CN102439020B - 蔗糖-6-酯的氯化 - Google Patents

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Abstract

一种氯化蔗糖-6-酰化物以生成4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-β-酰化物的方法，其中所述方法包括：(i)使蔗糖-6-酰化物与氯化剂在包含叔酰胺的反应媒介物中反应，以便氯化蔗糖-6-酰化物的4，V和6′位。(ii)猝灭(i)的产物流以生成4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物；其中在所述猝灭前，一部分叔酰胺被除去。

Description

蔗糖-6-酯的氯化
本发明涉及一种三氯半乳蔗糖制备的改善方法。具体地，本发明涉及一种蔗糖-6-酰化物的氯化方法。蔗糖-6-酰化物是三氯半乳蔗糖制备中重要的中间体。
三氯半乳蔗糖
在反应媒介物(reaction vehicle)中从含有蔗糖-6-酰化物的原料流制备三氯半乳蔗糖中间体和三氯半乳蔗糖的方法是已知的。例如，EP 0409549公开了在叔酰胺反应媒介物中的蔗糖-6-酰化物的氯化，以制备三氯半乳蔗糖-6-酰化物诸如三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯的方法。大过量的酰基氯，例如光气，在此方法中被用作氯化剂。在氯化反应后，将过量的氯化剂用适当的碱猝灭，从而形成该碱的氯化物盐。所得的产物流因此包括三氯半乳蔗糖-6-酰化物、叔酰胺反应媒介物、水和盐。
一个从包含三氯半乳蔗糖-6-酰化物、叔酰胺反应媒介物、水和盐的产物流中获得三氯半乳蔗糖，而不分离三氯半乳蔗糖-6-酰化物中间体的已知方法，公开在EP 0708110中。所述方法包括在叔酰胺反应媒介物被除去之前或者之后的三氯半乳蔗糖-6-酰化物的脱酰，和随后三氯半乳蔗糖的分离。叔酰胺(通常是二甲基甲酰胺[DMF])的除去通过蒸汽汽提来进行。
根据EP 0708110，优选在除去反应媒介物后进行脱酰，因为否则，在脱酰步骤中，碱催化的反应媒介物(在此情况下为叔酰胺)的分解将会发生。这阻碍了接下来三氯半乳蔗糖的分离，并且还意味着叔酰胺不能被有效地回收和再循环。因此，叔酰胺反应媒介物从三氯半乳蔗糖-6-酰化物的水溶液中被除去，其后进行三氯半乳蔗糖-6-酰化物的脱酰。
脱酰之前回收叔酰胺的方法，公开在US 5,530,106中。这个方法包括蒸汽汽提。
根据这些现有技术的蒸汽汽提，是能量消耗非常大的。
已知除去反应媒介物的蒸汽汽提方法的缺点在WO 2005/090376和WO 2005/090374中进行了讨论。这些文献提出了在氯化反应猝灭之后除去所有液体，以提供固体残渣，然后从固体残渣中获得三氯半乳蔗糖。根据现有技术，液体的除去优选用搅拌式薄膜干燥机来进行。
出于以上考虑，本发明者已经设计出了用于制备三氯半乳蔗糖的改良方法。
本发明设法提供在叔酰胺如DMF存在下的氯化方法，所述方法更节省能量同时将对于收率的任何潜在的负面影响降到最低。
现在本发明提供了氯化蔗糖-6-酰化物以制备4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物的方法，其中所述方法包括：
(i)使蔗糖-6-酰化物与氯化剂在包含叔酰胺的反应媒介物中反应，以便氯化该蔗糖-6-酰化物的4，1′和6′位。
(ii)猝灭(i)的产物流以生成4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物；
其中在所述猝灭前，将一部分叔酰胺除去。
