PT90092B - Processo para a preparacao de 4-halo-3-oxo-2-alcoxi-imino-butiratos - Google Patents

Description

Os á—halo-3—0x0—2—aleoxi—imino—butiratos da fórmula geral

0

II II ,

XCH_ - C - C - C - OF ² II 2

N - OF.

X 2 λ na qual R e R representam alquilo, de preferência alquilo com Cj—C^., e em especial na qual R^ representa etilo e R representa metilo, e X representa halogáneo, de preferência cio ro ou bromo, sao compostos intermédios na preparação de ácidos de cadeia lateral,que representam uma peça importante na síntese de antibióticos do tipo das cefalosporinas* Sao nor— malmente submetidas a uma ciclizaçao de Hantzsch com tio—ureia Após saponificaçao do ester faz-se reagir o acido 7—amino—ce— falosporanico ou com um dos seus derivados de modo a obter a amida com acçao antibiótica.

M.

Uma das viaa possíveis para a síntese destes compostos de partida é a meti la ção de 4-halo-3*“OXo-2-hitíroxi-imlno-butiratos com diazometano ou dialquilsulfatos (DE-OS 27 02 501, DE-OS 27 37 504, DE-OS 28 06 226 e DE-PS 27 13 272). O defeito desta via de sintese reside na dificuldade de acesso ao educto.

Desta forma, impos-se a halogenaçao de 3-oxo— —2—«etoxiimino—butiratos, para a qual sao conhecidos diversos jn» processos. Todos os processos de reacçao conhecidos procedem à halogenaçao - qualquer que seja o agente da mesma - num sol vente inerte. Foram propostos entre outros acetona, êter dietílico, ácido fármico, ácido acético glacial, dimetilformamida e tetrahidrofurano (EP O 007 633, £P 0 049 539» EP O 191 507), 0 cloreto de metileno conheceu a mais ampla utilização.

Como agentes de halogenaçao foram utilizados os próprios halogáneos, os halogenetos de sulfurilo, N-halo-succinimida e perhalidos de piridínio (EP O 007 633). Dos agentes de halogenaçao referidos tem tido uma larga aplxcaçao sobretudo o cloreto de sulfurilo para a sintese dos compostos cloretados {X » cloro) e o bromo elementar para a preparaçao dos compostos análogos bromados. A bromaçao em cloreto de metileno demora em geral uma hora à temperatura ambiente, en— quanto que a cloraçao com cloreto de sulfurilo no mesmo solvente carece de 4 a 10 horas a 35°-42°C (EP 007 633» EP 0 059 539» EP O 191 507» JA 56/IOO 772, US 4 480 120) decorrendo portanto muito mais lentamente· Desta forma, a bromaçao em cio reto de metileno constituía na prática um processo de trabalho mais interessante·

No seguimento de uma cada vez maior sensibili zaçao para os problemas da protecçao do meio ambiente e do pes soai contra o contacto com produtos químicos prejudiciais ã > ** saude, revelou—se problemática a evaporaçao de vapores dos sol ventes nos processos clássicos. Se para além disso, se conse— gui—se fazer a cloraçao tao rapida como a bromaçao poder—se—

-ía substituir o bromo que ó considerado muito tóxico.

<<

Persistia pois a tarefa de encontrar uma alternativa para o cloreto de metiieno, a fim de não ser mais necessário utilizar este solvente. Por princípio parecia no entanto necessária a utiiizaçao de um solvente, a fim de ge*♦ m» rantir uma evolução controlada e selectiva da reacçao. Para além disso, o novo processo deveria oferecer a possibilidade de proceder â clorsçao com um rendimento e num período de tem po comparáveis aos da bromaçao.

Em primeiro lugar- estudou—se a aptidao de outros solventes inócuos do ponto de vista de higiene industrial. Quando tais estudos nao conduziram ao êxito desejado, descobriu—se de forma surpreendente que a halogenaçao também pode ser feita sem a utilização de solventes, e com bom rendimento.

