JP3998075B2 - ポドフィロトキシンの脱メチル化法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は抗腫瘍剤として広く使用されている4’ーデメチルー4ーエピポドフィロトキシンーβーD−エチリデングルコシド(一般名エトポシド)の主要原料である4’ーデメチルー4ーエピポドフィロトキシンの製造法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
後記式(1)で示されるポドフィロトキシンを臭化水素により4’位のメチル基を脱離し、次いで加水分解して後記式(3)で示される4’ーデメチルー4ーエピポドフィロトキシンを得る方法において、臭化水素による処理の際に用いる溶媒としてジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好適に使用されている。(特公昭43ー6469)
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
近年、ハロゲン系溶媒の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系有機溶媒への変換が望まれている。しかしながら本反応の場合、臭化水素を高濃度に安定的に溶解し、反応をスムーズに進行させるためにはハロゲン系溶媒を使用する必要があると考えられていた。さらに該反応は反応系内の水分により大きく阻害される。原料であるポドフィロトキシンは通常数パーセントの水分を含有しているためにポドフィロトキシンを100℃以上に加熱して脱水している。そのために操作上および品質上に問題があった。また、反応によっても式(1)で示される原料と等モル量の水が生成する。従来のハロゲン系溶媒の場合、原料を溶媒に溶解し水と溶媒との共沸による脱水をおこなっている。しかしながら、ポドフィロトキシンが該非ハロゲン系有機溶媒に殆ど溶解されないので該化合物に含まれる水分を何らかの方法で除く方法が望まれている。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者はポドフィロトキシンに含まれる水および反応で生成する水を同時に除く方法を種々検討した結果、例えばケトン化合物等の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒中、水と反応する化合物あるいは水を吸収する物質の存在下で該反応をおこなうと極めてスムーズに反応が進行することを見い出し本発明の完成にいたった。
【0005】
即ち、本発明は次の(1)〜(11)に関する。
(1)式(1)
【0006】
【化4】
【0007】
で示されるポドフィロトキシンを非ハロゲン系有機溶媒中、水と反応する化合物あるいは水を吸収する物質を添加し臭化水素により脱メチル化して式(2)
【0008】
【化5】
【0009】
で示される反応中間体を得、これを加水分解することを特徴とする式(3)
【0010】
【化6】
【0011】
で示される4’ーデメチルー4ーエピポドフィロトキシンの製造法。
【0012】
(2)非ハロゲン系有機溶媒が非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒である(1)記載の製造法。
【0013】
(3)非ハロゲン系脂肪族溶媒が、カルボニル基の両側に炭素数1ないし5のアルキル基を有するケトン化合物である(2)記載の製造法。
【0014】
(4)非ハロゲン系芳香族溶媒が、置換基として炭素数1ないし4のアルキル基及び/又はニトロ基を1ないし3個有していてもよいベンゼンである(2)又は(3)記載の製造法。
【0015】
(5)非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合比(容量比)が0.5:9.5から8:2の範囲内である(2)、(3)又は(4)記載の製造法。
【0016】
(6)非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒の使用量が式(1)で示される化合物1重量部に対して1ないし9容量部の範囲内である(2)、(3)、(4)又は(5)記載の製造法。
【0017】
(7)水と反応する化合物がオキシハロゲン化りん、三ハロゲン化りん、五ハロゲン化りんまたはハロゲン化アシルの一種以上であり、水を吸収する物質が硫酸塩である(1)、(2)、(3)、(4)、(5)又は(6)記載の製造法。
【0018】
(8)オキシハロゲン化りんがオキシ塩化りんまたはオキシ臭化りんであり、三ハロゲン化りんが三塩化りんまたは三臭化りんであり、五ハロゲン化りんが五塩化りんまたは五臭化りんであり、ハロゲン化アシルのハロゲンが塩素または臭素であり、アシル基が炭素数1ないし3のアシル基であり、硫酸塩が硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムである(7)記載の製造法。
【0019】
(9)水と反応する化合物の使用量が式(1)で示される化合物に含まれる水および反応で生成する水の合計に対し化学量論的に0.7ないし1.3倍モルの範囲内である(7)又は(8)記載の製造法。
【0020】
(10)臭化水素の使用量が、水と反応する化合物から発生する臭化水素も含めた場合、溶媒1容量部に対して0.1〜1.0重量部の範囲内である(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)又は(9)記載の製造法。