4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物也可以被称为三氯半乳蔗糖-6-酰化物，因而4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-乙酸酯也可以被称为三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯。两个术语都可以在此被使用。
目前已经发现大部分的氯化反应媒介物(包括叔酰胺例如DMF)可以通过在猝灭前进行蒸馏而直接从反应混合物中除去。得到的蒸馏物典型地主要由反应媒介物组成，所述媒介物包括叔酰胺和一些酸(典型地是盐酸，尤其当光气或者阿诺德(Arnold′s)试剂被用作氯化剂时)。因为蒸馏物主要是包含叔酰胺的反应媒介物，所以用更节能的方式(很少或者没有水的分离，所以蒸汽汽提是不需要的)纯化包含叔酰胺的反应媒介物成为可能。如果浓缩的残留物像往常一样最终用苛性碱溶液猝灭，则，令人吃惊的是，对氯化产物的收率几乎没有负面影响，并因此，对三氯半乳蔗糖的收率也没有影响。大百分比的由叔酰胺组成的反应媒介物可以在猝灭步骤中加水之前除去，并且，如果采用蒸馏，则除去包含叔酰胺的反应媒介物的剩余物的下游蒸馏过程所需要的能量将会显著减少。另外，汽提的叔酰胺只需要较少的加工，例如在再循环之前除酸。
本发明方法还具有这样的优点：减少叔酰胺对于碱性条件的暴露，从而减少了叔酰胺在氯化猝灭时由于水解导致的损失以及在随后的脱酰步骤(如果脱酰在除去剩余的叔酰胺之前进行)中的损失，。另外，因为根据本发明方法，在除去叔酰胺的时候材料是干燥的(也就是基本上无水分)，因此需要较少的能量来从未猝灭的氯化混合物中除去叔酰胺。汽提的叔酰胺反应媒介物是干燥的也具有可以接受的质量。在一些实施方案中，汽提的叔酰胺可以不用进一步处理就被再循环供进一步使用。在其它的实施方案中，汽提的叔酰胺只需要较少的加工，例如在再循环之前除酸。
优选地，叔酰胺通过蒸馏被除去。同样也优选地，所述蒸馏在减压下进行，典型地是1托至200托(0.13至26.7kPa)，更优选10托至100托(1.3至13.3kPa)，最优选35托至65托(4.7至8.7kPa)。可以将如此蒸馏的叔酰胺再循环以在从蔗糖合成三氯半乳蔗糖的某个步骤中用作溶剂。例如，可以将其再循环以在整个反应系列的氯化步骤中用作溶剂。
叔酰胺的除去典型地在40℃至150℃，更典型地50℃至90℃的内部温度进行。叔酰胺的除去可以以间歇方式或者连续方式进行。在间歇方式中，叔酰胺的除去典型地在1小时至24小时的时间段内进行。所需的温度、压力和时间是相互关联的，最合适的条件可以由本领域技术人员根据所用方法和设备的操作要求而确定。总体上，叔酰胺的除去要尽可能快速的进行。如果较长的时间被用来除去叔酰胺，那么优选使用较低的温度，以便使糖降解最少。
被除去的叔酰胺可以被再循环以进一步用于本方法中，或者从蔗糖合成三氯半乳蔗糖的其他步骤中。如果需要，除去的叔酰胺可以用碱处理，并且必要时进行过滤，以在再循环之前除去氯化氢。合适的碱是氢氧化物、碱金属和碱土金属的碳酸盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙。氨也可以被使用。碱可以是无水碱或者碱的水溶液或者悬浮液。
被除去的叔酰胺的量典型地是(i)的产物流重量的5％至80％，更优选(i)的产物流重量的10％至50％，更加优选(i)的产物流重量的20％至50％，最优选(i)的产物流重量的30％至45％。同样优选地，被除去的叔酰胺的量使得所得浓缩混合物包含5重量％到90重量％的叔酰胺，优选10重量％至85重量％的叔酰胺，更优选40重量％至80重量％的叔酰胺，更加优选50重量％至70重量％的叔酰胺，最优选50重量％至60重量％的叔酰胺。特别地，如果没有采用助溶剂(在下面深入讨论)，则被除去的叔酰胺的量优选使得所得浓缩混合物包含25重量％至85重量％的叔酰胺。
优选残留物在被浓缩之后保持温暖(典型地是40℃-150℃，更典型地是40℃-125℃，最典型地是40℃-60℃)，因为如果让浓缩残留物冷却，它会变得太粘稠而不便于处理。
