CN101691359B - 一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度盐酸苯达莫司汀的合成方法。以[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑为原料，经先后与环氧乙烷和三氯氧磷进行取代反应、水解成盐、精制四步反应得到盐酸苯达莫司汀。本发明的方法条件温和，操作简单，合成周期短，适合工业放大生产，合成得到的盐酸苯达莫司汀纯度大于99.5％，单杂小于0.1％，符合原料药质量标准。
Description
技术领域
本发明涉及化学原料药的合成方法，特别是涉及一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的合成方法。
背景技术
盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride)是一种双功能基烷化剂，可以导致DNA单链和双链通过烷化作用交联，打乱DNA的功能和DNA的合成，使DNA和蛋白之间，以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。1971～1992年盐酸苯达莫司汀由Jenapharm公司以商品名Cytostasan生产。1993年后，由Ribosepharm公司以商品名Ribomustine在德国上市销售用于治疗乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病。2008年3月20日，由Cephalon公司开发的盐酸苯达莫司汀经美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，商品名为Treanda；同年10月31日该药又获准用于惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗。
盐酸苯达莫司汀的化学名称：4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐，分子式为C16H22Cl3N3O2，结构式如下：
《中国新药杂志》(2007年16卷23期1960-1961页)公开了“盐酸苯达莫司汀的合成”，其公开的合成路线为：
经试验证明，该反应中用SOCl2氯代的反应产生杂质较多，不易纯化，且根据该文献公开的工艺无法合成得到达到国家要求的化学原料药杂质水平(单杂小于0.1％)的盐酸苯达莫司汀。因此需要进一步优化反应工艺条件，合成出纯度和杂质均达到质量标准，确保病人安全使用的盐酸苯达莫司汀原料药。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种高纯度盐酸苯达莫司汀的合成方法，该方法合成出的盐酸苯达莫司汀纯度大于99.5％，单杂小于0.1％。
本发明的技术方案包含如下步骤：
1)将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑与环氧乙烷反应得到[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑；
2)将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑与三氯氧磷进行氯代反应，其中[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑与三氯氧磷的摩尔比为1∶10～30，反应完全后将反应液浓缩；
3)向步骤b得到的残留物中加入浓盐酸水解，抽滤得到盐酸苯达莫司汀粗品；
4)盐酸苯达莫司汀粗品用四氢呋喃和水重结晶得到高纯度盐酸苯达莫司汀，其中使用的四氢呋喃与水的体积比为8～20∶1。
其中步骤1)中[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑与环氧乙烷的摩尔比为1∶8～15，反应溶剂为水，加醋酸酸化，反应完将反应液用饱和碳酸钾溶液调pH至7.1～7.3，用二氯甲烷提取，有机相用饱和食盐水洗涤后干燥，抽滤浓缩。步骤2)氯代反应中[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑与三氯氧磷的摩尔比优选1∶12～16。溶剂可选甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷中至少一种，优选甲苯或二甲苯。反应需加热回流2～10小时。步骤3)中所述水解方法为向残留物中加入浓盐酸加热回流2-8小时，加入活性炭脱色，过滤浓缩，加水充分搅拌。步骤4)中四氢呋喃与水的体积比优选12～16∶1。
本发明的技术方案与现有技术相比，合成周期短。选择了更合适的氯化试剂三氯氧磷，反应加料时无需控制低温，操作简便，适合工业生产，且经反复试验确定了合适的反应摩尔比，使反应产生杂质较少，易于分离。另外经试验寻找到合适的重结晶溶剂即四氢呋喃与水的混合溶剂，并筛选出合适的体积比。经过工艺的优化，使最终产品盐酸苯达莫司汀的纯度大于99.5％，单杂小于0.1％，符合原料药质量标准。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1
1)[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑的合成