çao é pois to liquido gerai I processo a que se refere a presente xnvencaracterizndo por se deixar actuar sobre o substra de um 3-OXO-2—alcoxiimino-butirato com a fórmula

H

CtL· - C - C li

N li ι c - os (I)

OK

2 na qual P e B representam grupos alquilo com C^—Ç^, halogê— neo elementar, sem a utilização de qualquer solvente, obtendo desta forma um 4—halo—3—oxo—2—alcoxiimino-butirato com a fórmula geral

II

O li

X * CH - C - C 2 to

N - GE

C - Ol·' (II) na qual F halogéneo.

Λ *** e Γ tem as definições anteriores» e X representa

No que diz respeito a reconhecida maior impor tência dos compostos syn no âmbito dos antibióticos do tipo das cefalosporinas, dá—se também preferência aos compostos a ~ 2 que se refere a presente invenção, nos quais o grupo E -0 se apresente na posição syn

2

E e R podem representar metilo, etilo, n-propilo» isopropilo, n-butilo» sec-butilo» ou tert.-butiio.

Dá-se no entanto preferência aos compostos da fórmula geral L 1 2 e II, nas quais R representa etilo e F representa metilo.

Para X podem considerar—se átomos de cloro» bromo ou iodo, de preferência cloro e bromo.

A preparaçao dos ésteres da fórmula geral I pode ser feita de acordo com o processo descrito na DE—OS 27 02 501.

processo a que se refere a presente invenção revelou-se especialmente adequado para a bromaçao técnica de 3 -oxo-2-alcoxi—imino—butiratos. Para a cioraçao foi necessário modificar os detalhes experimentais, o que ao contrário <a» do que se esperava nao prejudicou a selectividade.

processo a que se refere a presente invenM çao pode ser realizado por exemplo da seguinte forma:

Como material de partida coloca—se num aparelho de agitação de revestimento duplo, feito de material resistente aos ácidos e equipado com um termómetro interno, um éster de fórmula geral I com qualidade técnica ou purificado por destilação. Para a cioraçao utiliza—se de preferencia um aparelho de pressão.

Para a bromaçao sao necessários cerca de 0,5 a 0,8 de preferência 0,6 moles de bromo por mole de composto de partida» A cerca de 15-^0°C, de preferencia a 20°C adicionam-se cerca de 5—15%» de preferência 10% da quantidade de bro mo necessária» com ou sem» de preferência sem agitaçao. 0 inx cio da reacçao pode ser detectado através da descoloração da solução de reacçao e através do aumento da temperatura* por exemplo em mais 6-10°C. Depois disso» arrefece-se a cerca de

10—25°C, de preferência a 15°C» e adiciona—se o restante bro— mo agitando sempre, e tao rapidamente que a temperatura inter na se mantenha constante· A evolução da reacção ê seguida por HPLC, e interrompida quando se iniciar a formação do composto dibromato. 0 hidrobroraeto que se formou ê eliminado com azoto durante cerca de 3θ minutos. Na prática, o composto pode ser utilizado nos passos seguintes sem qualquer purificação, por •xempio «través de destilação·

Para a cloraçao o recipiente de reacçao deve ser equipado adicionalmente comum tubo para entrada de gás· Naa aparelhagens para grandes quantidades as aberturas para passagem do gás devem ser seleccionadas de forma que para a obtenção de pequenas bolhas se atinjam velocidades de passagem do gás de cerca de 5“5θ m/s, de preferência 10—5θ m/s, em especial 20-30 m/β, com um fluxo de cloro que permita ainda eliminar o calor de reacção que se liberta· Como dispositivo suplementar de segurança ê indicado a medição da pressão dife rencial entre o recipiente contendo o cloro e o recipiente de reacçao, que deverá estar acoplada a uma válvula de fecho rápido· material de partida é aquecido a cerca de 30—40 C. Depois inicia—se e introdução do cloro, /pos adiçao

Λ de cerca de 5—15 » de preferência 10% da quantidade global de cloro, a reacçao começa, o que se pode verificar através da subida da temperatura- Caso nao se verifique esta subida de temperatura, interrompe-se a bombagem de cloro e junta-se ao material de partida cerca de 0,1—2%, de preferência 0,1—1%, em especial 0,1% de ácido sulfúrieo concentrado ou outro ácido anidro (gás de hidrocloreto, ácido acético, ou outro) como catalizador·

Depois de se iniciar a reacçao continua—se a cerca de 3O-7O°C, de preferência a 4O-5O°C, om especial a 5θ° ·* Λ

C, a introdução do cloro. Por cada mole de substrato orgânico sao introduzidos ao todo cerca de 1-1,4 moles, de preferência

- 5 1,2 moles de cloro, tao depressa que seja possível manter a temperatura interna.

