FI91395B - Menetelmä 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesterien valmistamiseksi - Google Patents

Description

91395

Menetelmä 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihap-poesterien valmistamiseksi

4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappo-5 esterit, joilla on yleinen kaava II

0 0

Il II 1 X - CH -C-C-C-OR (II) C II p

N - OR

10 jossa R1 ja R2 tarkoittavat C.,_4-alkyyliä, erityisesti R1 etyyliä ja R2 metyyliä, ja X tarkoittaa halogeenia, edullisesti klooria tai bromia, ovat välituotteita valmistettaessa sivuketjullisia happoja, jotka ovat tärkeitä ra-15 kenneosia kefalosporiini-antibioottien synteesin yhteydessä. Niille suoritetaan tavallisesti tiokarbamidia käyttäen Hantzschin syklisointi. Esterin saippuoinnin jälkeen saatetaan happo reagoimaan 7-aminokefalospiriini-hapon tai sen johdannaisen kanssa, jotta saadaan tehokas 20 happoamidi.

Eräs mahdollinen tapa näiden esituotteiden synte-tisoimiseksi on 4-halogeeni-3-okso-2-hydroksi-imino-voi-happoesterin metylointi diatsometaanilla tai dialkyyli-sulfaatilla (DE-OS 27 02 501, DE-OS 27 37 504, DE-OS 25 28 06 226 ja DE-PS 27 13 272). Tämän reaktiotien haittana on eduktin huono saatavuus.

Tämän vuoksi on lyönyt itsensä läpi 3-okso-2-metoksi-imino-voihappoesterien halogenointi; näitä menetelmiä tunnetaan lukuisia. Kaikissa tunnetuissa menetel-30 missä suoritetaan reaktio - samantekevää, mistä haloge- noimisaineesta on kysymys - inertissä liuottimessa.

Liuottimeksi on ehdotettu m.m. asetonia, dietyylieette- riä, muurahaishappoa, etikkahappoa, dimetyyliformamidia ja tetrahydrofuraania (EP 0 007 633, EP 0 049 539 ja EP 35 0 191 507); nykyään käytetään yleisesti metyleeniklori- dia.

2

Halogenoimisaineiksi on ehdotettu alkuainehalogee-nien lisäksi sulfuryylihalogenidia, N-halogeenimeripihka-happoimidiä ja pyridinium-perhalogenideja (EP 0 007 633). Mainituista halogenoimisaineista ovat laajimman käytön 5 saavuttaneet ennen kaikkea sulfuryylikloridi (X = kloori) ja alkuainebromi (X = bromi). Bromaus metyleenikloridissa kestää yleensä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kun taas sulfuryylikloridilla suoritettavaan klooraukseen tarvitaan samaa liuotinta käytettäessä 4- 10 tuntia lämpöti-10 lassa 35 - 42 °C (EP 007 633, EP 0 059 539, EP 0 191 507, JA 56/100 ja US 4 480 120), eli viimeksimainittu reaktio on huomattavasti hitaampi. Bromaus oli tämän vuoksi käytännössä kiintoisampi menetelmä.

Samalla kun ilmenee enenevää alttiutta elinympä-15 ristön suojaamisen osalta samoin kuin henkilökunnan suojaamiseksi kosketukselta terveydelle vaarallisten kemikaalien kanssa, osoittautuu liuotinhöyryjen emissio standardimenetelmissä pulmalliseksi. Jos lisäksi esillä olevassa tapauksessa onnistuttaisiin saamaan klooraus yhtä 20 nopeasti kuin bromaus, voitaisiin lisäksi luopua erittäin myrkylliseksi katsotun bromin käytöstä.

Tehtävänä oli siten ensisijaisesti löytää vaihtoehto metyleenikloridille, jotta ei tarvitsisi enää käyttää tätä kriittistä liuotinta. Periaatteessa liuot-25 timen käyttö kuitenkin katsottiin olevan tarpeellista reaktion kontrolloimisen ja selektiivisen kulun takaamiseksi. Samalla kertaa tulisi uuden menetelmän tarjota mahdollisuus käyttää klooria bromin sijasta, samanvertaisin saannoin ja samanvertaisin reaktioajoin.

30 Aluksi tutkittiin muiden, ammattihygienian kannal ta vaarattomien liuottimien soveltuvuutta, mutta sopivaa liuotinta ei löytynyt. Tämän jälkeen todettiin yllättäen, että halogenointi on suoritettavissa hyvin saannoin myös ilman liuottimen käyttöä.

