FI91395C - Menetelmä 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesterien valmistamiseksi - Google Patents

Description

i 91395

Menetelmå 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihap-poesterien valmistamiseksi

4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappo-5 esterit, joilla on yleinen kaava II

0 0 II II i X - CH - C - C - C - OR (II) C II p

N - OR

10 jossa R1 ja R2 tarkoittavat C.,_4-alkyyliå, erityisesti R1 etyyliå ja R2 metyyliå, ja X tarkoittaa halogeenia, edul-lisesti klooria tai bromia, ovat vålituotteita valmistet-taessa sivuketjullisia happoja, jotka ovat tårkeita ra-15 kenneosia kefalosporiini-antibioottien synteesin yhtey-desså. Niille suoritetaan tavallisesti tiokarbamidia kåyttåen Hantzschln syklisointi. Esterin saippuoinnin jålkeen saatetaan happo reagoimaan 7-aminokefalospiriini-hapon tai sen johdannaisen kanssa, jotta saadaan tehokas 20 happoamidi.

Eras mahdollinen tapa nåiden esituotteiden synte-tisoimiseksi on 4-halogeeni-3-okso-2-hydroksi-imino--voi-happoesterin metylointi diatsometaanilla tai dialkyyli-sulfaatilla (DE-OS 27 02 501, DE-OS 27 37 504, DE-OS 25 28 06 226 ja DE-PS 27 13 272). Taman reaktiotien haittana on eduktin huono saatavuus.

Tåmån vuoksi on lyonyt itsenså låpi 3-okso-2-metoksi-imino-voihappoesterien halogenointi; nåitå mene-telmiå tunnetaan lukuisia. Kaikissa tunnetuissa menetel-30 misså suoritetaan reaktio - samantekevåå, mistå haloge- noimisaineesta on kysymys - inertisså liuottimessa.

Liuottimeksi on ehdotettu m.m. asetonia, dietyylieette- riå, muurahaishappoa, etikkahappoa, dimetyyliformamidia ja tetrahydrofuraania (EP 0 007 633, EP 0 049 539 ja EP 35 0 191 507); nykyåån kåytetåån yleisesti metyleeniklori- dia.

2

Halogenoimisaineiksi on ehdotettu alkuainehalogee-nien lisSksi sulfuryylihalogenidia, N-halogeenimeripihka-happoimidia ja pyridinium-perhalogenideja (EP 0 007 633). Mainituista halogenoimisaineista ovat laajimman kayton 5 saavuttaneet ennen kaikkea sulfuryylikloridi (X = kloori) ja alkuainebromi (X = bromi). Bromaus metyleenikloridissa kestaa yleensM tunnin ajan huoneen lampotilassa, kun taas sulfuryylikloridilla suoritettavaan klooraukseen tarvi-taan samaa liuotinta kSytettaesså 4- 10 tuntia lampoti-10 lassa 35 - 42 °C (EP 007 633, EP 0 059 539, EP 0 191 507, JA 56/100 ja US 4 480 120), eli viimeksimainittu reaktio on huomattavasti hitaampi. Bromaus oli tåmSn vuoksi kay-tSnnossa kiintoisampi menetelma.

Samalla kun ilmenee enenevåa alttiutta elinympå-15 riston suojaamisen osalta samoin kuin henkilokunnan suo-jaamiseksi kosketukselta terveydelle vaarallisten kemi-kaalien kanssa, osoittautuu liuotinhoyryjen emissio stan-dardimenetelmissa pulmalliseksi. Jos lisaksi esilla ole-vassa tapauksessa onnistuttaisiin saamaan klooraus yhtS 20 nopeasti kuin bromaus, voitaisiin lisaksi luopua erittain myrkylliseksi katsotun bromin kMytosta.

