JP5653414B2 - スクロース−6−エステルの塩素化 - Google Patents
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Description
(i)スクロース−6−アシレートの4位、1’位及び6’位を塩素化するよう、第三級アミドを含む反応媒体中で該スクロース−6−アシレートを塩素化剤と反応させること、並びに
(ii)(i)の生成物流をクエンチして、4,1’,6’−トリクロロ−4,1’,6’−トリデオキシ−ガラクトスクロース−6−アシレートを製造することを含み、前記クエンチの前に、該第三級アミドの一部が除去される、方法をここに提供する。
方法
供給流はスクロースのアセチル化に由来するものであった。このような供給流は、例えば米国特許第5,470,969号に開示されている方法によって生じさせることができる。供給流の典型的な組成は以下の通りである:
1.アーノルド試薬25gを、攪拌子を備える250mL容の丸底フラスコへ入れる。
2.DMFおよそ50gをフラスコへ添加する。
3.スラリーを0℃〜5℃へ冷却する。
4.炭水化物供給物20gを20℃未満の温度で滴下する。
5.添加が完了した後、混合物を室温で3時間〜4時間攪拌して、続いて100℃で11時間加熱する。
6.混合物を冷却して、以下に記載するようにクエンチする。
A.クエンチされていない塩素化材料(100g)を250mL容の丸底フラスコへ移す。フラッシングされた溶媒を捕捉するための円形ジョイントを備えた100mL容のメスシリンダーを備えるロータリーエバポレータへフラスコを取り付ける。およそ80℃に設定した水浴中にフラスコを浸漬して、真空下で種々のレベル(もとの質量の0%〜45%除去)へと溶媒をフラッシングする。除去される溶媒の量は、メスシリンダー中の容積を読み取ることによって推定され、最終的には丸底フラスコ中の残渣を秤量することによって確認される。次に、残渣を収率分析の前にクエンチ工程へと進める。
結果
添付の図面の図1は、乾燥塩素化材料が種々のレベルへのDMF除去により濃縮された後に、標準的なプロトコルにより残渣をクエンチする場合に、三塩素化されたスクラロース−6−アセテートの収率に対して悪影響は見られないことを示す。クエンチされた塊は全て、分析比較用に水を用いて同レベルへ希釈される。濃度、及びしたがって収率は、材料質量が元の出発質量の60.2%へ低減される場合、2.07重量%〜2.29重量%でほぼ一定のままである。実行したもとの質量の100%に関する図1に与えられる結果は、任意のDMF除去を包含しない3回の実行(したがって、もとの質量の100%)の平均値である。この平均値は、プロセス性能に関する対照として使用される。繰り返しロータリーエバポレータで正確に同じレベルまでDMFを除去することを反復するのが難しいため、他のバッチは全て一回の実行である。
実施例1
クエンチされていない塩素化材料(100g)を、250mL容の丸底フラスコへ移す。フラッシングされた溶媒を捕捉するための円形ジョイントを備えた100mL容のメスシリンダーを備えるロータリーエバポレータへフラスコを取り付ける。およそ80℃に設定した水浴中にフラスコを浸漬して、真空下で種々のレベル(もとの質量の0%〜45%を除去)へと溶媒をフラッシングする。除去される溶媒の量は、メスシリンダー中の容積を読み取ることによって推定され、最終的には丸底フラスコ中の残渣を秤量することによって確認される。次に、残渣を収率分析の前にクエンチ工程へと進める。
実施例2
クエンチされていない塩素化材料(100g)を、250mL容の丸底フラスコへ移す。フラッシングされた溶媒を捕捉するための円形ジョイントを備えた100mL容のメスシリンダーを備えるロータリーエバポレータへフラスコを取り付ける。およそ80℃に設定した水浴中にフラスコを浸漬して、真空下でもとの質量の約35%が除去されるよう溶媒をフラッシングする。除去される溶媒の量は、メスシリンダー中の容積を読み取ることによって推定され、最終的には丸底フラスコ中の残渣を秤量することによって確認される。次に、残渣を収率分析の前にクエンチ工程へと進める。
実施例3
HCl(4.35重量%)が混入したDMF199.5gへ、Na2CO315.8gを60℃で添加する。添加が完了した後、60℃での混合物の加熱を6時間維持する。反応混合物から採取した分取量を濾過した後、分析する。分析により、285ppmへのHClレベルの低下が示される。
Claims (16)
- スクロース−6−アシレートを塩素化して4,1’,6’−トリクロロ−4,1’,6’−トリデオキシ−ガラクトスクロース−6−アシレートを製造する方法であって、
(i)スクロース−6−アシレートの4位、1’位及び6’位を塩素化するよう、第三級アミドを含む反応媒体中で該スクロース−6−アシレートを塩素化剤と反応させること、並びに
(ii)(i)の生成物流を塩基でクエンチして、4,1’,6’−トリクロロ−4,1’,6’−トリデオキシ−ガラクトスクロース−6−アシレートを製造することを含み、前記クエンチの前に、該第三級アミドの一部が除去される、方法。 - 前記第三級アミドが蒸留により除去される、請求項1に記載の方法。
- 前記蒸留が減圧下で実施される、請求項2に記載の方法。
- 除去される第三級アミドの量が前記(i)の生成物流の5重量%〜80重量%である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 除去される第三級アミドの量が、生じる混合物が5重量%〜90重量%の前記第三級アミドを含有するようなものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第三級アミドの除去中に温度が40℃〜150℃であり、かつ前記クエンチまでこの範囲内で維持される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第三級アミドがDMFである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩素化剤がホスゲン又はアーノルド試薬である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記スクロース−6−アシレートがスクロース−6−アセテートである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記スクロース−6−アシレートがスクロース−6−ベンゾエートである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記除去された第三級アミドが前記方法におけるさらなる使用のために再利用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記除去された第三級アミドがスクロースからのスクラロースの合成における工程での使用のために再利用される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記除去された第三級アミドが再利用される前に塩基で処理されて、塩化水素が除去される、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記除去された第三級アミドが前記塩基による処理後に濾過される、請求項13に記載の方法。
- 前記4,1’,6’−トリクロロ−4,1’,6’−トリデオキシ−ガラクトスクロース−6−アシレートの少なくとも一部をスクラロースへ変換する工程をさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記スクラロースを単離及び精製する工程をさらに含む、請求項15に記載の方法。
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