JPH1149775A - ポドフィロトキシンの脱メチル化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】有害なハロゲン系溶媒を使用せずポドフィロト
キシンを簡単な操作で脱メチル化し、収率よく４’−デ
メチル−４−エピポドフィロトキシンを得る。 【解決手段】ポドフィロトキシンの１重量部に対して１
ないし９容量部の非ハロゲン系有機溶媒中、水と反応す
る化合物の存在下、臭化水素により脱メチル化して下記
式（２）で示される反応中間体を得、これを加水分解す
ろことを特徴とする下記式（３）で示される４’−デメ
チル−４−エピポドフィロトキシン製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗腫瘍剤として広く
使用されている４’ーデメチルー４ーエピポドフィロト
キシンーβーＤ−エチリデングルコシド（一般名エトポ
シド）の主要原料である４’ーデメチルー４ーエピポド
フィロトキシンの製造法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】後記式（１）で示されるポドフィロトキ
シンを臭化水素により４’位のメチル基を脱離し、次い
で加水分解して後記式（３）で示される４’ーデメチル
ー４ーエピポドフィロトキシンを得る方法において、臭
化水素による処理の際に用いる溶媒としてジクロロエタ
ン等のハロゲン系溶媒が好適に使用されている。（特公
昭４３ー６４６９）

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年、ハロゲン系溶媒
の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系
有機溶媒への変換が望まれている。しかしながら本反応
の場合、臭化水素を高濃度に安定的に溶解し、反応をス
ムーズに進行させるためにはハロゲン系溶媒を使用する
必要があると考えられていた。さらに該反応は反応系内
の水分により大きく阻害される。原料であるポドフィロ
トキシンは通常数パーセントの水分を含有しているため
にポドフィロトキシンを１００℃以上に加熱して脱水し
ている。そのために操作上および品質上に問題があっ
た。また、反応によっても式（１）で示される原料と等
モル量の水が生成する。従来のハロゲン系溶媒の場合、
原料を溶媒に溶解し水と溶媒との共沸による脱水をおこ
なっている。しかしながら、ポドフィロトキシンがハロ
ゲン系有機溶媒に殆ど溶解されないので該化合物に含ま
れる水分を何らかの方法で除く方法が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者はポドフィロト
キシンに含まれる水および反応で生成する水を同時に除
く方法を種々検討した結果、例えばケトン化合物等の非
ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混
合溶媒中、水と反応する化合物あるいは水を吸収する物
質の存在下で該反応をおこなうと極めてスムーズに反応
が進行することを見い出し本発明の完成にいたった。

【０００５】即ち、本発明は次の（１）〜（１１）に関
する。 （１）式（１）

【０００６】

【化４】

【０００７】で示されるポドフィロトキシンを非ハロゲ
ン系有機溶媒中、水と反応する化合物あるいは水を吸収
する物質を添加し臭化水素により脱メチル化して式
（２）

【０００８】

【化５】

【０００９】で示される反応中間体を得、これを加水分
解することを特徴とする式（３）

【００１０】

【化６】

【００１１】で示される４’ーデメチルー４ーエピポド
フィロトキシンの製造法。

【００１２】（２）非ハロゲン系有機溶媒が非ハロゲン
系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒で
ある（１）記載の製造法。

【００１３】（３）非ハロゲン系脂肪族溶媒が、カルボ
ニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有する
ケトン化合物である（２）記載の製造法。

【００１４】（４）非ハロゲン系芳香族溶媒が、置換基
として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ
基を１ないし３個有していてもよいベンゼンである
（２）又は（３）記載の製造法。

【００１５】（５）非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲ
ン系芳香族溶媒との混合比（容量比）が０．５：９．５
から８：２の範囲内である（２）、（３）又は（４）記
載の製造法。

【００１６】（６）非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲ
ン系芳香族溶媒との混合溶媒の使用量が式（１）で示さ
れる化合物１重量部に対して１ないし９容量部の範囲内
である（２）、（３）、（４）又は（５）記載の製造
法。

【００１７】（７）水と反応する化合物がオキシハロゲ
ン化りん、三ハロゲン化りん、五ハロゲン化りんまたは
ハロゲン化アシルの一種以上であり、水を吸収する物質
が硫酸塩である（１）、（２）、（３）、（４）、
（５）又は（６）記載の製造法。

【００１８】（８）オキシハロゲン化りんがオキシ塩化
りんまたはオキシ臭化りんであり、三ハロゲン化りんが
三塩化りんまたは三臭化りんであり、五ハロゲン化りん
が五塩化りんまたは五臭化りんであり、ハロゲン化アシ
ルのハロゲンが塩素または臭素であり、アシル基が炭素
数１ないし３のアシル基であり、硫酸塩が硫酸ナトリウ
ムまたは硫酸マグネシウムである（７）記載の製造法。