将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑(150g，0.58mol)，水1500mL，冰醋酸750mL于3L反应瓶中搅拌溶解，冷却至-5～0℃，加入300mL环氧乙烷，控温反应至完全。以饱和碳酸钾溶液调节pH至7.1-7.3，以二氯甲烷800mL×3提取，合并有机相，以饱和食盐水600mL×3洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤、浓缩得棕黄色油状固体。
2)氯代反应合成[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑
将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑(200g，0.56mol)，二甲苯800mL，三氯氧磷500mL混合，加热回流8h。放冷，浓缩除去甲苯。
3)盐酸苯达莫司汀粗品的合成
向残留物中加入2000mL浓盐酸，加热回流4h，加入适量活性炭脱色，过滤，浓缩得到棕黄色油状物，加入水800mL，于室温充分搅拌10分钟，抽滤，以水洗涤得到类白色固体。
4)重结晶精制
向3L反应瓶中加入干燥后的上步所得的盐酸苯达莫司汀粗品158g，四氢呋喃1000mL，加热至70℃，再缓慢补加水约100mL，反应液澄清。放冷，于5℃搅拌析出白色固体。抽滤，50℃干燥得白色固体。
经高效液相色谱(HPLC)检测，纯度为99.8％，单杂均小于0.1％。总收率68.7％。
HPLC检测条件为：色谱柱为C18填充柱，流速1.0mL/min，检测波长234nm，柱温40℃，进样量10μL。
实施例2
1)[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑的合成
将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑(150g，0.58mol)，水1500mL，冰醋酸750mL于3L反应瓶中搅拌溶解，冷却至-5～0℃，加入250mL环氧乙烷，控温反应至完全。以饱和碳酸钾溶液调节pH至7.1-7.3，以二氯甲烷800mL×3提取，合并有机相，以饱和食盐水600mL×3洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤、浓缩得棕黄色油状固体。
2)氯代反应合成[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑
将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑(200g，0.56mol)，甲苯1000mL，三氯氧磷800mL混合，加热回流3h。放冷，浓缩除去甲苯。
3)盐酸苯达莫司汀粗品的合成：见实施例1中步骤3)。
4)重结晶精制
向3L反应瓶中加入干燥后的上步所得的盐酸苯达莫司汀粗品161g，四氢呋喃1000mL，加热至70℃，再缓慢补加水约70mL，反应液澄清。放冷，于5℃搅拌析出白色固体。抽滤，50℃干燥得白色固体。
经HPLC检测(检测条件同实施例1)，纯度为99.5％，单杂均小于0.1％。总收率65.5％。
实施例3
1)[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑的合成
将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑(150g，0.58mol)，水1500mL，冰醋酸750mL于3L反应瓶中搅拌溶解，冷却至-5～0℃，加入400mL环氧乙烷，控温反应至完全。以饱和碳酸钾溶液调节pH至7.1-7.3，以二氯甲烷800mL×3提取，合并有机相，以饱和食盐水600mL×3洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤、浓缩得棕黄色油状固体。
2)氯代反应合成[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑
将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑(200g，0.56mol)，二甲苯800mL，三氯氧磷1000mL混合，加热回流5h。放冷，浓缩除去甲苯。
3)盐酸苯达莫司汀粗品的合成：见实施例1中步骤3)。
4)重结晶精制
向3L反应瓶中加入干燥后的上步所得的盐酸苯达莫司汀粗品165g，四氢呋喃1000mL，加热至70℃，再缓慢补加水约100mL，反应液澄清。放冷，于5℃搅拌析出白色固体。抽滤，50℃干燥得白色固体。
经HPLC检测(检测条件同实施例1)，纯度为99.5％，单杂均小于0.1％。总收率60.2％。
实施例4
1)[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑的合成
将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑(150g，0.58mol)，水1500mL，冰醋酸750mL于3L反应瓶中搅拌溶解，冷却至-5～0℃，加入300mL环氧乙烷，控温反应至完全。以饱和碳酸钾溶液调节pH至7.1-7.3，以二氯甲烷800mL×3提取，合并有机相，以饱和食盐水600mL×3洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤、浓缩得棕黄色油状固体。
2)氯代反应合成[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑
将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑(200g，0.56mol)，氯仿800mL，三氯氧磷800mL混合，加热回流10h。放冷，浓缩除去甲苯。
3)盐酸苯达莫司汀粗品的合成：见实施例1中步骤3)。
4)重结晶精制
向3L反应瓶中加入干燥后的上步所得的盐酸苯达莫司汀粗品158g，四氢呋喃1000mL，加热至70℃，再缓慢补加水约80mL，反应液澄清。放冷，于5℃搅拌析出白色固体。抽滤，50℃干燥得白色固体。
经HPLC检测(检测条件同实施例1)，纯度为99.6％，单杂均小于0.1％。总收率61.0％。
对比实施例现有工艺合成盐酸苯达莫司汀
1)[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑的合成
将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑(150g，0.58mol)，水1000mL，冰醋酸500mL于3L反应瓶中搅拌溶解，冷却至-5～0℃，加入150mL(2.9mol)环氧乙烷，控温反应至完全。以饱和碳酸钾溶液调节pH至7.1-7.3，以二氯甲烷800mL×3提取，合并有机相，以饱和食盐水600mL×3洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤、浓缩得棕黄色油状固体。
2)氯代反应合成[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑
将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑(200g，0.56mol)，氯仿1000mL，保持0～5℃搅拌滴加二氯亚砜600mL，室温反应1小时，浓缩。
3)盐酸苯达莫司汀粗品的合成：
加入浓硫酸1L，90～95℃加热回流10h。反应液呈黑色，发粘。放冷，过滤，滤液浓缩得油状物，将此油状物倒入1.5L水中，得深棕色固体，过滤得到盐酸苯达莫司汀粗品。
4)重结晶精制
向3L反应瓶中加入干燥后的上步所得的盐酸苯达莫司汀粗品148g，加水2000mL加热至70℃，反应液澄清。放冷，搅拌析出黄白色固体。抽滤，50℃干燥。总收率59.0％。
经HPLC检测(检测条件同实施例1)，纯度为96.8％，单杂未全部达到小于0.1％。
Claims (8)
1.一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的合成方法，其特征在于包含以下步骤：
1)将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑与环氧乙烷反应得到[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑；
2)将[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑与三氯氧磷进行氯代反应，其中[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑与三氯氧磷的摩尔比为1∶10～30，反应完全后将反应液浓缩；
3)向步骤2)得到的残留物中加入浓盐酸水解，抽滤得到盐酸苯达莫司汀粗品；
4)盐酸苯达莫司汀粗品用四氢呋喃和水重结晶得到高纯度盐酸苯达莫司汀，其中使用的四氢呋喃与水的体积比为8～20∶1。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的合成方法，其特征在于步骤1)中[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑与环氧乙烷的摩尔比为1∶8～15。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的合成方法，其特征在于步骤2)中[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2′-羟乙基)]-1H-苯并咪唑与三氯氧磷的摩尔比为1∶12～16。
4.根据权利要求1或3所述的一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的合成方法，其特征在于步骤2)所述氯代反应的溶剂为甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷中至少一种。
5.根据权利要求4所述一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的合成方法，其特征在于步骤2)所述氯代反应的溶剂为甲苯、二甲苯中至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的合成方法，其特征在于步骤2)中所述氯代反应需要加热回流2～10小时。
7.根据权利要求1所述的一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的合成方法，其特征在于步骤3)中所述水解方法为向残留物中加入浓盐酸加热回流2-8小时，加入活性炭脱色，过滤浓缩，加水充分搅拌。
8.根据权利要求1所述的一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的合成方法，其特征在于步骤4)中四氢呋喃与水的体积比为12～16∶1。
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