DE2117050B2

DE2117050B2 - Verfahren zur Herstellung von 1-(5-Nitrothiazol-2yl)-2-oxotetrahydroimidazol

Info

Publication number: DE2117050B2
Application number: DE19712117050
Authority: DE
Inventors: Oszkar Dr. Dunakeszi Fuchs; Arpad Lazar; Andras Dr. Nemes; Tivadar Dr. Palagyi; Vladimir Senkariuk; Tibor Somogyi
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Priority date: 1970-04-16
Filing date: 1971-04-07
Publication date: 1979-07-12
Also published as: DE2117050C3; DK126045B; NL165166C; JPS5335075B1; AT302295B; CA945994A; NL7104748A; NL165166B; DE2117050A1; CH558375A

Description

N —

N C-H

Il -c

c ö

C-NO₂ (1)

aus 1 -(Thiazol-2-yl)-2-oxotetrahydroimidazol der Formel

H₂C-H-N

-CH₂

N —

N-Il
-C

-C-H

Il

C-H (II)

Il

dadurch gekennzeichnet, daß man das 1 -(Thiazol-2-yl)-2-oxotetrahydroimidazol der Formel II oder ein Säureadditionssalz desselben in Gegenwart einer wäßrigen Säure bei einer Temperatur unter 40⁰C mit einem Alkalinitrit umsetzt, das in dieser Weise erhaltene 3-Nitrosoderivat der Formel

H₂C-O=N-N

CH₂

N —

N-

C-H

-C C-H

(HD

Il

in konzentrierter Schwefelsäure löst, mit einem Gemisch von konzentrierter Schwefelsäure und rauchender Salpetersäure oder mit konzentrierter Salpetersäure nitriert und die so erhaltene Nitronitrosoverbindung der Formel

H₁C-O=N-N

-CH₁

N —

Il

-C

C-H

Il

C-NO,

(IV)

in Lösung oder Suspension mit Harnstoff, Thioharnstoff cder Essigsäure behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung der Nitronitrosoverbindung der Formel IV zum l-(5-Nitrothiazol-2-yl)-2-oxotetrahydroimidazol der Formel I als Lösungsmittel eine wäßrige oder alkoholische Lösung anorganischer oder organischer Säuren und ferner polare organische Lösungsmittel verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung des i-(Thiazol-2-yl)-2-oxotetrahydroirnidazoles der Formel II beziehungsweise des Säureadditionssalzes desselben mit dem Alkalinitrit eine Temperatur von 0 bis 15° C anwendet

Bekanntlich ist das l-(5-Nitrothiazol-2-yl)-2-oxotetrahydroimidazol ein gegen Protozoen und Würmer wirksames Mittel und seine Wirkung gegen die Schistosomiasis ist sehr stark. Für seine Herstellung sind zwei Hauptverfahren bekannt Nach dem einen wird dr-s erwünschte Produkt aus einem Thiazolderivat, das in der 5-SteIlung bereits die Nitrogruppe aufweist, synthetisiert Nach dem anderen Verfahren wird l-(ThiazoI-2-yl)-2-oxotetrahydroimidazol nitriert In der Praxis ist der letztere Weg zweckmäßiger, da infolge der hochgradigen Empfindlichkeit des Thiazolringes und der starken Beeinträchtigung der Verbindung im Laufe der nach dem ersten Verfahren durchgeführten Synthese die Ausbeute äußerst niedrig ist

Im Falle des zweiten Verfahrens, dessen Ausgangssubstanz die keine Nitrogruppe aufweisende Base ist, wäre es die ideale Lösung, wenn es ohne Nitrierung des Imidazolringes gelingen würde, unmittelbar die Nitrothiazolylverbindung der Formel I herzustellen. Die einzige Möglichkeit dafür wäre nach der in der Thiazolchemie üblichen Verfahrensweise, mit Mischsäure oder mit einem Gemisch aus Salpetersäure und einer organischen Säure bei einer Temperatur über 60° C die freie Base der Formel II zu nitrieren, was jedoch zu einem Produkt von minderwertiger Qualität in niedriger Ausbeute führt

