JPH024751A - ４‐ハロ‐３‐オキソ‐２‐アルコキシイミノ酪酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗生物質セファロスポリンの合成において、次の一般式 （ただし式中Ｒ１とＲ２は前記の意味であり、Ｘ１］１
１ ＸＣＨ，−Ｃ−Ｃ−Ｃ−ＯＲ Ｉ −０Ｒ２ （ただし式中Ｒ１とＲ２はアルキルを表わし好適にはＣ
，−Ｃ，−アルキル特にＲ１はエチルおよびＲ２はメチ
ルを表わし、Ｘはハロゲンを示し好適には塩素または臭
素を示す）を有する４−ハロー３−オキソ−２−アルコ
キシイミノ酪酸エステルは重要な構成ブロックである側
鎖酸を製造するだめの中間体である。これは普通チオ尿
素でハンツシュ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）還元に付される。

次にエステルを加水分解した後、その酸を７−アミツセ
７アロスポラン酸またはその誘導体の一つと反応させ抗
生活性を有するアミドが得られる。

これらの前駆物質を合成し得る方法の一つとしては４−
ハロー３−オキソ−２−ヒドロキシイミノ酪酸エステル
をジアゾメタンまたはジアルキルサルフェートとメチレ
ン化する方法である。（ドイツ公開特許２，７０２．５
ＯＬ　２，７３７，５０４および２，８０６．２２６お
よびドイツ特許２，７１３，２７２）。

この反応経路は前駆体を得るのが困難である。

従って、３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸エステル
のハロゲン化が広く使用されるようになり、そのための
種々の方法が知られている。

既知のすべての変換はハロゲン化剤に関係なく不活性溶
媒中で反応が行われる。提案されているものとしてはア
セトン、ジエチルエーテル、ギ酸、氷酢酸、ジメチルホ
ルムアミドおよびテトラヒドロフランが挙げられる（ヨ
ーロッパ特許出願０．００７，６３３、　ヨーロッパ特
許出願０．０４９，５３９およびヨーロッパ特許出願０
、１９１，５０７）。メチレンクロライドが最も汎用さ
れている。

使用されているハロゲン化剤としては、ハロゲンそれ自
体、スルフリルハライド スクシンイミドおよびピリジニウムペルハライド（ヨー
ロッパ特許用！［　０，００７．６３３）である。前記
のハロゲン化剤のうちで汎用されているものでは、塩素
化化合物（Ｘ−塩素）の合成用として塩化スルフリルま
た類似の臭素化化合物の製造のためには元素状臭素が特
に使用されている。

メチレンクロライド中での臭素化は通常は室温で１時間
を要するが、同じ溶媒中で塩化スル７リルと塩素化を行
なう場合３５〜４２°Ｃで４〜１０時間を要し、従って
かなりゆっくりと行なわれる（ヨーロッパ特許出願００
７，６３３、ヨーロッパ特許用＠　０，０５９，５３９
、ヨーロッパ特許用Ｄ０，　１９１，５０７、特開昭５
６−１００，　７７２、米国特許４，４８０．　１２０
）。このように、メチレンクロライド中での臭素化は実
際上、より重要な方法であった。

環境保護および化学薬品を扱う人々の健康保護に対する
関心の高まりにつれて、標準的な方法において生じる溶
媒蒸気の排出が問題であることがわかって来た。もし塩
素化を行なわせる速度を臭素化と同様の速度にすること
ができるなら、毒性の高いとされている臭素を代替する
ことが出来よう。

かくして、本目的はメチレンクロライドの代わりに、将
来この危険な溶媒を使用する必要のない代替品を見出す
ことにある。しかし、この反応を選択的にかつ制御され
た方法で確実に行なうために７理上溶媒を使用しなけれ
ばらならいことが明らかにされている。同時に、この新
しい方法は臭素化を塩素化で置き換えることによりこれ
と比較し得る収量と時間内に行なえるという利点を提供
できることを含んでいる。

最初に、職業衛生という点から受は入れられる他の溶媒
の適合性を試験した。これは希望通りの成果を得ること
が出来なかったが、予想に反して溶媒を使用しなくても
良好な収率でハロゲン化を遂行できることが分った。

即ち本発明による方法は、次の一般式（Ｉ）Ｎ−ＯＲ２ （ただし式中Ｒ１とＲ２はＣ１〜Ｃ，アルキルを表わす
）を存する３−オキソ−２−アルコキ・ジイミノ酪酸エ
ステルの液状サブストレートを溶媒を使用せず元素状ハ
ロゲンの作用に直接曝らし、次の一般式（ｎ） Ｎ−ＯＲ” （ただし式中Ｒ１とＲ２は前記の意味であり、Ｘはハロ
ゲンを表わす）で示される４−ノ飄ロー３−オキソー２
−アルコキシ−イミノ酪酸エステルを得ることからなっ
ている。

セファロスポリン抗生物質の場合に知られているシン化
合物の重要性という観点において、本発明による化合物
もまたＲ”０がシン位置にあるものが好ましい。

Ｒ１およびＲ２について述べた意味はメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ、−
ブチルまたはｔｅｒ　、−ブチルである。

