TWI271405B - Process for the preparation of 2-amino-5,8-dimethoxy [1,2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidine - Google Patents

Description

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明係有關一種製備2_胺基_5,8_二甲氧π，2,4]三氮 _[l，5-c]嘧啶之方法。 美國專利第5,858,924號案描述某些取代之苯 綱及其作為除草劑之使用。2_胺基_5,8_:二二 三氮-[1，5-C]嘧啶係製備某些此等除草劑之有用中間產物。 於美國專利第5,858,924號案中，2_胺基_5丨二甲氧 Π，2,4]三氮·定係自3·胺基|甲氧士甲基硫基 Π’2,4]一氮-[4,3-c]嘧啶且藉由於甲醇中以丙烯酸乙酯及甲 氧化鈉處理而製備。3_胺基_8_甲氧·5_甲基硫基三氮 -[4，、34密咬依序係、自5-甲氧基·4·氯·2-甲基硫基+ 定且藉 由以胼處理且其後以漠化氰環化而製備。有利地係以更具 效率及更阿產率製備胺基_5,8_二甲氧三氮七，^] 密疋。亦有利者係避免於π，2,4]三氮[4，κ嘧啶重排成 fl’2外二氮[He]σ密啶中使用含甲基硫基之中間產物及使 用丙婦酸乙酯。 本&明係有關自5·氯或5·甲氧基取代之3-胺基-8-甲氧 [1，2,4]三氮-[4,3今密啶製備2-胺基-5,8-二甲氧Π，2,4]三氮 Π’5 c]密。疋。更特別地，本發明係有關一種製備如下化學 式之化合物之方法 OMe

OMe 其包含於醇溶劑中使如下化學式之3-胺基-8-甲氧[1，2,4]三 太紙張尺度適用中國國定德進*一 規格（210 X 297公髮） 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂· J271405

OMe 其中Z表示ci或〇ch3。 本t月之另一方面係有關一種製備具如下化學式者之 方法

其包含之步驟係： a)使如下化學式之5-曱氧基-4-氯嘧啶 Λ

Cl OMe 丨丨 · ------_--訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Z表示Cl或OCH3，與肼及鹼反應以製備如 丨-甲氧基_4_耕基σ密咬 下化學式之 Λ

OMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271405 A7

五、發明說明（3 ) 其中Z係如前定義； b)使5-曱氧基-4-肼基嘧啶與氣化氰或溴化氰接觸以製 備如下化學式之3_胺基_8_甲氧[1，2,4]三氮-[4,3-c]嘧啶

其中Z係如前定義；及 幻於醇溶劑中使3-胺基-8-甲氧[1，2,4]三氮-[4,3-c]哺咬 與鈉或鉀之甲氧化物接觸。 如下化學式之3-胺基-8-甲氧[1，2,4]三氮-[4,3_c]嘧唆

(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -I n ϋ ϋ 一-口、 ϋ Βϋ ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 重排成2-胺基-5,8-二甲氧[1，2,4]三氮-[1，5-〇]哺。定係藉由於 醇溶劑中以曱氧化鈉或甲氧化鉀處理而完成，其中Z表示 C1 或 och3 〇 對於Z表示OCH3,僅需催化有效量之甲氧化物，例如， 每莫耳之[1，2,4]三氮[4,3-c]嘧啶係0.01至0.5當量之甲氧化 物。但是，此比例係依曱氧化物濃度而定，使用〇 · 1至〇. 5 當量之甲氧化物一般係較佳。 對於Z表示C1，其需要另外當量之甲氧化物以伴隨地 使氣取代基轉化成甲氧化物取代基。因此，於此情況中，