A fim de obrigar em qualquer dos casos a um consumo total do cloro, a sua introdução pode ser feita da se guinte formai adiciona—se cloro até se obter resposta da medi çao da pressão diferencial, e depois disso deixa-se sairogas de ácido clorídrico que se forma como segundo produto da reλ» acçao, para um frasco de lavagem de gases com por exemplo solução de hidróxido de sódio a l6%. Estes passo poderão ser eventualmente repetidos até que tenha sido introduzido todo o cloro. Ê vantajoso no entanto deixar sair continuamente o gás de HC1 a cerca de 1-6 bar, de preferência 2-6 bar, em especial 3 bar de pressão no recipientes de reacçao. Também desta forma á possível obter uma transformaçao de cloro superior a 99» 5$ composto clorado pode ser utilizado no seguinte passo de síntese sem qualquer purificação prévia.

A aplicaçao da presente invenção conduz a uma sintese melhorada de ura dos mais importantes componentes dos antibióticos do tipo das cefalosporinas aitamente eficazes. Uma vez que deixa de ser necessário qualquer solvente, o rendimento em espaço e tempo é significativamente aumentado. Nao se verificam mais problemas com os vapores dos solventes, que só dificilmente podem ser eliminados do ar ambiente. Uma vez que apos a mudança do método de haiogenaçao ate agora usual para o processo a que se refere a presente invenção nenhum dos passos de sintese da cadeia lateral dos antibióticos se processa mais em meios orgânicos, nao é mais necessária a recupe ração ou rejeição dos solventes. Através da aplicação de pres são e temperaturas aumentadas, a velocidade da cloração é de tal forma acelerada que se processa em períodos de tempo comparáveis no da bromaçao.

Nao era de prever que o processo a que se refere a presente invenção com as vantagens agora apresentadas

- 6 pudesse ser realizado de forma tao simples

Os compostos da fórmula geral I sao transfornados pelos processos atê agora usuais ce-m tio—ureia de modo a obter os respectivos ésteres tiazóiicos, que 3ao isolados sob a forma de compostos sólidos e depois sapoaificados eia neio alcalino de modo a obter o ácido da cadeia lateral. Os ácidos assim obtidos apresentam padrões de qualidade e pureza idênticos aos obtidos pelos processos usuais»

As amidas destes ácidos com ácido 7—amino—ce— falosporãnicos, ou um dos seus derivados, constituem os antibióticos cefalosporinicos terapeuticamente muito eficazes.

Os exemplos seguintes destinam-se a melhor ilustrar a presente invenção, sem no entanto a limitarem a es ses exemplos.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

4—Browo-3—oxo—2—syn—metoxiimino-butirato de etilo

Num aparelho agitador com termómetro interno colocar 100 ml de 3—oxo-2—syn-metoxiimino—butirato de etilo de grau técnico, λ temperatura ambiente juntar primeiramente 2ml de bromo elementar. 0 inxeio da reacçao pode ser notado através dp descoloração da mistura e de uma subida da temperatura de 6-10°C. Durante este período de indução nao se agita.

En seguida arrefecer a 1$°C e adicionar 1.4—17 ml de bromo de ** o tal forma que a temperatura interna nao ultrapasse os 20 C. 0 periodo de tempo necessário para esta adiçao é de aproximada—

- a» mente 3θ minutos em caso de arrefecimento com agua. A reacçao é interrompida quando na HPLC se verificar a transformaçao com pietn do componente orgânico. 0 hidrobroraeto dissolvido que se formou é eliminado durante 3θ minutos com azoto.