しかし一般式Ｉおよび■の化合物においてＲ１がエチル
を表わしＲ２がメチルを表わすのが好ましい。

適当で好ましいＸとしては塩素、臭素および沃素、特に
塩素と臭素である。

一般式Ｉのエステルはドイツ特許公開公報２．７０２．
５０１の方法により製造することが出来る。

本発明による方法は特に、３−オキソ−２−アルコキシ
イミノ酪酸エステルの工業的臭素化について適合するこ
とがわかった。塩素化については実験上の細部を幾分変
更しなければならないが、予想とは逆に選択性の損失を
犠牲にすることはなかった。

本発明の方法は、例えば以下の方法で遂行される。出発
物質は工業用規格のまたはそれを蒸留により精製した式
Ｉの一般式のエステルの形で容器に入れる。該容器は外
とう付きで撹拌できるようになっており、内部に温度計
を備えた耐酸性の材質からなっている。塩基化のために
は、耐圧容器を使うのが有利である。

１モルの出発化合物を臭素化するには約０．５〜０．８
モル好ましくは０．６モルの臭素が必要である。臭素は
約１５〜４５°Ｃで好ましくは２０°Ｃで必要量の５〜
１５％好ましくは１０％の量を撹拌しながら、好ましく
は撹拌せずに加える。反応の開始は反応液が脱色するこ
とからおよび例えば６〜１０℃の温度上昇からはっきり
とわかる。次に混合物を約ｌＯ〜２５°Ｃ好ましくは１
５°Ｃに冷却し、残りの臭素を撹拌しながら、内部温度
が一定を保つような速度で加える。反応の進行はＨＰＬ
Ｃで監視し、二臭化物の生成が始まった時に反応を停止
する。生成した臭化水素は窒素で３０分間追い出す。実
際上は、得られた生成物は、例゛えば蒸留により精製で
きるが、そのままで次の反応段階に供することが出来る
。

塩素化のためには、反応容器はさらにガス導入管を具備
すべきである。より大きな反応装置の場合、ガス通過口
は、細かい泡を得るように、通過するガスの速度は約５
〜５０ｍ／ｓ有利にはｌＯ〜５０ｍ／ｓ好ましくは２０
〜３０ｍ／ｓの塩素流量に及び、しかも発生する反応熱
を排出できるように選択されねばらならい。適当な安全
装置としては差圧ゲージを塩素貯溜器と反応容器の間に
高速バルブと組み合わせるとよい。

出発物質を約３０〜４０°Ｃに加熱し次に塩素導入を開
始する。塩素の全量の約５〜１５％、有利には１０％を
加えた後に、反応が始まりそれは温度上昇から明らかで
ある。もしこれが起こらないときは、導入を停止し次に
約０．１〜２％、有利には０．１〜１％、好ましくは０
．１％の濃硫酸または他の無水酸（塩化水素ガス、また
は酢酸など）を触媒として出発物質に加える。

反応開始後、塩素の導入を約３０〜７０°Ｃ好ましくは
４０〜５０℃特に５０℃で継続する。塩素は有機サブス
トレートのモル当たり全部で１−１．４モル有利には１
．２モルを内部温度が保持出来るような速度で導入する
。

どの場合でも、塩素を完全に転化させるために導入に差
圧ゲージが応答するまで塩素を通過させるように行ない
、次に副反応生成物として生成する塩化水素ガスを例え
ば１６％強度の水酸化ナトリウム溶液で操作するスクラ
バー中に排出する。適当な場合には、これらの工程は全
塩素が導入されるまでくり返すべきである。しかしなが
ら、ＨＣｆｆｉガスは容器中の圧力、約１〜６ｂａｒ有
利には２〜５　ｂａｒ好ましくは３ｂａｒで連続的に排
出（ｆｌｏｗ　ｏｕｔ）するのが良い。この方法におい
ては、塩素の転化は９９．５％以上を達成することも出
来る。

塩素化した製造物は、後で精製をしなくても次の合成段
階に供することが出来る。

本発明を使用することにより、高い活性を有するセファ
ロスポリン抗生物質のための重要な構成ブロックの合成
を改良することが出来た。

溶媒が不要であるので、空時収率が担当及増加する。溶
媒蒸気を排出空気から除去するという困難な問題は、最
早起こらない。従来の慣用法から本発明による方法にハ
ロゲン化法を変えた後は有機媒体中での抗生物質の側鎖
の合成において最早次の段階はないので溶媒の回収また
は廃棄を行なう必要はない。昇温および昇圧すると塩素
化の速度は増加し臭素化の速度に比較し得る程度の時間
で行なわれるようになる。

特定の利点を持った本発明による工程がこのような筒車
な方法で行うことが出来ることは予知することは出来な
かった。

一般式Ｉの化合物を従来の慣用法に従ってチオ尿素と反
応させると相当するチアゾールエステルが得られ、これ
を固体として分離しアルカリ加水分解すると側鎖酸が得
られる。得られた酸の品質と純度は、従来の方法による
慣用の標準物と同等である。この酸と７−アミツーセフ
アロスボラニン酸またはその誘導体の一つとのアミドは
治療上非常に有効なセファロスポリン抗生物質として代
表的なものである。