【0021】
(11)式(2)で示される反応中間体をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩の水溶液により加水分解する(1)記載の製造法。
【0022】
(12)式(1)の化合物を非ハロゲン系有機溶媒中、水と反応する化合物あるいは水を吸収する物質を添加し臭化水素により脱メチル化して式(2)で示される反応中間体を得る行程を含むことを特徴とする式(3)で示される4’ーデメチルー4ーエピポドフィロトキシンの製造法。
【0023】
(13)残留溶媒として非ハロゲン系脂肪族溶媒のケトン化合物及び非ハロゲン系芳香族溶媒を含み、かつ純度が90%以上である式(3)で示される4’ーデメチルー4ーエピポドフィロトキシン(結晶)。
【0024】
【発明の実施の形態】
式(1)で示される化合物を反応溶媒に懸濁し、水と反応する化合物あるいは水を吸収する物質を添加する。該化合物は殆ど溶解する。更に臭化水素ガスを系外から所定量導入する。この時点で内容物は完全に溶解し反応が進行する。反応溶媒には非ハロゲン系有機溶媒を用いるが、好ましくは非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒が用いられる。非ハロゲン系脂肪族溶媒としてはケトン化合物が好ましく、特にカルボニル基の両側の脂肪族炭化水素残基が炭素数1ないし5のアルキル基であるものが好ましく、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン(2ーペンタノン)、メチルイソプロピルケトン、3ーペンタノン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン(2ーヘキサノン)または3ーヘキサノン等が挙げられる。
【0025】
また非ハロゲン系芳香族溶媒としては非置換ベンゼンまたは置換基として炭素数1ないし4のアルキル基及び/又はニトロ基を1〜3個有するベンゼンが挙げられ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン類、トリメチルベンゼン類、ニトロベンゼン、およびニトロトルエン類が挙げられる。上記の反応溶媒中、特に好ましくは、非ハロゲン系脂肪族溶媒は2ーペンタノン、メチルイソプロピルケトン、3ーペンタノン、メチルイソブチルケトン、2ーヘキサノンおよび3ーヘキサノンからなる群から選ばれる溶媒であり、非ハロゲン系芳香族溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ニトロベンゼンおよびニトロトルエンからなる群から選ばれる溶媒である。
【0026】
ここでケトン化合物は臭化水素を極めて大量に溶解する溶媒である。ケトン化合物のカルボニル基と臭化水素は付加体を形成しこのものが臭化水素に対する良好な溶媒となっていると考えられる。しかし、ケトン化合物を大量に使用するとこの付加体形成により臭化水素が大量に費やされるために反応をスムーズに進行させるためには極めて大量の臭化水素が必要となる。従って、ケトン化合物はできるだけ少なく使用することが望ましい。一方、反応溶媒は反応操作を円滑に進めるためには一定の容量および反応物に対する溶解性が必要である。臭化水素のケトン化合物に対する溶解性を活用しこれらの条件を満足する希釈溶媒として非ハロゲン系芳香族化合物が優れている。非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合比(容量比)は反応性および反応物の溶解性から0.5:9.5から8:2の範囲内が好ましく、特に好ましくは、2:8から5:5である。
【0027】
溶媒の使用量は、臭化水素の濃度が高いほど反応速度が速くなるので、少ないほど臭化水素の使用量が相対的に少なくなり好ましいが、操作性を考慮して式(1)で示される化合物1重量部に対して1ないし9容量部が好ましい。特に好ましくは、1.5〜3重量部である。ケトン化合物等の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒に式(1)の化合物を懸濁させる。そこに、水と反応する化合物を添加した後臭化水素ガスを導入すると内容物は溶解し反応は進行する。反応の進行につれて式(2)の化合物が結晶として析出するため副反応が防止できる。水と反応する化合物はオキシハロゲン化りん、三ハロゲン化りん、五ハロゲン化りん及びハロゲン化アシルが好ましい。ここでハロゲンは塩素または臭素が好ましく、アシル基は炭素数1ないし3のものが好ましい。特に三塩化りんまたは三臭化りんが好ましく、水を吸収する物質は硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウムが好ましい。水と反応する化合物の使用量は原料のポドフィロトキシンに含まれる水と反応で生成する水の量の合計に対し化学量論的に0.7ないし1.3倍モルの範囲内が好ましく、特に0.9ないし1.1倍モルの範囲内が好ましい。水を吸収する物質の使用量は、その吸収能力が原料のポドフィロトキシンに含まれる水と反応で生成する水の量の合計を十分に吸収する能力がある量であれば特に制限されず、脱水剤として通常使用する量を用いればよい。この方法によれば反応で生成する水も除かれるために反応がスムーズに進行することになる。臭化水素の使用量(水と反応する化合物から発生する臭化水素も含む)は溶媒の種類、使用量、混合比(容量比)、および反応温度によって異なるが、溶媒1容量部に対して通常0.1ないし1.0重量部の範囲が好ましく、特に好ましくは0.2ないし0.7重量部の範囲である。