【００１９】（９）水と反応する化合物の使用量が式
（１）で示される化合物に含まれる水および反応で生成
する水の合計に対し化学量論的に０．７ないし１．３倍
モルの範囲内である（７）又は（８）記載の製造法。

【００２０】（１０）臭化水素の使用量が、水と反応す
る化合物から発生する臭化水素も含めた場合、溶媒１容
量部に対して０．１〜１．０重量部の範囲内である
（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、
（７）、（８）又は（９）記載の製造法。

【００２１】（１１）式（２）で示される反応中間体を
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩また
は炭酸塩の水溶液により加水分解する（１）記載の製造
法。

【００２２】（１２）式（１）の化合物を非ハロゲン系
有機溶媒中、水と反応する化合物あるいは水を吸収する
物質を添加し臭化水素により脱メチル化して式（２）で
示される反応中間体を得る行程を含むことを特徴とする
式（３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィ
ロトキシンの製造法。

【００２３】（１３）残留溶媒として非ハロゲン系脂肪
族溶媒のケトン化合物及び非ハロゲン系芳香族溶媒を含
み、かつ純度が９０％以上である式（３）で示される
４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン（結
晶）。

【００２４】

【発明の実施の形態】式（１）で示される化合物を反応
溶媒に懸濁し、水と反応する化合物あるいは水を吸収す
る物質を添加する。該化合物は殆ど溶解する。更に臭化
水素ガスを系外から所定量導入する。この時点で内容物
は完全に溶解し反応が進行する。反応溶媒には非ハロゲ
ン系有機溶媒を用いるが、好ましくは非ハロゲン系脂肪
族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒が用いら
れる。非ハロゲン系脂肪族溶媒としてはケトン化合物が
好ましく、特にカルボニル基の両側の脂肪族炭化水素残
基が炭素数１ないし５のアルキル基であるものが好まし
く、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロ
ピルケトン（２ーペンタノン）、メチルイソプロピルケ
トン、３ーペンタノン、メチルイソブチルケトン、メチ
ルブチルケトン（２ーヘキサノン）または３ーヘキサノ
ン等が挙げられる。

【００２５】また非ハロゲン系芳香族溶媒としては非置
換ベンゼンまたは置換基として炭素数１ないし４のアル
キル基及び／又はニトロ基を１〜３個有するベンゼンが
挙げられ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチ
ルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン類、ト
リメチルベンゼン類、ニトロベンゼン、およびニトロト
ルエン類が挙げられる。上記の反応溶媒中、特に好まし
くは、非ハロゲン系脂肪族溶媒は２ーペンタノン、メチ
ルイソプロピルケトン、３ーペンタノン、メチルイソブ
チルケトン、２ーヘキサノンおよび３ーヘキサノンから
なる群から選ばれる溶媒であり、非ハロゲン系芳香族溶
媒はベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、
ニトロベンゼンおよびニトロトルエンからなる群から選
ばれる溶媒である。

【００２６】ここでケトン化合物は臭化水素を極めて大
量に溶解する溶媒である。ケトン化合物のカルボニル基
と臭化水素は付加体を形成しこのものが臭化水素に対す
る良好な溶媒となっていると考えられる。しかし、ケト
ン化合物を大量に使用するとこの付加体形成により臭化
水素が大量に費やされるために反応をスムーズに進行さ
せるためには極めて大量の臭化水素が必要となる。従っ
て、ケトン化合物はできるだけ少なく使用することが望
ましい。一方、反応溶媒は反応操作を円滑に進めるため
には一定の容量および反応物に対する溶解性が必要であ
る。臭化水素のケトン化合物に対する溶解性を活用しこ
れらの条件を満足する希釈溶媒として非ハロゲン系芳香
族化合物が優れている。非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハ
ロゲン系芳香族溶媒との混合比（容量比）は反応性およ
び反応物の溶解性から０．５：９．５から８：２の範囲
内が好ましく、特に好ましくは、２：８から５：５であ
る。

