EP0172515B1 - Alpha-(o-chlorphenyl)-aminomethylen-beta-formylaminopropionitril, Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-formylaminomethylpyrimidin - Google Patents

Alpha-(o-chlorphenyl)-aminomethylen-beta-formylaminopropionitril, Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-formylaminomethylpyrimidin Download PDF

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EP0172515B1 EP85110089A EP85110089A EP0172515B1 EP 0172515 B1 EP0172515 B1 EP 0172515B1 EP 85110089 A EP85110089 A EP 85110089A EP 85110089 A EP85110089 A EP 85110089A EP 0172515 B1 EP0172515 B1 EP 0172515B1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

Definitions

  • the invention relates to a special N-substituted a-aminomethylene- ⁇ -formylaminopropionitrile, which is used for the preparation of 2-methyl-4-amino-5-formylaminomethyl-pyrimidine II, and its preparation from metal salts of the a-formyl- ⁇ -formylaminopropionitrile III .
  • Compound II is an important intermediate for the production of vitamin B 1 .
  • European patent specification 0001760 describes an advantageous process for the preparation of 2-methyl-4-amino-5-formylaminomethylpyrimidine II known by using salts of a-formyl- ⁇ -formylaminopropionitrile III where Me is a cation, preferably an alkali or alkaline earth metalation, with a salt of ammonia or an amine of the formula in which the radicals R are hydrogen atoms or identical or different alkyl, aryl or aralkyl radicals or together with the nitrogen atom can form a heterocyclic ring, to the new compounds a-aminomethylene- ⁇ -formylaminopropionitrile of the formula 1 implemented, in which R has the meaning given above, and cyclized these compounds with acetamidine to give pyrimidine II.
  • N-methylaniline and aniline are mentioned as aromatic amine components, the anilino compound in particular being described as the starting material for the further conversion to the pyrimidine of the formula II.
  • the compound of the formula is obtained in a manner known per se from EP-B 0001760 if salts of a-formyl- ⁇ -formylaminopropionitrile III where Me is a cation, preferably an alkali or alkaline earth metal reaction, with a salt of ortho-chloroaniline in an aqueous medium.
  • reaction of a salt of o-choraniline with a-formyl- ⁇ -formylaminopropionitrile is expediently carried out in an aqueous medium, the o-chloroaniline salt being introduced as a suspension and the sodium salt of the a-formyl- ⁇ -formylaminopropionitrile at normal or slightly elevated temperature, for. B. up to 40 ° C is added.
  • the desired compound of the formula is thus obtained in crystalline form.
  • the mixture is stirred overnight at room temperature, suction filtered, washed twice with about 1 liter of water each time and the filter cake is dried overnight at + 50 ° C. in a vacuum drying cabinet.
  • the product is pure by NMR spectroscopy.
  • reaction mixture is allowed to come to room temperature, 20 ml of diethyl ketone are added, the mixture is stirred briefly, filtered, the filter cake is washed twice with 50 ml of diethyl ketone and the product is dried in a stream of N 2 .
  • the mixture is stirred for 5 minutes at 50 ° C, the internal temperature rising to + 62 ° C. Then acetonitrile is drawn off in a water jet vacuum and the mixture is stirred under reduced pressure for a further 45 minutes, the temperature of the reaction mixture being kept at + 50.degree. The total reaction time after the end of the acetamidine addition is 1 hour. Then 80 ml of isopropanol are added, the mixture is heated under reflux for 10 minutes, cooled to + 5 ° C, stirred for 15 minutes at + 5 ° C, suction filtered, washed twice with 50 ml of isopropanol and dried in the filter cake N 2 stream.
  • the mixture is stirred overnight at room temperature, suction filtered, washed three times with 150 ml of water each time and the filter cake is dried at 40 ° C. in a vacuum drying cabinet.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft ein spezielles N-substituiertes a-Aminomethylen-ß-formylaminopropionitril, das zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-formylaminomethyl-pyrimidin II dient, und seine Herstellung aus Metallsalzen des a-Formyl-ß-formylaminopropionitrils III. Die Verbindung II ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von Vitamin B1.
