DE60103416T2 - VErfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-6-Trifluoromethyl-N-([1,2,4]Triazolo[1,5-C]Pyrimidin-2-YL)Benzolsulfonamiden - Google Patents
VErfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-6-Trifluoromethyl-N-([1,2,4]Triazolo[1,5-C]Pyrimidin-2-YL)Benzolsulfonamiden Download PDFInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-6-trifluormethyl-N-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzolsulfonamiden. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung dieser Verbindungen, in denen der 2-Alkoxy-Substituent des Benzolsulfonamidrings im letzten Schritt durch Inkontaktbringen des entsprechenden 2-fluorsubstituierten Materials mit dem passenden Alkoxid eingebracht wird.
- Das US-Patent 5,858,924 beschreibt bestimmte substituierte Benzolsulfonamidverbindungen und ihre Verwendung als Herbizide. Unter den offenbarten Herbiziden sind 2-Alkoxy-6-trifluormethyl-N-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzolsulfonamide besonders nützlich. Normalerweise werden diese Materialien durch Kondensieren des passend substituierten 2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidins mit dem passend substituierten Benzolsulfonylchlorid hergestellt.
- Es wäre vorteilhaft, ein alternatives Verfahren zur Herstellung dieser Materialien zu haben. Es wäre insbesondere vorteilhaft, ein Verfahren zu haben, in dem der 2-Alkoxysubstituent des Benzolsulfonamidrings spät im Verfahren addiert wird, insbesondere wenn der Alkoxysubstituent mit Fluoratomen substituiert ist und seine Einführung ein oder mehrere teure Ausgangsmaterialien benötigt, die im Herstellungsgesamtplan verwendet werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkoxy-6-trifluormethyl-N-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzolsulfonamids der Formel Iwobei
W für H oder O(C1-C3-Alkyl) steht,
Z für N oder O(C1-C3-Alkyl) steht, mit der Maßgabe, das wenigstens eines von W oder Z für O(C1-C3-Alkyl) steht, und
R für C1-C4-Alkyl steht, optional substituiert mit wenigstens 2 und bis zur maximal möglichen Anzahl Fluoratome, welches Inkontaktbringen eines 2-Fluor-6-trifluormethyl-N-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzolsulfonamids der Formel IIwobei
W und Z wie oben definiert sind,
mit einem Alkohol ROH, wobei R wie oben definiert ist, und wenigstens 2 molaren Äquivalenten Base in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel umfasst. - Der Begriff Alkyl und abgeleitete Begriffe, wie z. B. Alkoxy und Alkohol, schließen wie hier verwendet geradkettige, verzweigtkettige und zyklische Gruppen ein. Daher sind typische Alkylgruppen Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, Propyl, Cyclopropyl, Butyl, 1,1-Dimethylethyl, Cyclobutyl und 1-Methylpropyl. Methyl und Ethyl werden oft bevorzugt. Alkylgruppen werden manchmal als normal (n), iso (i), sekundär (s) oder tertiär (t) bezeichnet. Typische Alkyle, die optional mit wenigstens zwei und bis zur maximal möglichen Anzahl Fluoratome substituiert sind, schließen Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2-Difluorethyl und 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl ein.
- Die Ausgangsmaterialien für 2-Fluor-6-trifluormethyl-N-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzolsulfonamide sind im US-Patent 5,858,924 beschrieben und können durch Kondensieren des passend substituierten 2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidins mit 2-Fluor-6-trifluormetylbenzolsulfonylchlorid hergestellt werden. Das 2-Fluor-6-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid kann z. B. aus 2-Fluor-6-trifluormethylanilin durch Diazotierung gefolgt von einer Behandlung mit Schwefeldioxid und Kupfer(II)chlorid hergestellt werden.
- Die Umwandlung des 2-Fluorbenzolsulfonamids in das entsprechende 2-Alkoxybenzolsulfonamid wird durch Inkontaktbringen des 2-Fluorbenzolsulfonamids mit dem passenden Alkohol und wenigstens 2 Äquivalenten Base in einem polaren aprotischen Lösungsmittel erreicht.