根据本发明在氯化和一部分的叔酰胺反应媒介物被除去之后，例如用碱将工艺流猝灭，以提供三氯半乳蔗糖-6-酰化物和该碱的酸式盐。
许多不同的碱可以被用于猝灭。用于猝灭的优选的碱包括碱金属或者碱土金属的氢氧化物，或者氢氧化铵。作为碱金属氢氧化物，氢氧化钠和氢氧化钾尤其合适。作为碱土金属氢氧化物，氢氧化钙尤其合适。用于猝灭最优选的碱是氢氧化钠，归因于它的容易获得性和低成本。技术人员已知的其它碱也可以用于猝灭。猝灭优选于用碱的水溶液中进行。水溶液可能包含大约5重量％至大约50重量％的碱，典型地是大约8重量％至大约40重量％的碱。在这些范围内，碱溶液既可以被“浓缩”，也可以被“稀释”。如果碱溶液被浓缩，则预期盐的沉淀，在这种情况下，合适的浓度是13至50重量％，优选25至45重量％，更优选大约35重量％。如果碱溶液被稀释，则预期盐的沉淀，这这种情况下，合适的浓度是从5至15重量％，优选8至13重量％，更优选10至11重量％。
在猝灭过程中，工艺流的pH应该优选被控制，因为通常优选的是在猝灭发生的同时将脱酰降到最小。通过控制碱水溶液的加入速率，同时控制工艺流内的pH可容易地实现此pH控制。技术人员已知的任何pH控制添加方法都可以被使用。
合适地，流的pH在猝灭过程中被保持在从大约7.5至大约10.5的范围内，优选大约8.5至大约10.5，更优选大约9.5至大约10，更优选大约9.5至大约9.75。任选地，在添加过程中，pH可以被维持在较低的水平，例如大约4.5，然后当所有碱被加入的时候，提升到优选的pH。即使脱酰作为分开的步骤进行，尽管如此，通常应该禁止在猝灭过程中pH大于约10，因为随后可能发生脱酰。为了避免pH的局部极端，贯穿猝灭程序，反应混合物应该被充分混合。
猝灭过程中流的温度可以适当地维持在从0℃至大约80℃范围内，例如，10℃至60℃范围内，优选大约12℃至大约35℃的范围。
猝灭优选通过“双流猝灭(dual stream quench)”方法进行，该方法在US 5,530,106和5,498,709中被描述。
在双流猝灭方法中，猝灭条件是通过向反应容器中缓慢加入碱水溶液同时缓慢加入原料而达到的。反应容器可以容纳叔酰胺如DMF水溶液的初始装料。碱水溶液和原料的缓慢加入可以使pH和温度在加入过程中得到控制。原料和碱水溶液被同时缓慢加入直到已经加入所需量的原料。进一步加入碱水溶液直到达到所需的pH。然后在剩余反应中，温度和pH被维持在所需水平。优选地，在猝灭反应过程中，pH不应该被允许升高到高于大约10.5。
猝灭可以备选地通过循环方法来进行。在循环方法中，猝灭条件可以通过将来自容器的进料混合物通过循环回路循环而实现。进料混合物和碱水溶液被缓慢加入到循环回路中。碱水溶液和原料的缓慢加入可以使pH和温度在加入过程中得到控制。足够的碱水溶液被加入直到达到所需pH。然后在剩余反应中，温度和pH被维持在所需水平。该方法可以以间歇方式或者连续方式进行。优选地，在猝灭反应过程中，pH不应该被允许升高到高于大约10.5。
在猝灭之后，反应混合物可以通过加入酸性水溶液例如盐酸水溶液来中和。三氯半乳蔗糖-6-酰化物可以随后通过常规手段分离，如果需要，脱酰可以在三氯半乳蔗糖-6-酰化物未被分离的情况下进行。
如在此处所用，术语“反应媒介物”是指氯化反应在其中进行的稀释剂或者溶剂。该术语意为表示媒介物可以不完全溶解反应和产物混合物的所有成分。根据采用的氯化剂，许多类型的反应媒介物可以被使用，并且在氯化的条件下稳定并且至少在一定程度上溶解起始材料、试剂和产物的任何反应媒介物都可以被使用。根据本发明的反应媒介物包括叔酰胺。叔酰胺反应媒介物优选DMF。在氯化反应过程中，叔酰胺反应媒介物例如DMF与全部碳水化合物的重量比，可以是大约5∶1至大约12∶1。