1271405 五、發明說明（4 ) 至^當量之曱氧化物係較佳。 重排-般係於料溶狀進行。 級及二級之醇可被使用，其係依反應伴件而：/、匕一 m,、醇如’第二丁醇及第三戊醇)可作為此溶劑， ==或無絲化物交換。然而醇—般係較佳溶劑。 =:另/卜稀釋劑存在中施行此重排，只要此等稀釋劑 支斤奴反應且對反應物（特別是？氧化物⑷係呈㈣ 惰性。特別適合之另外稀釋劑係乙勝，其一般係作為製備 [1，2,4]-二氮[4,3-c]-嘧啶之溶劑。 訂 。重排係於〇°C至醇溶劑迴流溫度之溫度進行。HTC至35 C之溫度一般係較佳。 產物係藉由傳統技術隔離，諸如，過爐沈澱或結晶之 材料。 i 於典型反應中，5-氣或5-甲氧基取代之3-胺基_8•甲氧 [1，2,4]二氮-[4,3-c]嘧啶係溶解或懸浮於醇内，且於周圍溫 度及曱醇中以適當含量之曱氧化鈉處理。於反應完全後， 反應混合物以水稀釋，且沈澱產物藉由過濾收集並乾燥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 選擇性地，某些或大部份之醇可於過濾前藉由蒸餾移除， 以改良結晶過濾或降低產物於溶劑内之可溶性，因此，改 良回收率。 5-氯或5-甲氧基取代之3-胺基-8-甲氧[u/]三氮 -[4,3_c]嘧啶可便利地個別自相對應之2,‘二氯曱氧基 嘧啶（Chesterfield，J·，McOmie，J. F· W_，Sayer, E· R·，“嘧 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱"7 1271405 A7 B7 五、發明說明（ 啶，VIII部份，_素基-及肼基·之嘧啶” J· Chem· Soc· 1955, 3478-3481)及2,5-二曱氧基-4-氯-嘧啶且藉由a)與肼及鹼反 應及其後b)與氣化氰或溴化氰反應而製備。 Λ

Cl OMe b Λ

OMe OMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於步驟a)之與肼反應期間，需用鹼中和產生之氯化 氲。此驗可為另外當量之肼本身。但是，其一般較佳係使 用輔助驗（諸如，鈉或鉀之碳酸鹽、鈉或鉀之氫氧化物或三 烷基胺）。碳酸鈉係較佳之輔助鹼。 於環化步驟b)之與鹵化氰反應期間，_化氫被產生。 藉由使用足夠之曱氧化物作為鹼以中和產生之_化氫，其 可完成甲氧基取代及/或重排作用而作為達成結晶反應之 一部份。此方法改良有利地避免[1，2,4]三秦[4,3-c]嘧啶之 隔離。 下列範例被呈現以例示說明本發明。 範例 1. 2,5_二甲氧基-4-肼基嘧啶之製備 於甲醇（15毫升（ml))内之4-氯-2,5-二甲氧基嘧啶（3.0克 (g)，17.2毫莫耳）之淤漿以一份水性肼（3.9克之35重量0/〇， 42·5亳莫耳）處理，造成緩慢放熱至29°C。然後，反應被加 溫至50°C，且於此溫度保持2小時，此時，氣相色譜（gc) 分析術指示反應完全。清漸溶液被冷卻至周圍溫度，且攪

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I .裝--------訂----- 奉 A7 1271405 五、發明說明（6 拌隔夜。溶劑於真空中移除且形成之膠狀固體以CH3CN (50毫升）磨碎。形成之混合物經矽石凝膠墊（6 cm X 6 cm) 過濾此塾以CH3CH(550毫升）沖洗。過濾物被混合且溶劑 於真空移除，提供標的化合物，白色固體（2.6克，89%):