- Da die stärker herbizid wirkenden 2-Alkoxy-6-trifluormethyl-N-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl}benzolsulfonamide C1-C4-Alkoxygruppen enthalten, sind die bevorzugten Alkohole die entsprechenden C1-C4-Alkohole, obwohl höhere Alkohole im vorliegenden Verfahren verwendet werden können. Die am meisten bevorzugten Alkohole sind diejenigen, die mit wenigstens 2 und bis zur maximal möglichen Anzahl Fluoratome substituiert sind. Obwohl nur eine stöchiometrische Alkoholmenge benötigt wird, um eine vollständige Umwandlung zu erzielen, ist es oft vorteilhaft, einen Überschuss des Alkohols zu verwenden. Aufgrund der relativen Leichtigkeit, mit der der Alkohol zurückgewonnen und rückgeführt werden kann, z. B. durch Destillation, können zwei- oder dreifache oder größere molare Überschüsse des Alkohols verwendet werden. Ein weiterer Nutzen aus einem Alkoholüberschuss ist eine erhöhte Ausbeute, Reinheit und eine reduzierte Kreislaufzeit.
- Da es notwendig ist, wenigstens ein Äquivalent des Alkohols in das entsprechende Alkoxid umzuwandeln, und da ein anderes Äquivalent Base zum Neutralisieren des relativ sauren Sulfonamidprotons verbraucht wird, werden wenigstens zwei Äquivalente Base basierend auf der Menge des Sulfonamids benötigt. Ein weiterer Basenüberschuss wird oft bevorzugt. Eine beliebige Base oder Mischung von Basen ist geeignet, die ausreichend stark ist, um den Alkohol in das Alkoxid umzuwandeln, solange sie keinen Abbau der Ausgangsmaterialien oder des Produktes verursacht. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Kalium-t-butoxid sind Beispiele akzeptabler Basen, wobei Kalium-t-butoxid und Natriumhydrid bevorzugt werden.
- Polare aprotische organische Lösungsmittel werden als das Reaktionsmedium im vorliegenden Verfahren verwendet. Geeignete polare aprotische organische Lösungsmittel schließen Alkylnitrile, wie z. B. Acetonitril, Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, Carbonsäureester, wie z. B. Ethylacetat, Carbonsäureamide, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N- Methylpyrrolidinon, Harnstoffe, wie z. B. 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, oder Mischungen davon ein.
- Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -10 °C bis 40 °C durchgeführt. Die optimale Temperatur kann leicht durch Routineoptimierung bestimmt werden. Die bevorzugte Temperatur beträgt von 10 °C bis 30 °C.
- Der Druck, unter dem das Verfahren durchgeführt wird, ist nicht kritisch, und das Verfahren wird normalerweise bei atmosphärischem Druck oder leicht oberhalb des atmosphärischen Druckes ausgeführt. Das Verfahren wird vorzugsweise unter einer trockenen inerten Atmosphäre durchgeführt, wie sie z. B. durch eine Stickstoffdecke bereitgestellt wird.
- Das Endprodukt kann durch konventionelle Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, isoliert und gewonnen werden. Typischerweise wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, und das präzipitierte Produkt wird durch Filtration gesammelt und getrocknet.
- In einer typischen Reaktion wird das Ausgangsmaterial für 2-Fluor-6-trifluormethyl-N([1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzolsulfonamid wenigstens teilweise im polaren aprotischen organischen Lösungsmittel gelöst und mit ungefähr 2-3 Äquivalenten Base und 2-3 Äquivalenten Alkohol bei 10-30 °C für 15-30 Stunden behandelt. Wenn die Reaktion beendet ist, wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, und das präzipitierte Produkt wird durch Filtration gesammelt und getrocknet.
- Die folgenden Beispiele werden dargestellt, um die Erfindung zu veranschaulichen.
- BEISPIELE
- 1. Herstellung von 2-Fluor-6-trifluormethylbenzolsulfonylchlorids
- Zu einer mechanisch gerührten Mischung von 2-Fluor-6-trifluormethylanilin (10,0 g, 55,8 mmol) in konzentrierter Salzsäure (20 ml) und Eisessig (6 ml) wurde eine Lösung von Natriumnitrit (4,25 g, 61,4 mmol) in Wasser (6 ml) tropfenweise bei -10 °C hinzugefügt. Die resultierende orange/weiße Suspension wurde bei -10 °C für 30 Minuten gerührt, dann portionsweise zu einer Lösung von Kupfer(I)chlorid (1,7 g, 16,7 mmol) und Schwefeldioxid (ungefähr 20 g, 312 mmol) in Eisessig (60 ml) bei 0 °C hinzugefügt. Eine leicht exotherme und lebhafte Gasbildung wurde nach jedem Hinzufügen beobachtet. Die resultierende dunkelgrüne Mischung wurde auf Raumtemperatur angewärmt und für 25 Minuten (min) gerührt. Die Reaktion wurde in Eiswasser (600 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSOa), gefiltert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um das Rohprodukt als ein dunkles Öl (8,45 g, 58 % Ausbeute) hervorzubringen.
