DE1802079B2 - Verfahren zur herstellung von in 3-stellung substituierten nitrochinazolin- 2,4-dionen - Google Patents

Description

C-OR₁

NH-CO—NH-R

(ID

in der R die obige Bedeutung hat und Ri &a Wasserstoffatom oder einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendenAlkylrest darsteUt.niN-Methylpyrrolidon oder N^i-Dimethylacetamid in Gegenwart von 0,1 bis 2ß Mol Phosphorpßntoxyd pro Mol c-Ureidobenzoesäure- bzw. -esterverbindung, gegebenenfalls in Gegenwart weiterer inerter Verdünnungsmittel, bei Temperaturen von 100 bis 190" C cyclisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zu verwendende o-Ureidobenzoesäure- oder -esterverbindung in situ durch Umsetzen einer entsprechenden Anthranilsäure- b?w. -esterverbindung der allgemeinen Formel III

O₂N

COOR₁

NH,

(IH)

worin Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel (IV)

OCN-R

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.

Es ist bekannt, 3-substituierte Chinazolin-2,4-dione durch Umsetzung entsprechender Harnstoffcarbonsäuren oder deren Ester in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren in Lösungsmitteln wie Äthanol, Toluol oder Chlorbenzol herzustellen. Diese Methoden führen in vielen Fällen jedoch nicht oder nur in sehr schlechter Ausbeute zu den gewünschten Verbindungen. So konnte z. B. aus der 2-[N'-(p-Nitrophenyl)-ureido]-5-nitrobenzoesäure nach der in I. Org. Chem., Vol. 26 (1961), S. 5238 beschriebenen Methode nicht das 3-(p-Nitrophenyl)-6-nitro-chinazolindion dargestellt werden.

Es ist ferner bekannt, durch thermischen Ringschluß aus Ureidobenzoesäuren Chinazolindione darzustellen. In dem oben angegebenen Beispiel führte aber ein Erhitzen über den Schmelzpunkt nicht oder nur in sehr geringen Ausbeuten zu den gewünschten Verbindungen und auch ein Erhitzen in hochsiedenden Lösungsmitteln, wie z. B. Glycerin, führte nicht zu den gewünschten Verbindungen. Beim mehrstündigen Erhitzen der 2-[N'-(p-Nitrophenyl)-ureido]-5-nitrobenzoesäure bzw. der 2-[N'-(p-Nitrophenyl)-ureido]-4-nitrobenzoesäure in N-Methylpyrrolidon werden nur in schlechten Ausbeuten die entsprechenden, stark verunreinigten Chinazolindione erhalten.

Es ist außerdem bekannt, durch Ringschluß in Polyphosphorsäure oder rauchender Schwefelsäure aus Harnstoffcarbonsäuren Chinazolin-2,4-dione darzustellen. Der Nachteil dieser Verfahren ist, daß die Produkte meist sehr unrein und oft in relativ niedriger Ausbeute anfallen. Die Verwendung von Polyphosphorsäure, Wie sie z. B. in der US-PS 32 44 503 und in Tetrahedron Letters 24 (1965), S. 2597 ff. beschrieben ist, hat außerdem den Nachteil daß Polyphosphorsäure zum einen sehr aggressiv und zum anderen auch bei höheren Temperaturen noch sehr viskos ist, weshalb sie als Reaktionsmedium nicht besonders geeignet ist

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit dem in 3-Stellung substituierte Nitrochinazolindione besser als nach den oben geschilderten Verfahren hergestellt werden können.

Es wurde gefunden, daß diese Aufgabe dadurch gelöst werden kann, daß man die entsprechende Cyclisierung in Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon mit Phosphorpentoxid durchführt.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten Nitrochinazolin-2,4-dionen der allgemeinen Formel I

60

65

N-R

in der R einen Phenylrest bedeutet, der durch Halogenatome, Alkylreste, Nitro-, Phenoxy', ürid/odfei' Nitrophenoxygruppen substituiert sein kann, durch;

Cyclisierung einer entsprechenden o-Ureidobenzoesäujpe oder deren Ester mit Phosphorpentoxyd in einem polaren Lösungsmittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man o-Ureidobenzoesäurederivat der allgemeinen Formel H

(Π)

NH-CO—NH-R

in der R die obige Bedeutung hat und Ri ein Wasserstoffetom oder einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest darstellt, in N-Metbylpyirolidon oder HN-Dimethylacetamid in Gegenwart von 0,1 bis 2$ Mol Phosphorpentoxyd pro Mol o-Ureidobenzoesäure- bzw. -esterverbindung, gegebenenfalls in Gegenwart weiterer inerter Verdünnungsmittel, bei Temperaturen von 100 bis 190° C cyclisiert