Eine weitere Abwandlung der von der freien Base ausgehenden Synthese ist das Nitrieren der Base zu einer Dinitroverbindung und darauffolgende Entfernen der in der 3-Stellung des Imidazolrtinges befindlichen Nitrogruppen durch Hydrolyse (CH 4 62 830). Ein Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die Dinitroverbindung nur dann in guter Ausbeute hergestellt werden kann, wenn die Nitrierung in 2 Stufen durchgeführt wird: Zuerst wird eine N-Nitroverbindung hergestellt und dann wird die abgesonderte Substanz weiter nitriert. Außerdem erfolgt unter der Wirkung der Salpetersäure auch eine Oxydation in beträchtlichem Maße. Daher enthält das Nitrierungsprodukt hohe Mengen von Verunreinigungen. Ein weiterer Nachteil dieser Synthese besteht darin, daß die Anwendung eines Salpetersäureüberschusses von 1 Mol notwendig ist und die überflüssige Nitrogruppe der Dinitroverbindung mit heißer wäßriger Schwefelsäure hydrolysiert werden muß; das in dieser Weise entstandene heiße schwefelsaure-salpetersaure Gemisch wirkt auf die Verbindung ebenfalls stark beeinträchtigend, wodurch ein viele Zersetzungsprodukte enthaltendes dunkles Produkt von schlechter Qualität in niedriger Ausbeute erzielt wird.

Nach einem anderen Verfahren wird das salpetersaure Salz der keine Nitrogruppen aufweisenden freien Base durch saure Behandlung in die gewünschte Mononitroverbindung überführt (CH 4 62 829). Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß das salptersaure Additionssalz in Eisessig hergestellt werden muß und die Nitrierung bei verhältnismäßig hoher Temperatur durchzuführen ist. Daher kann auch mit diesem Verfahren keine befriedigende Gesamtausbeute erreicht werden.

Aufgabe der Erfindung ist es, unter Ausschaltung der Nachteile der bekannten Verfahren ein Verfahren,

dessen sämtliche Stufen bei niedriger Temperatur, schonend und in guter Ausbeute durchführbar sind, vorzusehen, wodurch die Herstellung eines Endproduktes von guter Qualität in einer besseren Gesamtausbeute als mit Hilfe der bekannten Verfahren ermöglicht wird.

Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst

In der letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, das heißt bei der Umsetzung der Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formel I werden als Lösungsmittel vorzugsweise wäßrige oder alkoholische Lösungen von organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere verdünnte wäßrige Schwefelsäure- oder Salzsäurelösungen oder vorteilhafterweise alkoholische Schwefelsäure- oder Salzsäurelösungen, und ferner polare organische Lösungsmittel, insbesondere Aceton, Dioxan, Alkohole, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, verwendet

Die Zwischenprodukte der Formel III und IV sind neue Verbindungen. Die Verbindung der Formel III kann vorzugsweise in der Weise hergestellt werden, daß die freie Base der Formel II in einer wäßrigen Lösung, die so viel Mineralsäure enthält, daß diese außer der für die Bildung des Säureadditionssalzes notwendigen Menge auch für das Freisetzen der salpetrigen Säure aus dem in der nächsten Stufe zugesetzten Alkalinitrit ausreicht, suspendiert wird. Der Suspension wird bei einer Temperatur von 0 bis 15° C eine 1,2 bis 1,5 Äquivalenten entsprechende Menge Alkalinitritlösung, vorzugsweise Natriumnitritlösung, zugetropft Dann wird das Gemisch gerührt und die entstandene Verbindung der Formel II abgetrennt oder ohne Abtrennung aufgearbeitet.

Aus der Verbindung der Formel III wird die Verbindung der Formel IV zweckmäßigerweise in der Weise hergestellt,daß sie bei einer Temperatur von etwa 50°C in konzentrierter Schwefelsäure gelöst wird und dann annähernd 1 Mol konzentrierte Salpetersäure oder ein Gemisch von konzentrierter Schwefelsäure und rauchender Salpetersäure zugesetzt wird. Nach etwa 1-stündigem Rühren bei einer Temperatur von etwa 60⁰C wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, filtriert und säurefrei gewaschen.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Nitronitrosoprodukt der Formel IV nicht abgetrennt, sondern das nach der Nitrierung gewonnene Reaktionsgemisch unmittelbar mit dem die Spaltung der Nitrosogruppe herbeiführenden Harnstoff oder Thioharnstoff behandelt. Nachdem das Gemisch auf Eis gegossen worden ist, wird das gewünschte Endprodukt in sehr hohem Reinheitsgrad gewonnen, wobei kein Umkristallisieren notwendig ist.