  • Aus der europäischen Patentschrift 0001760 ist ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-formylaminomethylpyrimi- din II
    Figure imgb0001
    bekannt, indem man Salze des a-Formyl-ß-formylaminopropionitrils III
    Figure imgb0002
    wobei Me ein Kation, vorzugsweise ein Alkali oder Erdalkalikation bedeutet, mit einem Salz des Ammoniaks oder eines Amins der Formel
    Figure imgb0003
    in der die Reste R Wasserstoffatome oder gleiche oder verschiedene Alkyl, Aryl oder Aralkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, zu den neuen Verbindungen a-Aminomethylen-ß-formylaminopropionitril der Formel 1
    Figure imgb0004
    umsetzt, in der R die obengenannte Bedeutung hat, und diese Verbindungen mit Acetamidin zum Pyrimidin II cyclisiert.
  • Als aromatische Aminkomponente ist dort N-Methylanilin und Anilin genannt, wobei insbesondere die Anilinoverbindung als Ausgangsmaterial für die weitere Umsetzung zum Pyrimidin der Formel II beschrieben ist.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass besonders hohe Ausbeuten bei gleichzeitiger Verkürzung der Reaktionszeit an dem Pyrimidin der Formef II
    Figure imgb0005
    erhalten werden, wenn man a-(o-Chlorphenyl)-aminomethylen-ß-formylaminopropionitril der Formel I'
    Figure imgb0006
    mit Acetamidin cyclisiert.
  • Die Verbindung der Formel wird in an sich aus EP-B 0001760 bekannter Weise erhalten, wenn man Salze des a-Formyl-ß-formylaminopropionitrils III
    Figure imgb0007
    wobei Me ein Kation, vorzugsweise ein Alkali oder Erdalkalikation bedeutet, mit einem Salz des ortho-Chloranilins in wässerigen Medium umsetzt.
  • Bezüglich der Herstellung der Ausgangsstoffe der Formet III wird auf EP-B 0001760 verwiesen, auf deren Angaben hiermit Bezug genommen wird.
  • Als Salze des o-Chloranilins kommen z. B. das Sulfat oder die Salze der Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere das Hydrochlarid in Betracht.
  • Die Umsetzung eines Salzes des o-Choranilins mit a-Formyl-ß-formylaminopropionitril erfolgt zweckmässig in wässerigen Medium, wobei das o-Chloranilinsalz als Suspension vorgelegt und das Natriumsalz des a-Formyl-β-formylaminopropionitrils bei normaler oder leicht erhöhter Temperatur z. B. bis zu 40°C zugegeben wird. Man erhält so unmittelbar die gewünschte Verbindung der Formel in kristalliner Form.
  • Die weitere Umsetzung der neuen Verbindung der Formel I' mit Acetamidin geschieht in der in der deutschen Offenlegungsschrift 23 23 845 für das Ausgangsmaterial a-Alkoxymethylen-ß-formylaminopropionitril beschriebenen Weise zu dem Pyrimidin II. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich die in der deutschen Offenlegungsschrift 2323845 aufgeführten Lösungsmittel sowie weitere inerte Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril und Dimethylformamid sowie auch das bei der Umsetzung freiwerdende o-Chloranilin selbst.
  • Dabei erhält man unter Verwendung des neuen a-(o-Chlorphenyl)-aminomethyien-β-formylaminopropionitril um ca. 8% höhere Ausbeute als unter Verwendung der entsprechenden p-Chloranilinoverbindung und sogar um ca. 15 bis 20% höhere Ausbeuten als unter Verwendung der entsprechenden Anilinoverbindung, Verkürzung der Reaktionszeit von 18 bis 20 Stunden auf 30 bis 60 Minuten, und benötigt einen geringeren Acetamidinüberschuss.
    • Beispiel 1 :
  • a) Eine Mischung von 382,5 g (3 mol) o-Chloranilin und 600 ml Wasser wird unter Kühlung mit Wasser mit 200 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Dann tropft man unter Rühren innerhalb etwa 30 Min. eine Lösung von 444 g des Natriumsalzes von a-Formyl-ß-formylaminopropionitril (90,65%ig ≙ 2,72 mol) in 1500 ml Wasser bei 25 bis 30°C zu. Gleichzeitig wird der pH durch Zuga be von konzentrierter Salzsäure bei 1,3 gehalten.
  • Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach, saugt ab, wäscht zweimal mit je ca. 1 I Wasser und trocknet den Filterkuchen über Nacht bei +50° C im Vakuumtrockenschrank.