【００２７】溶媒の使用量は、臭化水素の濃度が高いほ
ど反応速度が速くなるので、少ないほど臭化水素の使用
量が相対的に少なくなり好ましいが、操作性を考慮して
式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし９
容量部が好ましい。特に好ましくは、１．５〜３重量部
である。ケトン化合物等の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非
ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒に式（１）の化合物
を懸濁させる。そこに、水と反応する化合物を添加した
後臭化水素ガスを導入すると内容物は溶解し反応は進行
する。反応の進行につれて式（２）の化合物が結晶とし
て析出するため副反応が防止できる。水と反応する化合
物はオキシハロゲン化りん、三ハロゲン化りん、五ハロ
ゲン化りん及びハロゲン化アシルが好ましい。ここでハ
ロゲンは塩素または臭素が好ましく、アシル基は炭素数
１ないし３のものが好ましい。特に三塩化りんまたは三
臭化りんが好ましく、水を吸収する物質は硫酸ナトリウ
ム及び硫酸マグネシウムが好ましい。水と反応する化合
物の使用量は原料のポドフィロトキシンに含まれる水と
反応で生成する水の量の合計に対し化学量論的に０．７
ないし１．３倍モルの範囲内が好ましく、特に０．９な
いし１．１倍モルの範囲内が好ましい。水を吸収する物
質の使用量は、その吸収能力が原料のポドフィロトキシ
ンに含まれる水と反応で生成する水の量の合計を十分に
吸収する能力がある量であれば特に制限されず、脱水剤
として通常使用する量を用いればよい。この方法によれ
ば反応で生成する水も除かれるために反応がスムーズに
進行することになる。臭化水素の使用量（水と反応する
化合物から発生する臭化水素も含む）は溶媒の種類、使
用量、混合比（容量比）、および反応温度によって異な
るが、溶媒１容量部に対して通常０．１ないし１．０重
量部の範囲が好ましく、特に好ましくは０．２ないし
０．７重量部の範囲である。

【００２８】反応温度は通常ー１５℃ないし４０℃、好
ましくはー１０℃ないし２０℃であり、より好ましくは
ー５℃ないし１０℃である。式（１）で示される化合物
を脱メチル化して得られた式（２）で示される中間体を
通常の方法で加水分解することにより式（３）で示され
る目的物が得られる。例えば、式（１）で示される化合
物を脱メチル化して得られた反応液にアセトン等の水溶
性有機溶媒を添加し、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸バリウム等の炭酸塩あるいは炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩の水溶液を加
え、加熱することにより容易に加水分解される。

【００２９】

【実施例】次に本発明を実施例により更に具体的に説明
する。 実施例１ ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕１１．０ｇ
（水分４．０６％）をトルエン１４ｍｌおよびメチルイ
ソブチルケトン６ｍｌの混合溶媒に懸濁し、三塩化りん
２．２６ｇ添加した。反応器を氷浴中に浸し、反応器に
ガス導入管を通して臭化水素を８．０９ｇ導入した。吹
き込み終了後、氷浴中、２２時間反応した。反応液を高
速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式
（２）の脱メチル体が８１．４％の収率（液クロ面比純
度）で生成していた。反応物にアセトン３０ｍｌを加
え、２５％炭酸ソーダ水溶液３２ｍｌを１０℃以下で滴
下した。４０℃で３時間、加水分解反応をおこない冷却
後、濾過、水洗浄により４’ーデメチルー４ーエピポド
フィロトキシン〔式（３）の化合物〕の粗結晶１１．１
０ｇ（湿潤）を得た。粗結晶にイソプロピルアルコール
３０ｍｌ加え撹拌し、濾過、水洗浄後乾燥することによ
り精製結晶４．９８ｇを得た。純度９４．８％、目的物
の含量４．７２ｇ（収率５２．６％）であった。

【００３０】実施例２ ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕の化合物１
１．０ｇ（水分４．０６％）をトルエン１４ｍｌおよび
メチルイソブチルケトン６ｍｌの混合溶媒に懸濁し、三
臭化りん４．２６ｇ添加した。反応器を氷浴中に浸し、
反応器にガス導入管を通して臭化水素を４．４９ｇ導入
した。吹き込み終了後、氷浴中、２１時間反応した。反
応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結
果、式（２）の脱メチル体が７８．６％の収率（液クロ
面比純度）で生成していた。反応物にアセトン２５ｍｌ
を加え、２５％炭酸ソーダ水溶液３２ｍｌを１０℃以下
で滴下した。４０℃で３時間、加水分解反応をおこない
冷却後、濾過、水洗浄により４’ーデメチルー４ーエピ
ポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の粗結晶９．
５６ｇ（湿潤）を得た。粗結晶にイソプロピルアルコー
ル２０ｍｌ加え撹拌し、濾過した。得られた結晶に水２
５ｍｌ加え撹拌し、濾過、水洗浄後乾燥することにより
精製結晶５．１４ｇを得た。純度９６．２％ ，目的物
の含量４．９５ｇ（収率５５．２％）であった。