Dieses Verfahren läßt sich besonders gut dergestalt durchführen, daß die zu verwendende o-Ureidobenzoesäure- oder -esterverbindung in situ durch Umsetzen einer entsprechenden Anthranilsäure- bzw. -esterverbindung der allgemeinen Formel III

COOR₁

NH₂

(HD

wendet werden können, sind bevorzugt aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol und Xylol oder chlorierter Kohlenwasserstoff wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol. Das Phosphorpentoxyd wird in Mengen von 0,1 bis 2£ Mol, bevorzugt 03 bis 1,5 Mol pro Mol o-Ureidobenzoesäure, eingesetzt Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 106 uad IW¹C, bevorzugt 130° bis 160⁰C durchgeführt Sie ist meist in einem Zeitraum zwischen 0,5 bis 10 Stunden, vorzugsweise 1 bis 4

ίο Stunden, beendet

Das erfindunsgemäße Verfahren wird im allgemeinen durchgeführt, indem man die o-Ureidobenzoesäure bzw. deren Ester gelöst in einem der obengenannten polaren Lösungsmittel in Anwesenheit des Phosphorpentoxyds erhitzt Noch etwa vorhandenes Phosphorpentoxyd kann man durch Filtration der heißen Lösung abtrennen. Das Chinazolin-2,4-dion kann nach dem Abkühlen der Lösung durch Ausfällen z. B. mit einem Alkohol, wie z.U. Methanol, isoliert werden. Bei Duichführung des Verfahrens in Anwesenheit eines zweiten Lösungsmittels ändert sich an der Durchführung an sich nichts.

Die aus den nach diesen Verfahren darstellbaren Chinazonn-2,4-dione können als Ausgangsverbindungen für Pharmazeutika und, soweit es sich um Dinitroverbindungen handelt als Vorprodukte für Diamine verwendet werden, die denn wiederum Ausgangsprodukte für Polymere sein können.

Das Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele, in denen sich Gewichtsteile zu Volumenteilen wie Kilogramm zu Litern verhalten, näher erläutert

worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel (IV)

OCN-R

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt wird.

Als o-Ureidobenzoesäuren, die sich nach bekannten Verfahren aus o-Aminobenzoesäuren und Isocyanaten bei Temperaturen unter 25° C darstellen lassen, können beispielsweise die folgenden Verbindungen eingesetzt werden:

2-(N'-Phenylureido)-4-nitrobenzoesäure

2-(N'-Phenylureido)-5-nitrobenzoesäure

2-[N'-(p-Nitrophenyl)-ureido]-4-nitro-

benzoesäure

2-[N'-(m-Nitrophenyl)-ureido]-4-nitro-

benzoesäure

2-[N'-(p-Nitrophenyl)-ureido]-5-nitro-

benzoesäure

2-[N'-(4' < p-Nitrophenoxy > -phenyl)-ureido]-

4-nitrobenzoesäure

2-[N'-(4' < p-Nitrophenoxy > -phenyl)-ureido]-

5-nitrobenzoesäure

2-[Ν'·{3'- < p-Nitrophenoxy > -phenyl)-ureido]-

5-nitrobertzoesäure

sowie Hälogeri- oder Alkylsubstitutionsprodukte

diesel¹ Verbindung oder Ester der genahnten Verbindungen.

Das Verfahren wird in Ν,Ν-Dimethyläcetamid oder

N-Methylpyrrolidon als polaren Lösungsmitteln durch-

■ geführt. leierte Verdünnungsmittel, die zusätzlich arige-

Beispiel 1
3-(p-Nitrophenyl)-6-nitro-chinazoIin-2,4-dion

346 Gewichtsteile 2-{N'-(p-Nitrophenyl)-ureido]-5-nitrobenzoesäure (Fp. 226 -229° C) werden in 1000 Volumenteilen N-Methylpyrrolidon aufgeschlämmt Nach Zugabe von 150 Gewichtsteilen Phosphorpentoxyd wird unter Rühren 4 Stunden auf 140 bis 150⁰C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt zweimal mit Methanol nachgewaschen und bei 100⁰C im Vakuum getrocknet

Ausbeute: 307 Gewichtsteile = 93,5%,

Fp.:311-313°C.
Analyse:

Ben: C 51,2, H 2,45, N 17,1, O 29,?%;

gef.: C 51,5, H 2,7, N 17,1, O 29,1%.