  • Auswaage: 625,2 g (97,6% d. Th.) a-(o-Chlorphenyl) -aminomethylen-ß-formylaminopropionitril.
  • Das Produkt ist NMR-spektroskopisch rein.
  • b) 23,6 g (0,10 mol) des wie vorstehend erhaltenen Enamins werden in 20 ml Acetonitril vorgelegt. Bei 50°C werden innerhalb von 20 Min. 13,4 g Acetamidin (86,4%ig. ≙ 0,20 mol) zugetropft. Es erfolgt ein langsamer Temperaturanstieg auf 61°C; die Temperatur sinkt innerhalb von ca. 30 Min. wieder auf +50°C. Man rührt noch etwa 15 Min. bei +50°C nach, so dass die gesamte Reaktionszeit 60 Min. beträgt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen, gibt 20 ml Diethylketon zu, rührt kurz auf, filtriert ab, wäscht den Filterkuchen zweimal mit je 50 ml Diethylketon und trocknet das Produkt im N2-Strom.
  • Auswaage: 14,27 g (86,0% d. Th.) Formylaminomethyl-aminopyrimidin.
    • Fp.: 219-220° C
    • Reinheit: 95,9%
  • c) 23,6 g (0,01 mol) Enamin gemäss Absatz a) werden in 20 ml Acetonitril vorgelegt. Bei 50°C werden innerhalb von 20 Min. 13,4 g Acetamidin (enthält 13,6 Gew.-% MeOH; ≙ 0,20 mol) zugetropft.
  • Man rührt 5 Min. bei 50°C nach, wobei die Innentemperatur auf + 62°C steigt. Dann wird Acetonitril im Wasserstrahlvakuum abgezogen, und man rürht die Mischung unter vermindertem Druck nochmals 45 Min., wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei +50° C gehalten wird. Die Gesamt-Reaktionszeit nach Beendigung der Acetamidinzugabe beträgt 1 Stunde. Dann gibt man 80 ml Isopropanol zu, erhitzt 10 Min. unter Rückflusskühlung, kühlt auf +5°C ab, rührt 15 Min. bei +5°C nach, saugt ab, wäscht zweimal mit je 50 ml Isopropanol nach und trocknet den Filterkuchen im N2-Strom.
  • Auswaage: 13,85 g (83,4% d. Th.) Formylaminomethyl-aminopyrimidin.
    • Fp.: 219-221°C
    • Reinheit: 98,8%
    Beispiel 2:
  • a) Zu einer Mischung aus 31,9 g (0,25 mol) o-Chloranilin und 50 ml Wasser werden 9 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Anschliessend tropft man unter Rühren eine Lösung von 41,1 g des in Beispiel 1 beschriebenen Na-Salzes (90,65%ig; = 0,25 mol) innerhalb einer Stunde zu. Man rührt 23 h bei Raumtemperatur nach, saugt ab, wäscht viermal mit je 100 ml Wasser und trocknet im Vakuumtrockenschrank bei +40° C.
  • Auswaage: 54,5 g (92,6% d. Th.) a-(o-Chlorphenyl)-aminomethyl-ß-formylaminopropionitril.
    • Fp.: 124-126°C
  • b) 23,6 g (0,1 mol) des gemäss (a) erhaltenen Enamins werden mit 13,05 g Acetamidin (88,9%ig; ≙ 0,20 mol) gemischt und die Mischung wird auf 50°C erhitzt. Wenn das Gemisch ca. 50° C erreicht, setzt die exotherme Reaktion ein, und die Temperatur steigt innerhalb weniger Minuten auf etwa 90°C. Nach einer Gesamtreaktionszeit von ca. 25 Min. gibt man nun 100 ml Diethylketon zu, rührt 15 Min. bei +50°C nach, lässt auf Raumtemperatur abkühlen, saugt ab und wäscht den Filterkuchen zweimal mit je 50 ml Diethylketon. Das Produkt wird im N2-Strom getrocknet.
  • Auswaage: 14,53 g (87,5% d. Th.) Formylaminomethyl-aminopyrimidin.
    • Beispiel 3:
  • Zu einer Mischung aus 25,47 g (0,20 mol) o-Chloranilin und 40 ml Wasser werden 14 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. In 15 Min. wird unter Rühren zu dieser Suspension eine Lösung von 32,85 g des in Beispiel 1 beschriebenen Na-Salzes (90,3%ig = 0,20 mol) in 100 ml Wasserzugetropft. Durch gleichzeitige Zugabe von konzentrierter Salzsäure wird dabei ein pH-Wert von 1,5 aufrechterhalten. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach, saugt ab, wäscht dreimal mit je 100 ml Wasser und trocknet im Vakuumtrockenschrank bei +40°C.
  • Auswaage: 43,8 g = 93,0% d. Th. a-(o-Chlorphenyl)-aminomethyl-ß-formylaminopropionitril.
    • Beispiel 4:
  • a) Eine Mischung aus 63,79 g (0,50 mol) o-Chloranilin und 100 ml Wasser wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,2 eingestellt. Zu dieser Suspension lässt man unter Rühren die Lösung von 74,0 g des in Beispiel 1 beschriebenen Na-Salzes (90,3%ig = 0,452 mol) in 250 ml Wasser innerhalb von 20 Min. zulaufen (Temperaturanstieg bis 37°C). Unter gleichzeitiger Zugabe von konzentrierter Salzsäure wird dabei ein pH-Wert von 1,2 aufrechterhalten.
  • Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach, saugt ab, wäscht dreimal mit je 150 ml Wasser und trocknet den Filterkuchen bei 40°C im Vakuumtrockenschrank.
  • Auswaage: 99,5 g (93,5% d. Th.) a-(o-Chlorphenyl) -aminomethylen-ß-formylaminopropionitril.
  • b) 27,61 g Acetamidin (84%ig, das entspricht 0,40 mol) werden auf 50°C erwärmt. Man gibt innerhalb von 3 Min. portionsweise 47,1 g (0,20 mol) des Enamins gemäss Absatz a) zu. Nach erfolgter Durchmischung setzt eine exotherme Reaktion ein (Temperaturanstieg auf 110°C); man läss ausreagieren und rührt noch 22 h bei 50°C nach. Dann gibt man 150 ml Diethylketon zu und rührt die Mischung 30 Min. bei 50°C. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen, saugt ab und wäscht zweimal mit je 80 ml Diethylketon. Der Filterkuchen wird im N2-Strom getrocknet.
  • Auswaage: 31,71 g (95,5% d. Th.) Formylaminomethyl-aminopyrimidin.
    • Reinheit: 89%
  • c) In einem weiteren Ansatz werden zu 6,42 g Acetamidin (84%ig = 0,093 mol) bei +50°C 11,77 g (0,050 mol) des o-Chlorenamins gemäss Absatz a) in 2 Min. portionsweise zugegeben. Nach 5 Min. steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches in etwa 3 Min. auf 88°C an und sinkt anschliessend wieder auf +50°C. Insgesamt belässt man das Gemisch 1 h bei einer Badtemperatur von 50°C; dann gibt man 40 ml Diethylketon zu und rührt 30 Min. bei +50°C nach. Man saugt ab, wäscht zweimal mit je 50 ml Diethylketon und trocknet den Filterkuchen im N2-Strom.
  • Auswaage: 7,85 g (94,6% d. Th.) Formylaminomethyl-aminopyridimin.
    • Reinheit: 90,2%
  • d) 3,53 g Acetamidin (84%ig; ≙ 0,051 mol) werden bei 50°C portionsweise mit 11,77 g (0,050 mol) des Enamins gemäss Absatz a) und anschliessend mit 1 ml Dioxan versetzt. Man rührt 4 h bei 50° C nach, gibt 40 ml Diethylketon zu und rührt nochmals 30 Min. bei 50°C nach.
  • Dann wird abgesaugt, zweimal mit je 50 ml Diethylketon gewaschen und getrocknet.
  • Auswaage: 6,90 g (83,1 % d. Th.) Formylaminomethyl-aminopyrimidin.
    • Vergleichsbiespiel 5:
  • a) 23,44 g (0,252 mol) Anilin werden mit 25 ml 36%iger Salzsäure vermischt. Die Suspension wird durch Zugabe von 20 ml Wasser gelöst. Innerhalb von 30 Min. wird eine Lösung von 41,66 g des in Beispiel 1 beschriebenen Natriumsalzes (88,8%ig; = 0,250 mol) zugetropft. Dabei wird mit konzentrierter Salzsäure ein pH-Wert von 2,0-2,5 eingehalten. Dann wird 23 h bei Raumtemperatur nachgerührt und abgesaugt. Der Filterkuchen wird viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei +45° C getrocknet.
  • Auswaage: 46,4 g (92,3% d. Th.) a-Phenylaminomethylen-ß-formylaminopropionitril.
  • b) Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-formyl- aminomethylpyrimidin aus a- Phenylaminomethylen-ß-formylaminopropionitril und deren Zeitabhängigkeit:
  • 13,05 g Acetamidin (88,9%ig; = 0,20 mol) werden bei 50°C mit 20,0 g (0,1 mol) des Enamins gemäss vorstehendem Absatz versetzt. Man rührt bei 50°C nach, gibt dann 80 ml Isopropanol zu, erhitzt 10 Min. unter Rückfluss, kühlt auf 5°C ab, rührt 15 Min. bei 5°C nach und saugt ab. Der Filterkuchen wird zweimal mit je 50 ml Isopropanol gewaschen und im N2-Strom getrocknet.
    Figure imgb0008
  • Reduziert man den Acetamidinüberschuss auf 50 moi %, sinkt die Ausbeute an Pyrimidinderivat um 15-20%. Setzt man 1 Äquivalent Acetamidin ein, wird die Ausbeute halbiert.

Claims (4)

1. a-(o-Chlorphenyl)-aminomethylen-ß-formylaminopropionitril.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Metallsalze von a-Formyl-ß-formylaminopropionitril mit Salzen des o-Chloranilins in wässerigen Medium umsetzt und das Enamin isoliert.
3. Verwendung von a-(o-Chlorphenyl)-ami- nomethylen-ß-formylaminopropionitril zur Herstellung der Verbindung der Formel
Figure imgb0009
durch Umsetzung mit Acetamidin.
EP85110089A 1984-08-25 1985-08-12 Alpha-(o-chlorphenyl)-aminomethylen-beta-formylaminopropionitril, Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-formylaminomethylpyrimidin Expired EP0172515B1 (de)

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