mp 115-117。。；〗H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 3·73 (s，3H)， 3.76 (s，3H)，4.29 (bs，2H)，7·51 (s，1H)，8·23 (bs，1H); MS (GC，70eV) 170 (M+，100%)，155 (55%)，151 (4〇〇/o)。 2· L氯-4-胼基-5-甲氣基-鳴咬之製備 無水之碳酸鈉（5.83克，0.055莫耳）、甲醇（60亳升）及 35%之水性肼（ιι·〇克，〇·12〇莫耳）被載入5〇〇毫升之三頸燒 瓶（其係配置溫度計、磁性攪拌器、冷凝器，及添加漏斗） 内。甲苯（30毫升）内之2,4-二氣-5-曱氧基-嘧啶（17.91克， 0.100莫耳）之溶液/部份淤漿於39分鐘期間被滴入添加。於 添加期間’反應溫度自15 °C上升至39°C，且固體溶解而形 成清淅之淡黃色溶液。反應混合物加熱至421持續4· j小 時’其後，熱源被移除。緩慢地滴入添加水（18〇毫升），造 成產物自溶液結晶。形成之淤漿於室溫擾拌2小時，然後， 產物藉由經Whatman #U慮紙（其係使用Buchner漏斗及抽氣 機真空）過濾而移除。以水清洗濾餅後，產物於4(rc之真空 中乾燥隔夜，產生15.02克之白色之2-氣-4_肼基-5-甲氧基 嘧啶（純度 96.2%，產率=82.8%) : 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3_33 (s，3H)，3.78 (s，3H)，4.39 (br，s，2H)，7.59 (s，1H)，8.73 (br s，1H)。 * -裝-------—II--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 · 2-氯-4-耕基-5·甲氣某-p密哈之製備 無水碳酸鈣（29.15克，0.275莫耳）、曱醇（300亳升）及 35%水性肼（54.9克，0.60莫耳）被載入1公升之玻璃套管反 應器（其係配置熱偶溫度探針、具玻璃授拌器之塔頂授摔 器、冷凝器及程式化循環浴）。2,4-二氯-5 -甲氧基哺咬（89.50 克，0.50莫耳）係於70分鐘以小增量之固體添加。添加期 間，反應器套管保持於20。(：，且反應溫度自21°C上升至28 °C。於添加完全時，反應混合物於60分鐘期間加熱至43t， 然後，於43°C保持4·5小時。水（3〇〇毫升）其後被添加，且 蒸德頭被附接至反應器。施以真空以使壓力降低至1 4 〇 mmHg，且甲醇藉由蒸餾移除。蒸餾持續ι·5小時，此時， 蒸餾速率極度減緩。壓力進一步降至85 mmHg，至水開始 蒸餾。然後，真空於氮氣流下破壞。反應混合物於6〇分鐘 至43°C冷卻至25°C。形成之淤漿於25°C攪拌隔夜。產物藉 由經Whatman #52滤紙（其係使用Buchner漏斗及抽氣機真 空）過濾而移除。以水清洗濾餅後（221克），產物於42°C之 真空中乾燥隔夜，產生83.5克之白色之2-氯-4-胼基-5-曱氧 基嘧啶（純度96.8%，產率=92.7%)。 4· h胺基氪·8_甲氣某Γ1,2,41_三氮R,3-c1嘧啶之事』#

具溫度計套管之5公升之三頸圓底燒瓶被裝配冷凝器 /N2入口、機械攪拌器及添加漏斗。鍋被注以2-氯-4-肼基-5-甲氧基嘴σ定（136克之70.7重量°/〇，96克活性，0.55莫耳）及 異丙基醇（ΙΡΑ ; 1100亳升）。溴化氰（185克之34.6重量％， 於CH3CN，64克活性，0.6莫耳）被快速添加，造成從22°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 10 -----------1 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1271405

五、 發明說明（8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 緩慢吸熱至15°C，然後，緩慢放熱至27χ：。於放熱期間， 混合物行經非常濃稠之階段，其持續數分鐘。然後，淤漿 加溫至42°C，且於此保持3·5小時，此時，高壓液相色譜 (HPLC)分析術指示反應完全。於漿被冷卻至室溫，且於3〇 分鐘期間以Na2C〇3(64克，0.6莫耳）之水（ι100毫升）溶液處 理，造成溫度放熱4°C。混合物於周圍溫度攪拌2小時，然 後’固體藉由過濾收集。濾餅以水（4〇〇亳升）清洗，然後於 抽氣機壓力下加壓至儘可能乾燥。此提供標的化合物 (190.1克之濕餅，以HPLC分析得51重量❶/。，97克活性， 88%) ’棕色固體。使樣品乾燥至固定重量，形成下列數據： MS(GC，70eV) 201 (15%)，200 (30%)，199 (70%)，198 (100%);巾 NMR (300 MHz，DMSO-d6) 3·92 (s，3H)，6.51 (br，s，2H)，7.11 (s，1H)。 5· 3-胺基_5_亂_8-曱氣基「1，2,41-三氣『4,3_(^密〇定之盤備 2-氯-4·肼基-5-曱氧基喊唆（10.75克，〇·〇62莫耳）被載 入500毫升之三頸燒瓶（其係配置冷凝器、溫度計，及塔頂 攪拌器）。ΙΡΑ (125毫升）被添加且混合物係使用冰浴冷卻至 13°C。氯化氰（4.15克，0.068莫耳）經由插管以冷凝液體添 加。反應混合物加熱至41 °C持續3.5小時，然後，使其冷卻 至室溫。碳酸鈉（7 · 18克）之水（12 5毫升）溶液被添加，且混 合物於室溫攪拌2小時，以破壞任何殘餘之氯化氰，並中和 氯化氫鹽。產物藉由經Whatman #54濾紙（其係使用Buchner 漏斗及抽氣機真空）過濾而移除。以水清洗，然後，於真空 中乾燥隔夜，產生9·65克之標的化合物（產率=78.5%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------- I 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 1271405