除了叔酰胺之外，反应媒介物可以另外包含一种或者多种助溶剂。合适的助溶剂选自由1，2-二氯乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯仿、二氯甲烷和它们的混合物组成的组。
蔗糖-6-酰化物可以是在氯化反应过程中起保护6-羟基作用的任何酰化物。优选脂族或者碳环芳族酰化物，更优选苯甲酸酯或者乙酸酯，最优选的是乙酸酯。
在本发明方法中的氯化反应可以通过几种方法进行，例如那些在EP0043649，EP 0409549，US 2006/0205936，和US 2007/0100139中公开的方法。
在本发明中为了氯化蔗糖-6-酰化物的4，1′和6′位，几种氯化剂可以被使用。合适的例子包括选自由光气、阿诺德试剂[也被称为(choromethylene)dimethyliminium chloride或者称为氯化(氯亚甲基)二甲基铵]、磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯、草酰氯、甲磺酰氯、磺酰氯、双光气(氯甲酸三氯甲酯)和三光气[双(三氯甲基)碳酸酯]组成的组中的那些。其它的技术人员已知的合适的氯化剂也可以被使用。优选地，氯化剂是光气或者阿诺德试剂。
相对于蔗糖-6-酰化物，氯化剂优选被过量加入，更优选以大过量加入。每1摩尔的蔗糖-6-酰化物至少需要3摩尔当量的氯化剂，以便氯化4，1′和6′位；所以，过量的氯化剂量是相对于每1摩尔高于3摩尔当量的任何量。在一个优选的实施方案中，氯化剂是以相对于每1摩尔蔗糖-6-酰化物为至少7摩尔当量的量被加入的。典型地，氯化剂与蔗糖-6-酰化物的摩尔比是大约7∶1至大约11∶1。
许多反应条件可以被用来实现根据本发明的氯化。例如，Walkup，美国专利4,980,463(其公开内容通过引用结合在此)公开了一种两阶段方法，其中氯化在两个不同温度下进行以达到氯化，所述两个温度中，一个温度不高于大约85℃，并且一个温度为至少大约100℃但是不高于大约130℃。Fry，U.S.2007/0100139(其公开内容通过引用结合在此)，公开了其中将反应混合物在75℃至100℃之间加热以达到氯化的方法
通常，根据本发明氯化反应的反应温度典型地在85℃至130℃。
根据本发明氯化的反应时间取决于所用的温度，较低的温度需要较长的反应时间。技术人员可以通过监控反应而确定对于给定反应温度最佳的反应时间。如果反应时间太短，就会发生对4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物不充分的转化。如果反应时间太长，就会发生过度氯化，导致四-氯化副产物水平的升高。
本发明也延伸至通过将至少一部分4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物的脱酰以形成三氯半乳蔗糖，从而制备三氯半乳蔗糖的方法。脱酰可以在除去剩余的叔酰胺反应媒介物之前或者之后进行，但是优选在除去剩余的叔酰胺反应媒介物之前进行。
脱酰可以通过，例如US 6890581中公开的方法进行，所述文献的全部内容通过引用结合在此。其它用于对三氯半乳蔗糖-6-酰化物脱酰以及用于分离和/或纯化三氯半乳蔗糖的方法在公开在US 5977349，US 6943248，US 6998480，US 7049435，US 6809198，US 6646121，US 5298611，US5498709，US2006/0188629，US2006/0276639，US2007/0015916，US2007/0160732，和US2007/0270583中，所述文献的公开内容全部通过引用结合在此。
脱酰可以通过用碱处理来进行。任何合适的碱可以被使用，合适的碱是那些已经被提到的用作猝灭的碱。为了方便起见，优选使用相同的碱用于脱酰和猝灭。尤其优选在两种情况下都使用氢氧化钠作为碱。