【0028】
反応温度は通常ー15℃ないし40℃、好ましくはー10℃ないし20℃であり、より好ましくはー5℃ないし10℃である。式(1)で示される化合物を脱メチル化して得られた式(2)で示される中間体を通常の方法で加水分解することにより式(3)で示される目的物が得られる。例えば、式(1)で示される化合物を脱メチル化して得られた反応液にアセトン等の水溶性有機溶媒を添加し、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等の炭酸塩あるいは炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩の水溶液を加え、加熱することにより容易に加水分解される。
【0029】
【実施例】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明する。
実施例1
ポドフィロトキシン〔式(1)の化合物〕11.0g(水分4.06%)をトルエン14mlおよびメチルイソブチルケトン6mlの混合溶媒に懸濁し、三塩化りん2.26g添加した。反応器を氷浴中に浸し、反応器にガス導入管を通して臭化水素を8.09g導入した。吹き込み終了後、氷浴中、22時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式(2)の脱メチル体が81.4%の収率(液クロ面比純度)で生成していた。反応物にアセトン30mlを加え、25%炭酸ソーダ水溶液32mlを10℃以下で滴下した。40℃で3時間、加水分解反応をおこない冷却後、濾過、水洗浄により4’ーデメチルー4ーエピポドフィロトキシン〔式(3)の化合物〕の粗結晶11.10g(湿潤)を得た。粗結晶にイソプロピルアルコール30ml加え撹拌し、濾過、水洗浄後乾燥することにより精製結晶4.98gを得た。純度94.8%、目的物の含量4.72g(収率52.6%)であった。
【0030】
実施例2
ポドフィロトキシン〔式(1)の化合物〕の化合物11.0g(水分4.06%)をトルエン14mlおよびメチルイソブチルケトン6mlの混合溶媒に懸濁し、三臭化りん4.26g添加した。反応器を氷浴中に浸し、反応器にガス導入管を通して臭化水素を4.49g導入した。吹き込み終了後、氷浴中、21時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式(2)の脱メチル体が78.6%の収率(液クロ面比純度)で生成していた。反応物にアセトン25mlを加え、25%炭酸ソーダ水溶液32mlを10℃以下で滴下した。40℃で3時間、加水分解反応をおこない冷却後、濾過、水洗浄により4’ーデメチルー4ーエピポドフィロトキシン〔式(3)の化合物〕の粗結晶9.56g(湿潤)を得た。粗結晶にイソプロピルアルコール20ml加え撹拌し、濾過した。得られた結晶に水25ml加え撹拌し、濾過、水洗浄後乾燥することにより精製結晶5.14gを得た。純度96.2% ,目的物の含量4.95g(収率55.2%)であった。
【0031】
【発明の効果】
本発明によって、有害なハロゲン系溶媒を使用せずエトポシドの原料である4’ーデメチルー4ーエピポドフィロトキシンを公知の方法に比べて副生成物含量が少ない高純度でかつ高収率で得ることができる。
Claims (8)
- カルボニル基の両側に炭素数1ないし5のアルキル基を有するケトン化合物と置換基として炭素数1ないし4のアルキル基及び/又はニトロ基を1ないし3個有していてもよいベンゼンとの混合比(容量比)が0.5:9.5から8:2の範囲内である請求項1記載の製造法。
- カルボニル基の両側に炭素数1ないし5のアルキル基を有するケトン化合物と置換基として炭素数1ないし4のアルキル基及び/又はニトロ基を1ないし3個有していてもよいベンゼンとの混合溶媒の使用量が式(1)で示される化合物1重量部に対して1ないし9容量部の範囲内である請求項1又は2に記載の製造法。
- オキシハロゲン化りんがオキシ塩化りんまたはオキシ臭化りんであり、三ハロゲン化りんが三塩化りんまたは三臭化りんであり、五ハロゲン化りんが五塩化りんまたは五臭化りんであり、ハロゲン化アシルのハロゲンが塩素または臭素であり、アシル基が炭素数1ないし3のアシル基であり、硫酸塩が硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムである請求項1ないしは3のいずれか一項に記載の製造法。
- オキシハロゲン化りん、三ハロゲン化りん、五ハロゲン化りん、又はハロゲ ン化アシルの使用量が式(1)で示される化合物に含まれる水および反応で生成する水の量の合計に対し化学量論的に0.7ないし1.3倍モルの範囲内である請求項1ないしは4のいずれか一項に記載の製造法。
- 臭化水素の使用量が、オキシハロゲン化りん、三ハロゲン化りん、五ハロゲン化りん、又はハロゲン化アシルから発生する臭化水素量も含めた場合、溶媒1容量部に対して0.1〜1.0重量部の範囲内である請求項1ないしは5のいずれか一項に記載の製造法。
- 式(2)で示される反応中間体をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩の水溶液により加水分解する請求項1ないしは6のいずれか一項に記載の製造法。
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