五、 發明說明（9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 三 H‘r4,3-cl嘧哈夕事備 4_肼基_2,5·二甲氧基嘧啶（8.522克，〇·〇5〇莫耳）被載入 5〇〇宅升之三頸燒瓶（其配置塔頂攪拌器、冷凝器，及熱偶 服度彳木針）。IPA (1 〇〇亳升）被添加，且混合物被攪拌而形成 於漿。於乙腈05亳升）内之溴化氰（8.546克，〇.〇81莫耳）之 溶液被添加，形成3°C之吸熱，其後係之放熱。混合物 被加熱至42°C持續3·5小時，然後，冷卻至室溫。碳酸鈉（592 克）之水（1〇〇毫升）溶液被添加，形成之混合物攪拌3.3小 時。產物自溶液沈澱出且藉由經…“加⑽#54濾紙（其係使 用Buchner漏斗及抽氣機真空）過濾而回收。固體於室溫真 空中乾燥隔夜，產生8_516克之胺基_5,8_二甲氧[丨二斗]三 氮·Π，5♦密。定（產率=87.1%): mp=232_235t。lH 麵化（3〇〇 MHz, DMSO-d6) 3.83 (s，3H)，3.97 (s，3H)，6.45 (br，s，2H)， 6.84 (s，1H) ; 13C NMR (75.47 MHz, DMSO-d6) 55.4, 56.4, 115.5, 139.7, 142.0, 142.5, 148.3。 7·足:月女基_5?8-一甲氧Γ1·2,41三口密p定之苹備 3-胺基-5,8-一甲氧[ι，2,4]三氮-[l，5-c]哺 σ定（9.762 克， 0.050莫耳）被載入5〇〇毫升之三頸燒瓶（其係配置塔頂攪拌 器、冷/旋裔、添加漏斗及熱偶溫度探針）。甲醇（7〇毫升）被 添加，且混合物被攪拌以形成淤漿。甲氧化鈉（16·716克之 於甲醇内之25%溶液）於28分鐘被滴入而添加。然後，反應 混合物以水（135毫升）稀釋，且攪拌另外之ι·5小時。產物 固體藉由經Whatman #54滤紙（其係使用Buchner漏斗及抽 氣機真空）過濾而回收。以水清洗後，固體於室溫之真空中 l^w I --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271405 Α7 ---- Β7 五、發明說明（10) 乾燥隔夜，產生9.064克之2-胺基-5,8-二甲氧[1，2,4]三氮 -[l，5-c]嘧啶（產率=92.8%) : NMR (300 MHz，DMSO-d6) 3.88 (s，3H)，4·04 (s，3H)，6.38 (br，s，2H)，7.48 (s，1H); MS(GC，70eV) 195 (M+，85%)，194 (100%)。 8· 8_二甲氣「1，2,41三 jL-「1.5-cl嘧啶之 f 備 2-氣-4-肼基-5-甲氧基嘧啶（15.62克之83.8%之純的氯 胼基甲氧基嘧啶= 13.09克之實際之氣肼基曱氧基嘧啶， 0.075莫耳）被載入5〇〇毫升之三頸燒瓶（其係配置磁性攪拌 裔、冷凝器、溫度計，及添加漏斗）。第三丁基醇（丨5〇毫升） 被添加’且混合物被擾拌而產生白色於漿。於乙賸（2〇亳升） 内之演化氰（8.78克，0.083莫耳）之溶液於π分鐘期間被滴 入而添加。混合物之溫度自23°C減低至22°C。然後，反應 混合物加熱至431：且持續5.2小時。反應混合物（淡黃色淤 漿）藉由鐵弗隆（Teflon™)插管小心轉移於第二之5〇〇毫升 之三頸燒瓶（其含有於甲醇（41.5克，0.188莫耳）内之25%之 甲氧化納）内。轉移於52分鐘期間發生，且造成反應溫度自 21 C增加至42°C之最大值。形成之反應混合物係暗橄欖綠 於漿。於添加完全後2分鐘取得樣品，且藉由HPLC分析顯 示中間產物3-胺基-5-氯-8-甲氧基[1，2,4]三氮-[4,3-c]嘧啶 轉化成所欲最終產物2-胺基-5,8-二曱氧[1，2,4]三氮-[1，5-〇] 口密°定之轉化率係99%之完成。30分鐘後，反應混合物以於 12分鐘期間添加之水（300毫升）稀釋。形成之淤漿攪拌w、 時’然後，固體藉由經Whatman #1濾紙（其係使用Buchner 漏斗及抽氣機真空）過濾而收集。固體以水清洗，然後，於 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公- ---：-— -13 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) LAV I --------訂---- 拳

