasser 30
Minuten unter Rückfluß gekocht. Der sich beim Abkühlen bildende Niederschlag wird
abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 320 Gew.-Teile eines Gemisches aus ungefähr
50 Mol.% N-Acetylanthranitsäure und 50 Mol.% Acetanilid, Fp.: 130 - 1320C.
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Die Zusammensetzung des Gemisches ergab sich aus den IR-und NMR-Spektren.
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Vergleichbeispiel D 293 Gew. -Teile 2- -(p-Chlorphenyl)-ureido]-benzoesäure
werden wie in Vergleichsbeispiel C behandelt.
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Ausbeute: 230 Gew.-Teile eines Gemisches aus ungefähr 35 Mol.% N-Acetylanthranilsäure
und 65 Mol.% p-Chloracetanilid, Fp.: 144 - 1460C. - Die Zusammensetzung des Gemisches
ergab sich aus den IR- und NMR-Spektren.
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Beispiel 2 692 Gew. -Teile 2-l N'-(p-Nitrophenyl)-ureido 7-4-nitrobenzoesäure
wurden in 1600 Gew.-Teilen Cyclohexanon angeschlämmt, mit 5 g 1,4-Diaza-bicyclo
Z 2.2.2 7-octan versetzt und bei 90 - 1100C mit 306 Gew.-Teilen Acetanhydrid während
2 Stunden cyclisiert. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das kristalline Produkt
abgesaugt, zweimal mit je 100 Gew.-Teilen Cyclohexanon gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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Ausbeute: 555 Gew.-Teile 3-(p-Nitrophenyl)-7-nitro-chinazolin-2,4-dion
= 84,5 % d. Th.
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Fp.: 344 - 3450C Die Mutterlauge (2060 Gew.-Teile) wurde über eine
Füllkörperkolonne im Vakuum destilliert, wobei man 2. Fraktionen erhielt: 1. Fraktion:
Siedepunkt: 57 - 770C/60 Torr; 296 Gew.-Teile.
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Der Gehalt dieser Fraktion an Essigsäure und Acetanhydrid, als Essigsäure
berechnet, ergab sich zu 64 Gew.%.
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2. Fraktion: Siedepunkt: 77 -.79°C/60 Torr: 1540 Gew.-Teile Cyclohexanon
A= 85 76 vom Einsatz, mit einem Essigsäuregehalt von 3 Gew.%.
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In gleicher Weise, wie vorstehend beschrieben, wurde die Cyclisierung
in einer Reihe von Lösungsmitteln mit verschiedenen Katalysatoren.durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
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Tabelle: Cyclisierung von 2-N'-(p-Nitrophenyl)-ureido-4-nitrobenzoesäure
mit Acetanhydrid in verschiedenen Lösungsmitteln mit - verschiedenen Katalysatoren
| Lösungsmittel Katalysator Reaktions- Ausbeute Fp. (°C) |
| temp. (°C) (% d.Th.) |
| Cyclohexanon | Natriumacetat 90-110 83 338-339 |
| Cyclohexanon Pyridin 90-110 82 330 |
| Cyclohexanon 1,5-Diaza- 90-110 84 338-340 |
| bicyclo- |
| /-4.3.07- |
| non-5-en |
| Cyclohexanon 1,8-Diaza- 90-110 84 340-341 |
| bicyclo- |
| undec-7-en |
| Acetonitril 1,4-Diaza- 80-85 81 337-340 |
| bicyclo- |
| [2.2.2]- |
| octan |
| Propionitril 1,4-Diaza- 100-105 86 333-335 |
| bicyclo- |
| [2.2.2]- |
| octan |
| Benzonitril 1,4-Diaza- 90-110 85 343 |
| bicyclo- |
| [2.2.2]- |
| octan |
| Phenylaceto- 1,4-Diaza- 90-110 84 339-340 |
| nitril bicyclo- |
| E2.2.27- |
| octan |
| Nitrobenzol 1,4-Diaza- 100-120 80 333-335 |
| bicyclo- |
| [2.2.2]- |
| octan |
Beispiel 3 3-(m-Nitrophenyl)-7-nitrochinazolin-2,4-dion 346 Gew.-Teile
2-L-N'-(m-Nitrophenyl)-ureido 7-4-nitrobenzoesäure und 2,5 Gew.-Teile 1,4-Diaza-bicyclo
Z 2.2.2 7-octan werden in 1000 Volumenteilen kaltem Acetanhydrid suspendiert und
etwa 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene
Niederschlag abgesaugt, mit Methanol gewaschen und mit Wasser ausgekocht und getrocknet.