以下の実施例は本発明をさらにわかりやすくするために
述べたものであるが本発明を制限するものではない。

実施例　ｌ エチル４−ブロモ−３−オキソ−２−シン−メトキシイ
ミノブチレート 工業用のエチル３−オキソ−２−シン−メトキシイミノ
ブチレート１００ｍＱを温度計付きの撹拌容器に導入し
た。室温で初め元素状臭素２ｍＱを加えた。脱色と６〜
ＩＯ’ｏの温度上昇から反応の開始が明らかとなった。

この導入の間混合物の撹拌は行なわない。

次に１５℃に冷却し、臭素１４〜１７ｍＱを計量し内部
温度が２０℃を越えないように供給した。水の中で冷却
しながらこれに要する時間は約３０分であった。この反
応はＨＰＬＣで有機物成分の転化が完了したことを確か
めて停止した。溶液中に残存している臭化水素を窒素で
３０分間排出した。

実施例　２ エチル４−クロロ−３−オキソ−２−シン−メトキシイ
ミノブチレート 工業用のエチル３−オキソ−２−シン−メトキシイミノ
ブチレートを３０℃でカバー付、内部温度計付撹拌容器
に導入した。塩素１６０ｇを焼結ガラス円板を具備した
導入管を通じ大気圧下で７時間導入する。内部温度はサ
ーモスタットで３２〜３５°Ｃに保持した。この反応の
開始時の導入速度は約８〜ｌＯＱ／ｈであり、その終了
に向って、いかなる場合も認められるほどの塩素量を逃
すことはなくまた塩化水素ガスを排出させながら、ｌ　
Ｑ／ｈの塩素を水酸化ナトリウム溶液で操作される吸収
器中へ導入した。

反応の進行はＨＰＬＣで７オローすることが出来ｊこ　
。

すべての塩化を導入した後、窒素を浸漬した管を通して
１５分間導入し、溶解している塩化水素ガスを除去した
。約３９０ｇの粗製物が得られ、これは室温で貯蔵して
も安定であり、すぐ次の工程に使用した。

精製については、１ミリバールの圧力で９２〜９６°Ｃ
の範囲で沸騰させながら蒸留した。留出物は以下の’Ｈ
ＮＭＲスペクトラムを有した（ＣＤＣＬ、４００　ＭＨ
ｚ） δ（ｐｐｍ）　：　４．５９（ｓ、　ＣＨ，ＣＱ）；４
−３Ｒｑ１７．２Ｈｚ、ＣＨ，ＣＨ，）。

４．１３（ｓ、ｏｃｕｓ）； １−３５（ｔ、　　７．２Ｈｚ、ＣＨｘＣＨｓ）実施例
　３ エチル−４−クロロ−３−オキソ−２−シン−メトキシ
イミノブチレート 工業用のエチル３−オキソ−２−シンーメトキシイミノ
プチレ−Ｎｌｌｂｇを４０℃で、２５０Ωの焼き付けし
た（ｅｎａｍｅｌｌｅｄ）前記の装置を備えた耐圧容器
中に導入した。塩素４２．８ｋｇを内部温度が氷／塩に
よる冷却で５０℃を保つような速度で導入する。必要最
小時間は１．５時間である。もし、塩素を３．９ｂｇ導
入した後でも反応が始まらないならば、これは熱の発生
から明らかであるが、導入を停止し硫酸０．１％を加え
てから再び開始する。もし冷却し過ぎたことにより、反
応容器の温度が４０℃より低くなった場合は容器中の内
容物が加熱されるまでは、導入を継続するべさでない。

容器内の過剰な圧力はオーバー７０−弁により３バール
に保った。排出するガスは、スクラバーに通じ、その中
で１６％強度の水酸化ナトリウム溶液１２０Ｑをポンプ
により循環させた。粗製物的１３０ｋｇが得られ、これ
は不純物の除去も精製もせずに次の反応をさせることが
出来た。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし式中Ｒ＾１とＲ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル
   を表わす）を有する３−オキソ−２−アルコキシイミノ
   酪酸エステルの液状サブストレートを溶媒を使用せず元
   素状ハロゲンの作用に直接曝らし、次の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ただし式中Ｒ＾１とＲ＾２は前記の意味であり、Ｘは
   ハロゲンを表わす）で示される４−ハロ−３−オキソ−
   ２−アルコキシイミノ酪酸エステルを得ることからなる
   ３−オキソ−２−アルコキシ−イミノ酪酸エステルのハ
   ロゲン化により、４−ハロ−３−オキソ−２−アルコキ
   シイミノ酪酸エステルを製造する方法。 ２）Ｒ＾２Ｏ基がシン位置にある請求項１に記載の方法
   。 ３）Ｒ＾１がエチル、Ｒ＾２がメチルを表わす請求項１
   および２に記載の方法。 ４）ハロゲンとして元素状塩素または元素状臭素を使用
   する請求項１ないし３に記載の方法。