五、發明說明（11 ) 1271405 4代之真空中乾燥隔夜，產生灰藍綠色固體之產物⑴·99 克之91.3%之純的2-胺基-5,8-二甲氧Π，2,4]三氣七，5·， 咬，74.7%之產率）。 9· L胺暴七I氧丨1，2，11三氮-n.5_c邊咬之製備 2-氯-4-胼基-5-甲氧基嘧啶之水濕餅（83 ·2克之84 〇% 之氯肼基甲氧基嘧啶=69.84克之實際之氯肼基甲氧基嘧 啶，0.4莫耳）被載入1公升之套管反應器（其被配置熱偶溫 度楝針、具玻璃攪拌器之塔頂攪拌器、冷凝器、添加漏斗， 及可程式化之循環浴）。第三丁基醇（7〇〇毫升）及甲醇（1〇〇 毫升）被添加，且混合物被攪拌以產生白色淤漿。於乙腈 (105亳升）内之溴化氰（47.19克，0.445莫耳）溶液於2〇分鐘 期間滴入而添加。反應混合物淤漿變更濃稠，且混合物溫 度自23C上升至29°C。，反應器套管於5〇分鐘期間從22°C 加熱至41°C，然後於41°C保持6.2小時。期間，反應被監測 且當反應進行時游漿變稀薄。一旦中間產物三氮[4,3-c]嘧 啶之形成完成時，反應混合物（淡黃巴淤漿）使用蠕動泵經 由PTFE浸潰管轉移至2公升之含有於甲醇内之30〇/〇甲氧化 鈉之三頸燒瓶内（181.0克，1·〇〇莫耳）。2公升之燒瓶於冰浴 内冷卻。轉移係於52分鐘期間發生，且造成反應溫度自21 °C上升至28°C之最大值。轉移係以另外之甲烷（120毫升） 而完成，以沖洗進入反應器之轉移。形成之反應混合物係 暗橄欖綠色之淤漿。於周圍溫度攪拌1小時後，反應混合物 藉由滴入添加稀釋之氫氯酸溶液（以300毫升之水稀釋之 15.1克之濃縮氫氣酸）而驟冷。形成淤漿之pH值使用6N之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------I --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14 A7 1271405 ^、---2Z_____ 五、發明說明（l2) 氫氣酸（6·3克）調整至8.50。蒸餾頭被附接，且揮發性物於 減壓（110 mmHg)下自反應混合物蒸餾出。當蒸餘物被移 除’另外之水被添加以使溶劑自醇交換成水。總量1 〇 2 9克 之蒸餾物被移除，且另外之500毫升之水於蒸餾期間添加。 混合物以攪拌隔夜而缓慢冷卻。固體藉由經Whatman #52 濾、紙（其係使用Buchner漏斗及抽氣機真空）過據而回收。固 體以水清洗（211克），然後，於83°C之真空中乾燥隔夜，產 生中度棕色粉末狀固體（66·3克之95.7%純度之2-胺基-5,8-二甲氧[1，2,4]三氮-[l，5-c]嘧啶，82.4%之產率）。 ----------* -裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15

Claims (1)

1271405 六、申 種製備如下化學式之化合物之方法 LM V OMe 包含使如下化學式之3_胺基_8_甲氧[^4 一知 喷咬於醇溶劑内與㈣鉀之甲氧化物接觸]I [4,3-c] 0S -----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OMe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Z表示Cl或〇CH3。 2·如申請專利範圍第丨項之方法，复 苴总口口他+ 、中5亥_溶劑係甲醇， ，、係早獨使用或與三級醇混合使用。 3·如申請專利範圍第丨或2項之方法，1 胺基m[i，2’4】叫，夠之3· 1 1 /N OMe 其中Z係表示Cl或〇CH3， a)使具如下化學式之5_甲氧基_4•氣嘧啶 本紐尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格（21〇x297公釐） i. 16 1271405 A8