Beispiel 2

182 Gewichtsteile 5-Nitroanthranilsäure werden in 1000 Volumenteilen N-Methylpyrrolidon gelöst. Nach Zugabe von 6 Gewichtsteilen Triäthylamin werden unter Kühlen 700 Gewichtsteile einer 26%igen Lösung von 4-Nitrophenylisocyanat in Chlorbenzol langsam zugetropft, so daß die Temperatur 10-15⁰C nicht übersteigt Nach beendeter Zugabe wird 24 Stunden nachgerührt. Dann werden dem Ansatz 150 Gewichtsteile P2O5 zugesetzt und 4 Stunden auf 140-15O⁰C erwärmt Aufgearbeitet wird wie im Beispiel 1.

Ausbeute: 298 Gewichtsteile = 91%,

Fp.: 309 -12⁰C

Beispiel 3
3-(p-Nitrophenyl)-7-nitro-chuiäzölin-2,4-diön

Setzt man in Beispiel 2 abstelle der dort eingesetzten 5-Nitroanthranilsäure die gleiche Menge 4-Nitroanthra-

flflsäwe ein, arbeitet aber sonst wie dort beschrieben, so erhält man in 88,5%iger Ausbeute das 3-(p-Nitrophenyl>7-nitro-chinazolin-2,4-dion vom Schmelzpunkt 330-33⁰C

Analyse:

Ben: C 51,2, H 2,45, N 17,1, O 29,2%;
gefu C 51,4, H 2,65, N 17,0, 029,0%.

Unter den gleichen Bedingungen werden ohne P₂Os-Zusatz nur 35% der gewünschten Verbindung erhalten.

Beispiel 4
3-PheKyl-6-nitro-chinazolin-2,4-dion

91 Gewichtsteile 5-Nitroanthranilsäure werden in 400 Volumenteilen N-Methylpyrrolidin gelöst Nach Zugabe von 3 Gewichtsteilen Triäthylamin werden unter Kühlen 63 Gewichtsteile Phenylisocyanat eingetropft Nach beendeter Zugabe wird 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt Anschließend werden 70 Gewichteteile P2O5 zugesetzt und 4 Stunden auf 140-150⁰C erwärmt Nach dem Abkühlen wird dann mit Methanol und Wasser gefällt Der Niederschlag wird abgesaugt, in wenig Dimethylformamid gelöst und mit Methanol wieder ausgefällt

Ausbeute: 115 Gewichtsteile = 80,5%,

Fp.:290-95°C(Zers.).

Beispiel 5
3-(m-Chlorphenyl)-6-nitro-chinazolin-2,4-dion

Setzt man in Beispiel 4 anstelle des dort eingesetzten PhenyJisocyanats 80 Gewichtsteile 3-ChlorpbenyIisocyanat ein, arbeitet aber sonst wie dort beschrieben, so erhält man in 86%iger Ausbeute das 3-(m-chlorphenyl)-6-nitro-chinazoün-2,4-dion vom Fp. 330-35⁰C.

Beispiel 6

3-[4'-(p-nitrophenoxy)-phenyl]-7-n!trochinazolin-2,4-dion

182 Gewichtsteile 4-Nitroanthranilsäure werden in 1000 Volumteilen N-Methylpyrrolidin gelöst Nach Zugabe von 6 Gewichtsteilen Triäthylamin wird eine Lösung von 256 Gewichtsteilen 4-Nitro-4'-isocyanatodiphenyläther in 1000 Volumteilen Chlorbenzol unter Kühlen langsam eingetropft Nachdem 36 Stunden nachgerührt wurde, werden 140 Gewichtsteile P₂Oj zugegeben und 4 Stunden auf 160⁰C erhitzt Die erkaltete Lösung wird dann in Methanol eingerührt Das 3-[4'-(p-nitro-phenoxy)-phenyl]-7-nitro-chinazolin-2,4-dion, das in einigen Fällen ölig anfiel, aber dann beim Stehen kristallin wurde, wird abgesaugt und kann durch Umfallen aus Dimethylformamid gereinigt werden.

Ausbeute: 385 Gewichtsteile = 89%,

Fp.: 328-31⁰C.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   L Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung sithstituiepten Nitrochinazolin-2,4-dionen der allgemeinen Formel I

   (D

   in der R einen Phenylrest bedeutet, der durch Halogenatome, Alkylreste, Nitro-, Phenoxy-, und/ oder Nitrophenoxygruppen substituiert sein kann, durch Cyclisierung einer entsprechenden o-Ureidobenzoesaure oder deren Ester nut Phosphorpentoxyd in einem polaren Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-Ureidobenzoesäurederivat der allgemeinen Formel II