为了实现脱酰，需要升高流的pH，典型地达到高于猝灭进行时的水平。为了使叔酰胺反应媒介物的分解降到最低(如果脱酰在除去剩余的叔酰胺反应媒介物之前进行)，脱酰优选在仔细控制的条件下进行。因此，优选在10-13.5，更优选在10-12，最优选在10.5-11.2的pH，在60至0℃，更优选在40至0℃，最优选在35℃至25℃的温度进行脱酰，较高的pH要用较低的温度，反之亦然。
如果脱酰在除去剩余的叔酰胺反应媒介物之后进行，那么脱酰条件较不关键，尽管上面描述的条件还可以使用。通常，脱酰可以在8到14的pH，0至60℃的温度进行，优选在10至12的pH和0至40℃的温度进行。
脱酰反应可以通过HPLC被便利地监控。对于最佳收率，监控脱酰反应进程和当反应完成时中和反应混合物是重要的。反应混合物的pH应该被调节到6至8.5，优选大约7.5。反应混合物可以用盐酸水溶液或者用柠檬酸或者乙酸方便地中和。备选地，反应混合物可以用气态的二氧化碳中和。
猝灭和脱酰可以以间歇方式或者以连续方式进行，并且可以在单个容器或在多个容器中进行。同样地，可以使用从一个或者多个容器到一个或者多个容器的连续的和间歇的之间的联合过渡。设置的选择将会由实际考虑因素决定。
尽管在上面描述的优选实施方案中，猝灭和脱酰依次进行，但是猝灭和脱酰一起进行也是可能的。在这个实施方案中，如上所述将碱的水溶液准确地加入到氯化产物流中用于猝灭，但是不同的情况是流的pH被允许立即提高到脱酰可以发生的水平，而不是被控制而使脱酰最小化。实现脱酰的合适的pH条件在上面进行了讨论，并且同样适用于此。
剩余反应媒介物的去除可以通过领域中已知的方式例如蒸馏、减压蒸馏、蒸汽蒸馏、蒸汽汽提进行，或者利用搅拌式薄膜干燥机或者喷雾干燥机进行。优选的是，反应媒介物的去除通过蒸汽汽提进行。这类蒸汽汽提可以如EP 0708110中描述的进行。典型地，在脱酰末期(如果反应媒介物的去除在脱酰之后进行)，或者氯化反应猝灭之后，(如果反应媒介物的去除在脱酰之前进行)，混合物中存在的反应媒介物的至少90％在此步骤被除去。更为典型地的是，至少99％被除去。
现在将通过参考下列实施例以及参考附图更详细地说明本发明，其中：
图1是显示不同程度的DMF的去除对三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯收率的影响的条形图。重量百分比是在随后稀释到相同质量后确定的，从而重量百分比与各自的收率成正比。
图2是显示在DMF去除到65％时的3次重复试验与没有去除DMF的对照相比，对三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯收率的影响的条形图。重量百分比是在随后稀释到相同质量后确定的，从而重量百分比与各自的收率成正比。
实施例
比较当通过汽提DMF而将未猝灭的氯化物质减少到不同水平时的收率。发现对收率没有显著的负面影响。所以，在猝灭和与苛性碱/水混合之前，从干燥的混合物中除去DMF的有效且需要较少能量的方法显示是可实践的。
方法
进料流来自蔗糖的乙酰化。这样的进料流可以通过例如，通过US5,470,969中公开的方法制备。一个典型的进料原料流组成如下所示：
  说明   总的％，W/W
  蔗糖-6-乙酸酯   29.4
  其它碳水化合物   10.4
  DMF   52.7
其它   7.5
氯化如下进行：
1.将25g的阿诺德试剂填装到配备有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中。
2.将大约50g的DMF加入到烧瓶中。
3.将浆液冷却到0-5℃。
4.在＜20℃的温度滴加20g的碳水化合物进料。
5.在加入完成之后，将混合物在室温下搅拌3-4小时，随后在100℃加热11小时。
6.如下所述将混合物冷却和猝灭。
猝灭之前除去DMF的试验如下进行：