91395 3

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että alkuainehalogeenin annetaan vaikuttaa suoraan, liuotinta käyttämättä, 3-okso-2-alkoksi-imino-voihap-poesterin nestemäiseen substraattiin, jolla yhdisteellä 5 on yleinen kaava I

0 9 ti il i CH- -C-C-C-OR (I) 3 "2

N - OR

10 jossa R1 ja R2 tarkoittavat C^-alkyyliä, ja näin saadaan

4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesteri, jolla on yleinen kaava II

0 0 n n i X - CH. -C-C-C-OR (II)

15 2 H P

N - OR

jossa symboleilla R1 ja R2 on edellä esitetty merkitys ja X tarkoittaa halogeenia.

Ottaen huomioon syn-yhdisteiden tunnettu suurempi 20 merkitys kefalosporiiniantibiooteissa, ovat myös sellaiset keksinnön mukaiset yhdisteet suositeltuja, joissa RzO-ryhmä on syn-asemassa.

Symbolien R1 ja R2 merkityksinä mainittakoon metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek.-25 butyyli tai tert.-butyyli. Edullisia ovat kuitenkin sel-’ laiset yleisten kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa R1 tarkoittaa etyyliä ja R2 metyyliä.

Symbolina X tulevat edullisesti kysymykseen kloori, bromia ja jodi, erityisesti kloori ja bromi.

30 Yleisen kaavan I mukaisten esterien valmistus voi- . daan suorittaa julkaisun DE-OS 27 02 501 mukaisen mene telmän mukaan.

Keksinnön mukainen menetelmä osoittautui erityisen sopivaksi 3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesterien tekni-35 seen bromaukseen. Kloorauksessa täytyi kokeellisia yksi- • 4 tyiskohtia muuttaa jonkin verran, mikä vastoin odotusta ei kuitenkaan merkinnyt selektiivisyyden huononemista.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa esimerkiksi seuraavalla tavalla.

5 Teknistä laatua olevaa tai tislaamalla puhdistet tua, yleisen kaavan I mukaista esteriä pannaan lähtöaineeksi haponkestävää materiaalia olevaan kaksoisvaipal-la varustettuun sekoitusastiaan, joka on varustettu lämpömittarilla. Kloorattaessa käytetään edullisesti paine-10 astiaa.

Bromauksessa tarvitaan noin 0,5 - 0,8, edullisesti 0,6 mol bromia jokaista moolia kohti lähtöyhdistettä. Lämpötilassa 15 - 40 °C, edullisesti 20 °C:ssa, lisätään noin 5 - 15 %, edullisesti 10 %, tarvittavasta bromimää-15 rästä samalla mahdollisesti sekoittaen, edullisesti sekoittamatta. Reaktion alkaminen on todettavissa reak-tioliuoksen värin häviämisestä ja lämpötilan noususta, esimerkiksi 6-10 °C:lla. Tämän jälkeen jäähdytetään noin 10 - 25 °C:seen, edullisesti 15 °C:seen ja loput 20 bromista lisätään, samalla sekoittaen, sellaisella nopeu della, että seoksen lämpötila pysyy vakiona. Reaktion edistymistä tarkkaillaan HPLCrn avulla ja reaktio keskeytetään dibromatun tuotteen muodostuksen alkaessa. Muodostunut bromivety huuhdellaan pois johtamalla seokseen 25 noin 30 minuutin ajan typpeä. Käytännössä voidaan tuotetta käyttää seuraavaan reaktiovaiheeseen ilman enempää puhdistamista; haluttaessa tuote voidaan puhdistaa esimeriksi tislaamalla.

Kloorattaessa on reaktioastia varustettava lisäksi 30 kaasun sisäänjohtoputkella. Suurempia panoksi varten tar koitetuissa laitteistoissa on kaasun läpivirtausaukot valittava siten, että aikaansaadaan pieniä kuplia käyttäen kloorin virtauksessa kaasun virtausnopeuksia, jotka ovat noin 5-50 m/s, edullisesti 10 - 50 m/s, erityisesti 20-35 30 m/s, mikä takaa sen, että vapautuva reaktiolämpö voi- 91395 5 daan vielä johtaa pois. Lisävarmuuslaitteeksi soveltuu paine-eronmittauslaite kloorin varastosäiliön ja reak-tiokattilan välillä, johon laitteeseen on kytketty nopeasti sulkeutuva venttiili.