1H NMR (CDCl3:δ 7,57 (m, 1 N), 7,75 (d, 1 H, J=8,0 Hz), 7,84 (m, 1 H) - 2. Herstellung von 2-Fluor-6-trifluormethyl-N-(5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzolsulfonamid
- 2-Amino-5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (1,0 g, 5,1 mmol) wurde in 15 ml trockenem Acetonitril in einem Rundkolben suspendiert, der mit einem Magnetrührer ausgestattet war. Zu dieser Suspension wurde rohes 2-Fluor-6-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid (3,16 g, 10,2 mmol), trockenes Pyridin (0,8 g, 10,2 mmol], trockenes Dimethylsulfoxid (DMSO, 0,1 g, 1,3 mmol) hinzugefügt, und der Kolben wurde mit einem CaSOa-Trockenrohr versehen. Die Reaktion wurde durch HPLC-Analyse über eine Dauer von 9 Tagen überwacht, während der weitere 4 Äquivalente Pyridin und 0,1 Äquivalente DMSO hinzugefügt wurden. Die dunkle Lösung wurde mit Methylenchlorid (300 ml) verdünnt, mit 2N Salzsäure gewaschen (2 × 200 ml), mit Wasser gewaschen (2 × 200 ml), getrocknet (MgSO4), gefiltert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, um einen braunen Rückstand zu ergeben. Der braune Rückstand wurde mit Diethylether zermahlen, um das Produkt als einen gelbbraunen Feststoff hervorzubringen: (1,0 g, 46 % Ausbeute), Schmelzpunkt 201-203 °C, berechnete Analyse für C14H11F4N5O4S: C 39,91, N 2,63, N 16,62, S 7,61; gefunden: C 39,77, N 2,46, N 16,34, S 7,64.1H NMR (DMSO-d6): δ 3,85 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,58 (s, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,88 (s, 2N), 12,85 (bs, 1 N).
- 3. Herstellung von 2-(2,2-Difluorethoxy)-6-trifluormethyl-N-(5 8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzolsulfonamid
- Natriumhydrid (1,21 g, 30 mmol als 60 %ige Suspension in Mineralöl) wurde in einen Rundkolben gebracht, der mit einem Magnetrührer und einer Stickstoffdecke ausgestattet war, zweimal mit 10 ml Hexan gewaschen, von verbleibendem Hexan unter einem Stickstoffstrom getrocknet und in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) suspendiert. Nach Kühlen auf 10 °C in einem Eisbad wurde 2-Fluor-6-trifluormethyl-N-(5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzolsulfonamid (4,21 g, 98,5 % Reinheit, 10 mmol) über 5 min hinzugefügt und mit 1 ml 1,2-Dimethoxyethan gespült. Eine leichte Exothermie auf 13 °C trat auf. Fortgesetztes Eisbadkühlen über 10 min senkte die Temperatur auf 6 °C. Zu der cremefarbenen Suspension wurde 2,2-Difluorethanol (0,815 ml, 13 mmol) über 5 min hinzugefügt. Eine leichte Exothermie auf 13 °C trat auf. Die leicht gelbbräune Suspension wurde bei 5-10 °C für 1 h gerührt, dann wurde das Eisbad entfernt. Die Temperatur erreichte einen Spitzenwert bei 28 °C (2 °C oberhalb der Raumtemperatur) 0,5 h später. Die gelbbraune Suspension wurde über Nacht gerührt (20 h Gesamtreaktionszeit), dann durch Hinzufügen der Reaktionsmischung über 7 min in 5 %ige Salzsäure (80 ml, 112 mmol) bei 5-10 °C mit Eisbadkühlung verarbeitet. Die Suspension wurde 18 min bei 9 °C gerührt, dann filtriert, zweimal mit jeweils 15 ml Wasser gewaschen, zweimal mit jeweils 15 ml Methanol gewaschen, für etwa 2 h luftgetrocknet und schließlich bei 0,02 mm Hg (3 Pascal) für 2 h über Phosphorpentoxid vakuumgetrocknet, um das Produkt als ein weißes Pulver (4,34 g, 92,8 % Reinheit, 8,3 mmol, 83 % Ausbeute) hervorzubringen.