A.将未猝灭的氯化材料(100g)转移到250ml的圆底烧瓶中。将烧瓶连接至旋转蒸发器，所述旋转蒸发器通过圆形接头配备有100mL的刻度量筒用于捕获闪蒸出的溶剂。烧瓶浸没在设定为～80℃的水浴中，并且将溶剂在真空下闪蒸到不同水平(除去了初始质量的0-45％)。被除去溶剂的量通过读取刻度量筒内的体积来估计，并且最终通过称量圆底烧瓶中的残留物确定。
B.使用11％NaOH，在9.75的pH和20℃，利用“双流”猝灭方法猝灭氯化残留物。在猝灭之后，将所有氯化猝灭混合物在分析之前用水稀释到相同重量，以便碳水化合物的重量百分比可以用作反应收率的直接量度。
C.三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯的重量％的评估通过通常的分析技术例如色谱进行。
结果
附图的图1显示了当通过将DMF去除至不同水平接着通过普通方案猝灭残留物而将干燥的氯化材料浓缩时，对于三氯化的三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯的收率没有不利影响。将所有被猝灭的物质用水稀释到相同水平用于分析比较。当将材料质量减少到最初起始质量的60.2％时，浓度以及由此的收率，保持几乎稳定在2.07和2.29重量％之间。在图1中给出的100％初始质量的试验结果，是不涉及DMF除去(因此为100％的初始质量)的三次相同试验的平均值。这个平均值被用作工艺性能的对照。所有其他的批次都是单独进行的试验，因为很难在旋转蒸发器上多次重复将DMF除去到完全相同的水平。
为了稍微更深入地研究本项工作的范围，通过除去混合物中的DMF，将未猝灭的氯化混合物减少到初始质量的～65％。残留物像之前一样被猝灭(见图2)。与2.29重量％的对照收率相比，未被汽提的三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯的收率在2.29到2.36重量％之间。
概括起来，在用苛性碱猝灭和脱酰之前，从干燥的氯化混合物中除去DMF是可能的。氯化产物的收率没有被损害。在本发明工作中，达到混合物初始质量大约60重量％的未被猝灭的氯化混合物的浓度对于氯化收率有少许的负面影响。
在溶剂被除去之后，发现在残留物转移到猝灭容器过程中，保持残留物温暖以防止其变稠是有益的。
分析回收的DMF以检测杂质的存在，并且通过GC发现其一贯是≥95％。主要杂质成分被确定为以～2-4％存在的HCl。如果所述存在的HCl水平可以被接受，那么所回收的DMF可以随后在不进行任何进一步纯化的情况下使用。然而，除去HCl经常是令人想要的。因此，将回收的DMF用碱水溶液例如20％NaOH和23％Na2CO3处理。使用化学计量的碱，并且过滤产生的固体。备选地，将HCl污染的DMF在干燥条件下用多种碱处理以保持水的水平尽可能低。使用的碱包括苏打灰(Na2CO3)，石灰(Ca(OH)2)，干燥苛性碱(NaOH)和氨(NH3)。操作温度范围是室温至90℃。得到的悬浮液被过滤。碱的性能有所不同，苏打灰和氨给出了最好结果。
实施例1
将未猝灭的氯化材料(100g)转移到250mL的圆底烧瓶中。将烧瓶连接到旋转蒸发器，该旋转蒸发器通过圆形接头配备有100mL的刻度量筒以用于捕获闪蒸的溶剂。烧瓶浸没在设置为～80℃的水浴中，并且将溶剂在真空下闪蒸到不同水平(除去起始质量的0-45％)。被除去溶剂的量通过读取刻度量筒内的体积估计，并且最终通过称量圆底烧瓶中的残留物确定。然后将残留物在收率分析之前带入到猝灭步骤中。
氯化残留物的猝灭是使用11％NaOH在9.75的pH和20℃通过“双流”猝灭方法进行的。在猝灭之后，将所有氯化猝灭混合物在分析之前用水稀释到相同质量，以给出一致的分析读数。结果显示在图1中。
实施例2