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Ausbeute: 190 Gew.-Teile # 58 % d.Th.
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Fp.: 304- 3060C Analyse:
| C H N O |
| Ber.: 51,2 2,45 17,1 29,2 |
| Gef.: 51,2 2,70 16,8 29,3 |
Beispiel 4 3-(p-Chlorphenyl)-7-nitro-chinazolin-2,4-dion 335,5 Gew.-Teile 2-[N'-(p-Chlorphenyl)-ureido]-4-nitrobenzoesäure
werden wie in Beispiel 3 cyclisiert.
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Ausbeute: 205 Gew.-Teile # 65 % d. Th.
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Fp.: 278 - 2800C Analyse:
| C H N O Cl |
| % % % % % |
| Ber.: 53,2 2,2 13,2 20,2 11,2 |
| Gef.: 53,0 2,6 13,3 20,3 | 11,0 |
Beispiel 5 3-(p-Nitrophenyl)-6-nitro-chinazolin-2,4-dion 346 Gew.
-Teile 2-L-N'-(p-Nitrophenyl)-ureido 7-5-nitrobenzoesäure werden wie in Beispiel
3 cyclisiert.
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Ausbeute: 250 Gew.-Teile # 76 % d. Th.
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Fp.: 317 - 3190 Analyse:
| C H N O |
| % % % % |
| Ber.: 51,2 2,45 17,1 29,2 |
| Gef.: 51,3 2,50 17,3 29,0 |
Beispiel 6 3-Phenyl-6-nitro-chinazolin-2,4-dion 302 Gew.-Teile 2-(N'-Phenylureido)-5-nitrobenzoesäure
werden wie in Beispiel 3 cyclisiert.
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Ausbeute: 190 Gew.-Teile ^ 67 % d. Th.
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Fp.: 309 - 311 0C Analyse:
| C H N O |
| % % % % |
| Ber.: 59,3 3,2 14,9 22,6 |
| Gef.: 59,4 3,4 14,7 22,9 |
Beispiel 7 3-Phenyl-7-nitro-chinazolin-2,4-dion 302 Gew.-Teile 2-(N'-Phenylureido)-4-nitrobenzoesäure
werden wie in Beispiel 3 cyclisiert.
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Ausbeute: 185 Gew.-Teile # 65 % d. Th.
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Fp.: 276 - 2780C
Analyse:
| C H N O |
| % % % % |
| Ber.: 59,3 3,2 14,9 22,6 |
| Gef.: 59,3 3,3 14,7 22,7 |
Beispiel 8 3-(m-Nitrophenyl)-chinazolin-2,4-dion 302 Gew.-Teile 2-[N'-(m-Nitrophenyl)-ureido]-benzoesäure
werden wie in Beispiel 1 cyclisiert.
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Ausbeute: 260 Gew.-Teile # 91,5 % d. Th.
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Fp.: 346 - 2480C Analyse:
| C H N O |
| % % % % |
| Ber.: 59,3 3,2 14,9 22,6 |
| Gef.: 59,6 3,0 14,7 22,8 |
Beispiel 9 3-(p-Nitrophenyl)-chinazolin-2,4-dion 302 Gew.-Teile 2-[N'-(p-Nitrophenyl)-ureido]-benzoesäure
werden wie in Beispiel 3 cyclisiert.
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Ausbeute: 220 Gew.-Teile # 77,5 5' d. Th.
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Fp.: 365- 3680C Analyse:
| C H N 0 |
| % % % % |
| Ber.: 59,3 3,2 14,9 22,6 |
| Gef. 59,4 3,6 14,7 22,3 |