EXEMPLO 2

4—Cloro-3—oxo-2—syn-metoxiimino-butirato de etilo

Num aparelho agitador de revestimento duplo o com termómetro interno colocar a 30 C 300 ml de 3—oxo—2—syn— -metoxiimino-butirato de etilo de grau técnico» Através de um tubo de entrada com filtro de vidro introduzir ao longo de 7 horas léO g de cloro sob pressão normal. A temperatura inter— na & termotatizada para 32—35 C» A velocidade de introdução do gás pode ser no início de 8-10 i/h, e no final da reacçao ainda de 1 l/h, sem que passem grandes quantidades de gás de cloro com o gês de ácido clorídrico que vai para o recipiente de absorçao contendo solução de hidróxido de sódio» t- evolução da reacçao pode ser controlada por meio de HPLC. Depois da introdução de todo o cloro, introduzir durante 15 minutos azoto através do tubo de entrada, para eliminar o gás de ácido clorídrico dissolvido. Obtêm—se aproxima damen te 390 g de composto bruto, que é estável n tempera tura ambiente e que pode ser utilizado sem qualquer tratamento právio»

Se for necessário purificá-lo, destila a 92— —9é°C sob uma pressão de 1 mbar» 0 destilado apresenta o seguinte espectro de ^DMN (CDCl^, 4C0 MHz)i (ppm): 4,59 (s, CH₂C1)}

4,37 (q, 7,2 Hz} CH₂CH₃)}

4,13 («, OCH )|

1,35 (t, 7,2 Hz} ch₂çh .

EXEMPLO 3

4-Cloro-3-oxo-2-syn-metoxiimino-butirato de etilo

Numa caldeira de pressão em esmalte com capacidade de 25O i e com o equipamento já descrito, colocar 111 hg de 3—^θχο“2-syn-metoxiimino-butirato de etilo de grau técni

co, a 40°C. Introduzir 42,8 kg de cloro tao rapidamente que a temperatura interna possa ser mantida a 50°C ^com arrefecimento com água—mae. 0 período de tempo mínimo ê de 1,5 horas· Se no caso de após a introdução de 3,9 kg de cloro a reacção ain da nao tiver começado, o que se pode verificar através da subida da temperatura, ê necessário interrompre e reiniciar de novo após adiçao de 0,1% de ácido sulfúrico. No caso de a tem peratura de reacçao baixar abaixo dos 40°C dovido a arrefecimento demasiado forte, a introdução de gás só poderá prosseguir após aquecimento do conteúdo da caldeira.

* pressão aumentada na caldeira é mantida a 3 bar através de uma válvula de regulaçao. 0 gás liberto ê cana

Ar iizado para um recipiente de lavagem no qual sao bombeados 120 litros de solução de hidróxido de sódio a l6%. Obtêm-se cerca de 130 kg de composto bruto, que é transformado sem purificação ou extracçao prévias.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   - ia Processo para a preparaçao de 4—balo—4—oxo—2— er

   -alcoxi—imino—but ira tos por meio de halogenaçao de 3—ο^χο”*2—al coxi-imino-butiratos, caracterizado por se fazer actuar directamente, sem utilização de um sobre o substrato líquido de um da fórmula geral I

   N solvente, balogeneo elementar 3-oxo-2-alcoxi—imino—toutirato «1

   C - OR (I)

   OR²

   1 2 na qual Π e R representam grupos alquilo com C^-C^» de modo a obter um 4—hnio—3—oxo—2—alcoxi—imino—butirato da fôr mula geral II

   Η i x - cn - c - c - c - cxr

   I 2 n - orr (II) na qual R halogéneo.

   - 2« racterizado por

   Processo de 2 o grupo R 0 «w acordo com a reivindicação 1, case encontrar na posição syn·

   - 3^a Processo de acordo com as reivindicações 1 e

   1 2 2» caracterizado por R representar um grupo etilo e S repre sentar um grupo metilo·

   Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3» caracterizado por se utilizar cloro ou bromo como halogêneo.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alema em