5 Lähtömateriaali lämmitetään suunnilleen lämpöti laan 30 - 40 °C, jonka jälkeen aloitetaan kloorin sisään-johtaminen. Sen jälkeen kun on lisätty noin 5 - 15 %, edullisesti 10 % kokonaiskloorimäärästä, reaktio alkaa nopeutua, mikä on todettavissa lämpötilan noususta. Ellei 10 näin tapahdu, lisätään katalysaattoriksi, sen jälkeen kun kloorin sisäänjohtaminen on keskeytetty, noin 0,1 - 2 %, edullisesti 0,1 - 1 %, erityisesti 0,1 % väkevää rikkihappoa tai muuta vedetöntä happoa (esimerkiksi kloori-vetyä tai jääetikkaa).

15 Reaktion käynnistyttyä jatketaan kloorin sisään- johtamista lämpötilassa noin 30 - 70 °C, edullisesti välillä 40 - 50 °C, erityisesti 50 °C:ssa. Jokaista moolia kohti orgaanista substraattia johdetaan kaiken kaikkiaan noin 1-1,4 mol, edullisesti 1,2 mol klooria, sellaisel-20 la nopeudella, että lämpötila voidaan säilyttää.

Kloorin täydellisen reagoimisen saavuttamiseksi voidaan sisäänjohtaminen suorittaa siten, että klooria johdetaan paine-eron mittauslaitteen toimimiseen asti ja tämän jälkeen toisena reaktiotuotteena syntynyt kloori-25 vetykaasu johdetaan esim. 16-% natronlipeää sisältävään kaasun pesulaitteeseen. Nämä vaiheet on mahdollisesti toistettava siihen asti kunnes kaikki kloori on johdettu reaktioastiaan. Edullista on kuitenkin antaa kloorivety-kaasun virrata pois jatkuvasti noin 1-6 baarin kattila-30 paineessa, edullisesti 2-6 baarin paineessa, erityisesti 3 baarin paineessa. Myös näin on saavutettavissa yli 99,5 %:n suuruiset kloorin konversiot.

Kloorattua tuotetta voidaan käyttä ilman enempää puhdistamista seuraavaan synteesivaiheeseen.

35 Keksinnön mukaisen menetelmän ansiosta voidaan « 6 suuresti tehostaa tehokkaiden kefalosporiiniantibioottien synteesiä. Koska synteesin kannalta tärkeän lähtöaineen valmistuksessa mitään liuotinta ei enää tarvita, riittää pienempi reaktori ja myös reaktioaika lyhenee oleellises-5 ti. Vaikeasti poistettavissa olevia liuotinhöyryjä ei enää esiinny. Koska sen jälkeen kun tähän asti tavalliset halogenoinismenetelmät on vaihdettu keksinnön mukaiseen menetelmään, ei mikään antibiootti-sivuketjun synteesi-vaihe enää tapahdu orgaanisen väliaineen läsnäollessa, ei 10 enää tarvitse huolehtia liuottimen talteensaannosta tai poistamisesta. Käyttämällä kohotettua painetta ja lämpötilaa saadaan kloorauksen nopeus kohotetuksi siinä määrin, että se tapahtuu bromauksen suhteen vertailukelpoisessa ajassa.

15 Ei ollut ennakolta pääteltävissä, että keksinnön mukainen menetelmä olisi mainittuine etuineen suoritettavissa niin yksinkertaisella tavalla.

Kuten jo edellä mainittiin, yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet saatettiin tähänastisen tavallisen mene-20 telmän mukaan reagoimaan tiokarbamidin kanssa vastaavaksi tiatsoliesteriksi, joka eristettiin kiinteänä aineena ja sen jälkeen saippuoitiin alkalisesti sivuketjulliseksi hapoksi. Saadulla hapolla oli tähänastisella menetelmällä saadun tavallisen standardin laatu ja puhtaus. Tämän ha-25 pon amidit 7-aminokefalosporaanihapon tai sen johdannai-* sen kanssa ovat terapeuttisesti erittäin tehokkaita kefa- losporiini-antibiootteja.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista lähemmin keksintöä sitä kuitenkaan niihin rajoittamatta.

4 91395 7

Esimerkki 1 4-bromi-3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteri . Sekoitusastiaan, joka oli varustettu lämpömitta rilla, pantiin 100 ml teknistä 3-okso-2-syn-metoksi-imi-5 no-voihappoetyyliesteriä. Huoneen lämpötilassa lisättiin ensin 2 ml alkuainebromia. Reaktion alkaminen oli havaittavissa värin häviämisestä ja lämpötilan noususta 6-10 °C:lla. Tämän alkuvaiheen aikana ei seosta sekoitettu.

Tämän jälkeen jäähdytettiin 15 °C:seen ja sitten 10 lisättiin 14 - 17 ml bromia hitaasti siten, että lämpötila ei ylittänyt 20 °C. Tähän tarvittava aika oli vesi-jäähdytystä käytettäessä noin 30 minuuttia. Reaktio keskeytettiin, kun oli todettu HPLC:n avulla orgaanisen komponentin täydellinen reagointi. Muodostunut bromivety 15 poistettiin johtamalla astiaan typpeä 30 minuutin ajan.