【００３１】

【発明の効果】本発明によって、有害なハロゲン系溶媒
を使用せずエトポシドの原料である４’ーデメチルー４
ーエピポドフィロトキシンを公知の方法に比べて副生成
物含量が少ない高純度でかつ高収率で得ることができ
る。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成９年８月２７日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年、ハロゲン系溶媒
の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系
有機溶媒への変換が望まれている。しかしながら本反応
の場合、臭化水素を高濃度に安定的に溶解し、反応をス
ムーズに進行させるためにはハロゲン系溶媒を使用する
必要があると考えられていた。さらに該反応は反応系内
の水分により大きく阻害される。原料であるポドフィロ
トキシンは通常数パーセントの水分を含有しているため
にポドフィロトキシンを１００℃以上に加熱して脱水し
ている。そのために操作上および品質上に問題があっ
た。また、反応によっても式（１）で示される原料と等
モル量の水が生成する。従来のハロゲン系溶媒の場合、
原料を溶媒に溶解し水と溶媒との共沸による脱水をおこ
なっている。しかしながら、ポドフィロトキシンが該非
ハロゲン系有機溶媒に殆ど溶解されないので該化合物に
含まれる水分を何らかの方法で除く方法が望まれてい
る。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（１） 【化１】 で示されるポドフィロトキシンを非ハロゲン系有機溶媒
   中、水と反応する化合物あるいは水を吸収する物質を添
   加し臭化水素により脱メチル化して式（２） 【化２】 で示される反応中間体を得、これを加水分解することを
   特徴とする式（３） 【化３】 で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシ
   ンの製造法。
2. 【請求項２】非ハロゲン系有機溶媒が非ハロゲン系脂肪
   族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒である請
   求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】非ハロゲン系脂肪族溶媒が、カルボニル基
   の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン
   化合物である請求項２記載の製造法。
4. 【請求項４】非ハロゲン系芳香族溶媒が、置換基として
   炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１
   ないし３個有していてもよいベンゼンである請求項２又
   は３記載の製造法。
5. 【請求項５】非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳
   香族溶媒との混合比（容量比）が０．５：９．５から
   ８：２の範囲内である請求項２、３又は４記載の製造
   法。
6. 【請求項６】非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳
   香族溶媒との混合溶媒の使用量が式（１）で示される化
   合物１重量部に対して１ないし９容量部の範囲内である
   請求項２、３、４又は５記載の製造法。
7. 【請求項７】水と反応する化合物がオキシハロゲン化り
   ん、三ハロゲン化りん、五ハロゲン化りんまたはハロゲ
   ン化アシルの一種以上であり、水を吸収する物質が硫酸
   塩である請求項１、２、３、４、５又は６記載の製造
   法。
8. 【請求項８】オキシハロゲン化りんがオキシ塩化りんま
   たはオキシ臭化りんであり、三ハロゲン化りんが三塩化
   りんまたは三臭化りんであり、五ハロゲン化りんが五塩
   化りんまたは五臭化りんであり、ハロゲン化アシルのハ
   ロゲンが塩素または臭素であり、アシル基が炭素数１な
   いし３のアシル基であり、硫酸塩が硫酸ナトリウムまた
   は硫酸マグネシウムである請求項７記載の製造法。
9. 【請求項９】水と反応する化合物の使用量が式（１）で
   示される化合物に含まれる水および反応で生成する水の
   量の合計に対し化学量論的に０．７ないし１．３倍モル
   の範囲内である請求項７又は８記載の製造法。
10. 【請求項１０】臭化水素の使用量が、水と反応する化合
    物から発生する臭化水素量も含めた場合、溶媒１容量部
    に対して０．１〜１．０重量部の範囲内である請求項
    １、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の製造法。
11. 【請求項１１】式（２）で示される反応中間体をアルカ
    リ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸
    塩の水溶液により加水分解する請求項１記載の製造法。
12. 【請求項１２】式（１）の化合物を非ハロゲン系有機溶
    媒中、水と反応する化合物あるいは水を吸収する物質を
    添加し臭化水素により脱メチル化して式（２）で示され
    る反応中間体を得る行程を含むことを特徴とする式
    （３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロ
    トキシンの製造法。
13. 【請求項１３】残留溶媒として非ハロゲン系脂肪族溶媒
    のケトン化合物及び非ハロゲン系芳香族溶媒を含み、か
    つ純度が９０％以上である式（３）で示される４’ーデ
    メチルー４ーエピポドフィロトキシン（結晶）。