- 4. Herstellung von 2-(2,2-Difluorethoxy)-6-trifluormethyl-N-(5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo [1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzolsulfonamid
- 2-Fluor-6-trifluormethyl-N-(5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzolsialfonamid (33,71 g, etwa 94,1 % Reinheit, 75 mmol) und 1,4-Dioxan (345,21 g) wurden in einen Rundkolben gebracht, der mit einem mechanischen Rührer, einer Stickstoffdecke, einer Vigreux-Destillationskolonne, einem Kopfproduktkühler und einer abgestuften Kopfproduktvorlage ausgestattet war. Die Reaktionsmischung wurde durch Destillation getrocknet, wobei 94,02 g Kopfprodukt bei bis zu 101 °C Kopfprodukttemperatur abgenommen wurden. Man ließ die Reaktionsmischung über 2 h auf Raumtemperatur abkühlen (24 °C), dann wurde 2,2-Difluorethanol (21,38 g, 260 mmol, getrocknet über einem 3 Å Molekularsieb) mit einer Spritze hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf 16 °C unter Verwendung eines Kühlwasserbades gekühlt.
- In einem separaten Kolben wurde Natriumhydrid (8,02 g, 200 mmol, als 60 %ige Suspension in Mineralöl) zweimal mit 30 ml Hexan gewaschen, von verbleibendem Hexan unter einem Stickstoffstrom getrocknet und in 1,4-Dioxan (58 ml) suspendiert. Die Natriumhydridsuspension in 1,4-Dioxan wurde über eine Kanüle zu der getrockneten Reaktionsmischung aus 2-Fluor-6-trifluormethyl-N-(5,8-dimethoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzolsulfonamid, 2,2-Difluorethanol und 1,4-Dioxan über 9 min bei 16-26 °C mit Kühlwasser-/Eisbadkühlung hinzugefügt. Das Kühlbad wurde entfernt, die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und dann durch Hinzufügen der Reaktionsmischung über 0,5 h in 5 %ige Salzsäure (1403 ml, 1970 mmol) bei 4-7 °C mit Eisbadkühlung verarbeitet. Die Suspension wurde 14 min bei 5 °C gerührt, dann filtriert, zweimal mit jeweils 134 ml Wasser gewaschen, einmal mit 134 ml Methanol gewaschen, über Nacht (etwa 15 h) luftgetrocknet, um das Produkt als ein cremefarbenes Pulver (38,31 g, 87,7 % Reinheit einschließend 4,1 % Verlust durch Trocknen, 69 mmol, 92 % Ausbeute) hervorzubringen.
Claims (6)
- Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkoxy-6-trifluormethyl-N-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-y1)benzolsulfonamids der Formel 1wobei W für H oder O(C1-C3-Alkyl) steht, Z für H oder O(C1-C3-Alkyl) steht, mit der Maßgabe, das wenigstens eines von W oder Z für O(C1-C3-Alkyl) steht, und R für C1-C4-Alkyl steht, optional substituiert mit wenigstens 2 und bis zur maximal möglichen Anzahl Fluoratome, welches Inkontaktbringen eines 2-Fluor-6-trifluormethyl-N-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl)benzolsulfonamids der Formel II
wobei W und Z wie oben definiert sind, mit einem Alkohol ROH, wobei R wie oben definiert ist, und wenigstens 2 molaren Äquivalenten Base in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel umfaßt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem das polare aprotische organische Lösungsmittel ein Alkylnitril, ein Ether, ein Carbonsäureester, ein Carbonsäureamid, ein Harnstoff oder eine Mischung davon ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in dem das Verfahren bei einer Temperatur von -10 bis 40°C durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in dem W und Z beide OCH3 sind.
- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in dem R -CF2CH3 ist.
- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in dem die Base Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid ist.
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