Esimerkki 2 4-kloori-3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteri

Kaksoisvaipalla varustettuun sekoitusastiaan, joka oli varustettu lämpömittarilla, pantiin 300 ml teknistä 20 3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteriä 30 °C:ssa. Sisäänsyöttöjohdon kautta, jossa oli sintrattua lasia oleva suutin, johdettiin 7 tunnin kuluessa 160 g klooria normaalipaineessa. Seoksen lämpötila pysytettiin termostaatin avulla välillä 32 - 35 °C. Tällöin voi kloo-25 rin sisäänjohtamisnopeus olla aluksi noin 8-10 litraa/-tunti, ja reaktion loppupuolta kohti vielä 1 litra/tunti, ilman että suurempia kloorimääriä joutuu poistuvan suola-happokaasun mukana absorptiolaitteeseen, jossa on natron-lipeää.

30 Reaktion kulkua seurattiin HPLC:n avulla. Koko kloorimäärän sisäänjohtamisen jälkeen johdettiin 15 minuutin ajan typpeä uppoputken kautta ja liuennut suola-happokaasu tislattiin pois. Tällöin saatiin noin 390 g raakatuotetta, joka oli huoneenlämpötilassa varastointi-35 stabiilia ja sitä voitiin käyttää välittömästi synteesin * 8 seuraavassa vaiheessa.

Todettiin, että tuote tislautui 1 millibaarin paineessa kiehumavälillä 92 - 96 °C. Tisleellä oli seuraava 1NMR-spektri (CDC13, 400 MHz) : 5 δ (ppm): 4,59 (s, CH2C1) ; 4,37 (q, 7,2 Hz, CH2CH3) ; 4,13 (S, OCH3) ; 1,35 (t, 7,2 Hz, CH2CH3) .

Esimerkki 3 10 4-kloori-3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteri 250 litran vetoiseen emaloituun painekattilaan, jossa oli selostetunlaiset varusteet, pantiin 111 kg teknistä 3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteriä 40 °C:ssa. 42,8 kg klooria johdettiin astiaan sellaisella 15 nopeudella, että seoksen lämpötila voitiin suolavesijäähdytyksen avulla pysyttää 50 °C:ssa. Kloorin johtamiseen tarvittava minimiaika oli 1,5 tuntia. Jos tällöin, sen jälkeen kun 3,9 kg klooria oli johdettu astiaan, reaktio ei vielä ollut alkanut, mikä oli todettavissa lämmön ke-20 hityksestä, käsittely keskeytettiin, ja aloitettiin uu delleen sen jälkeen kun oli lisätty 0,1 % väkevää rikkihappoa. Mikäli reaktorin lämpötila laski liian voimakkaan jäähdytyksen johdosta 40 °C:n alapuolelle, kloorin johtamista astiaan jatkettiin vasta kattilan sisällön lämmit-25 tämisen jälkeen.

Ylivirtausventtiilin avulla pysytettiin kattilan ylipaine 3 baarissa. Poisvirtaava kaasu johdettiin pesu-laitteeseen, jossa kierrätettiin noin 120 litraa 16-% natronlipeää. Saatiin noin 130 kg raakatuotetta, jota 30 käytettiin synteesin seuraavassa vaiheessa sitä tis laamatta tai edelleen puhdistamatta.

Claims (4)

1. 91395 . 1. Menetelmä 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino- voihappoesterien valmistamiseksi halogenoimalla 3-okso-2-5 alkoksi-imino-voihappoesterit, tunnettu siitä, että alkuainehalogeenin annetaan vaikuttaa suoraan, liuotinta käyttämättä, 3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesterin nestemäiseen substraattiin, jolla yhdisteellä on yleinen kaava I 10 0 9 li il i ch3 - c - C - c - °R (I) J ’*0 N - 0R 15 jossa R1 ja R2 tarkoittavat C^-alkyyliä, ja näin saadaan 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesteri, jolla on yleinen kaava II 0 0 li n i 20 * - CH - C - C - C - 0R (TT) d II 5 v ' N - 0R jossa symboleilla R1 ja R2 on edellä esitetty merkitys ja X tarkoittaa halogeenia.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että RzO-ryhmä on syn-asemassa.
3. 3. Patenttivaatimusten 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 tarkoittaa etyyliä ja R2 metyyliä.
4. 4. Patenttivaatimuksien 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogeenina käytetään alku-aineklooria tai -bromia. «