Die Nitrosoverbindung kann in 95°/oiger Ausbeute hergestellt werden. Die Nitrierung ist bei einer Temperatur unter 40⁰C schonend, unter milden Bedingungen und mit nahezu quantitativer Ausbeute ohne Bildung von Nebenprodukten durc'.iführbar. Nach der Nitrierung kann die Abspaltung der Nitrosogruppe mit einer 96% übersteigenden Ausbeute durchgeführt werden. Somit übersteigt die Gesamtausbeute der Umsetzung, bezogen auf die als Ausgangsverbindung verwendete Base der Formel II, im allgemeinen 90% und erreicht in einzelnen Fällen sogar 93 bis 95%.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß sowohl die Nitrosierung als auch die Nitrierung unter milden Reaktionsbedingungen durchführbar sind und das rrouuki infolge seiner hochgradigen Reinheit nicht umkristallisiert werden muß.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert
5

Beispiel 1

Es wurden 405,6 g l-(2-Thiazol-2-yl)-2-oxotetrahydroimidazol in einem Gemisch von 2440 g Wasser und

ίο 360 g konzentrierter Salzsäure gelöst und danach wurde eine Lösung von 252 g NaNO₂ in 600 g Wasser bei einer Temperatur von +10 bis +20⁰C zugetropft Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, dann filtriert und mit Wasser gewaschen. In dieser Weise wurden 455 g (95,5% der Theorie) l-(2-ThiazoI-2-yl)-2-oxo-3-nitrosotetrahydroimidazol mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190° C gewonnen.

Es wurden 455 g l-(2-Thiazol-2-yl)-2-oxo-3-nitrosotetrahydroimidazol in 1400 cm³ konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 40° C wurde ein Gemisch von 230 cm³ konzentrierter Schwefelsäure und 115 cm³ rauchender Salpetersäure zugetropft Das Gemisch wurde 60 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt und dann auf 14 kg Eis gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. In dieser Weise wurden 553 g (98,7% der Theorie) l-(5-Nitro-2-thiazol-2-yl)-2-oxo-3-nitrosotetrahydroimidazol mit einem Schmelzpunkt von 214° C gewonnen.

Es wurden 553 g l-(5-Nitro-2-thiazol-2-yl)-2-oxo-3-nitrosotetrahydroimidazol in 5500 cm³ Eisessig 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt, dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf Eis gegossen. Die Kristalle des ausgeschiedenen l-(5-Nitro-2-thiazol-2-yl)-2-oxotetrahydroimidazoles wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute: 468 g; Schmelzpunkt: 262° C. Die Gesamtausbeute betrug 90,7%, bezogen auf das als Ausgangsverbindung verwendete 1 -(2-Thiazol-2-yl)-2-oxotetrahydroimidazol.

Beispiel 2

Es wurden 24,3 g gemäß Beispiel 1 hergestelltes l-(5-Nitro-2-thiazol-2-yl)-2-oxo-3-nitrosotetrahydroimidazol mit einem Gemisch von 150 cm³ Aceton, 50 cm³ Eisessig und 8,5 g Thioharnstoff 3 Stunden lang am Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert. In dieser Weise wurden 20,2 g (95% der Theorie) l-(5-Nitro-2-thiazol-2-yl)-2-oxotetrahydroimidazol mit einem Schmelzpunkt von 259 bis 261⁰C gewonnen.

Beispiel 3

Es wurden 19,8 g gemäß Beispiel 1 hergestelltes l-(2-Thiazol-2-yl)-2-oxo-3-nitrosotetrahydroimidazol
in 60 cm³ konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dann wurde ein Gemisch von 100 cm³ konzentrierter Schwefelsäure und 5 cm³ rauchender Salpetersäure zugetropft. Das Gemisch wurde bei 40⁰C 60 Minuten lang gerührt, dann wurden 6 g Harnstoff zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 60 Minuten bei 40⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle auf 600 g Eis gegossen, filtriert, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. In dieser Weise wurden 19,8 g (92% der Theorie) 1-(5-Nitro-2-thiazol-2-yl)-2-oxotetrahydroimidazol mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260°C gewonnen.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von l-(5-Nitrothiazol-2-yl)-2-oxotetrahydroimidazol der Formel

H,C-

H-N
\

-CH,