将未猝灭的氯化材料(100g)转移到250mL的圆底烧瓶中。将烧瓶连接到旋转蒸发器，该旋转蒸发器通过圆形接头配备有100mL的刻度量筒以用于捕获闪蒸的溶剂。将烧瓶浸没在设置为～80℃的水浴中，并且将溶剂在真空下闪蒸以除去初始质量的～35％。被除去溶剂的量通过读取刻度量筒内的体积估计，最终通过称量圆底烧瓶中的残留物确定。然后将残留物在收率分析之前带入到猝灭步骤中。
氯化残留物的猝灭是使用11％NaOH在9.75的pH和20℃通过“双流”猝灭方法进行的。在猝灭之后，将所有氯化猝灭混合物在分析之前用水稀释到相同质量，以给出一致的分析读数。结果显示在图2中。
实施例3
在60℃，向199.5g的被HCl(4.35重量％)污染的DMF中加入15.8g的Na2CO3。在加入完成之后，将在60℃下加热混合物维持6小时。将从反应混合物中得到的等分试样过滤然后分析。分析显示HCl水平降低至285ppm。

Claims (16)

1.一种用于氯化蔗糖-6-酰化物以制备4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物的方法，其中所述方法包括：
(i)使所述蔗糖-6-酰化物与氯化剂在包含叔酰胺的反应媒介物中反应，以氯化所述蔗糖-6-酰化物的4,1'和6'位；和
(ii)猝灭(i)的产物流，以生成4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物；
其中在所述猝灭前，将所述叔酰胺的一部分在减压下通过蒸馏除去。
2.根据权利要求1所述的方法，其中除去的叔酰胺的量是(i)的产物流重量的5至80％。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述除去的叔酰胺的量使得所得混合物含有5重量％至90重量％的所述叔酰胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在所述叔酰胺的除去期间，温度为40至150℃，并且被维持在这个范围内直到猝灭。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述叔酰胺是DMF。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述氯化剂是光气或者阿诺德试剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述蔗糖-6-酰化物是蔗糖-6-乙酸酯。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述蔗糖-6-酰化物是蔗糖-6-苯甲酸酯。
9.根据权利要求1所述的方法，其中将所述除去的叔酰胺再循环以进一步用于所述方法中。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将所述除去的叔酰胺再循环以用于从蔗糖合成三氯半乳蔗糖的步骤中。
11.根据权利要求9所述的方法，其中将所述除去的叔酰胺在再循环之前用碱处理以除去氯化氢。
12.根据权利要求11所述的方法，其中将所述除去的叔酰胺在用碱处理之后过滤。
13.根据权利要求10所述的方法，其中将所述除去的叔酰胺在再循环之前用碱处理以除去氯化氢。
14.根据权利要求13所述的方法，其中将所述除去的叔酰胺在用碱处理之后过滤。
15.一种制备三氯半乳蔗糖的方法，所述方法包括根据权利要求1-14中任一项所述的制备4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物的步骤，以及将所述4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧-半乳蔗糖-6-酰化物的至少一部分转化为三氯半乳蔗糖的步骤。
16.根据权利要求15所述的方法，所述方法还包括分离和纯化所述三氯半乳蔗糖的步骤。
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