TehtavSna oli siten ensisijaisesti loytaa vaih-toehto metyleenikloridille, jotta ei tarvitsisi enMM kayttaa tata kriittista liuotinta. Periaatteessa liuot-25 timen kayttd kuitenkin katsottiin olevan tarpeellista reaktion kontrolloimisen ja selektiivisen kulun takaami-seksi. Samalla kertaa tulisi uuden menetelm8n tarjota mahdollisuus kayttaa klooria bromin sijasta, samanver-taisin saannoin ja samanvertaisin reaktioajoin.

30 Aluksi tutkittiin muiden, ammattihygienian kannal- ta vaarattomien liuottimien soveltuvuutta, mutta sopivaa liuotinta ei loytynyt. T8man jaikeen todettiin yllattMen, etta halogenointi on suoritettavissa hyvin saannoin myos ilman liuottimen kayttaa.

91395 3

Keksinnon mukaiselle menetelmalle on tunnusomais-ta, ettå alkuainehalogeenin annetaan vaikuttaa suoraan, liuotinta kMyttamSttå, 3-okso-2-alkoksi-imino-voihap-poesterin nestemSiseen substraattiin, jolla yhdisteellå 5 on yleinen kaava I

0 9 ti il i CH- -C-C-C-OR (I) 3 "2

N - OR

10 jossa R1 ja R2 tarkoittavat C^-alkyyliå, ja nSin saadaan 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesteri, jolla on yleinen kaava II

0 0 II II i X - CH- -C-C-C-OR (II)

15 2 li P

N - OR

jossa symboleilla R1 ja R2 on edellM esitetty merkitys ja X tarkoittaa halogeenia.

Ottaen huomioon syn-yhdisteiden tunnettu suurempi 20 merkitys kefalosporiiniantibiooteissa, ovat myds sel- laiset keksinnon mukaiset yhdisteet suositeltuja, joissa RzO-ryhmS on syn-asemassa.

Symbolien R1 ja R2 merkityksinS mainittakoon me-tyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek.-25 butyyli tai tert.-butyyli. Edullisia ovat kuitenkin sel-’ laiset yleisten kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa R1 tarkoittaa etyylia ja R2 metyylia.

Symbolina X tulevat edullisesti kysymykseen kloo-ri, bromia ja jodi, erityisesti kloori ja bromi.

30 Yleisen kaavan I mukaisten esterien valmistus voi- . daan suorittaa julkaisun DE-OS 27 02 501 mukaisen mene te lman mukaan.

KeksinnSn mukainen menetelma osoittautui erityisen sopivaksi 3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesterien tekni-35 seen bromaukseen. Kloorauksessa tSytyi kokeellisia yksi- • 4 tyiskohtia muuttaa jonkin verran, mika vastoin odotusta ei kuitenkaan merkinnyt selektiivisyyden huononemista.

Keksinnon mukainen menetelmå voidaan suorittaa esimerkiksi seuraavalla tavalla.

5 Teknista laatua olevaa tai tislaamalla puhdistet- tua, yleisen kaavan I mukaista esteriM pannaan lahto-aineeksi haponkestavMM materiaalia olevaan kaksoisvaipal-la varustettuun sekoitusastiaan, joka on varustettu låm-pomittarilla. Kloorattaessa kMytetaSn edullisesti paine-10 astiaa.

Bromauksessa tarvitaan noin 0,5 - 0,8, edullisesti 0,6 mol bromia jokaista moolia kohti lahtoyhdistettS. Lampotilassa 15 - 40 °C, edullisesti 20 °C:ssa, lisåtåån noin 5 - 15 %, edullisesti 10 %, tarvittavasta bromimSS-15 rasta samalla mahdollisesti sekoittaen, edullisesti se-koittamatta. Reaktion alkaminen on todettavissa reak-tioliuoksen vSrin hMviSmisesta ja lampotilan noususta, esimerkiksi 6-10 °C:lla. TMmSn jalkeen jaahdytetaMn noin 10 - 25 °C:seen, edullisesti 15 °C:seen ja loput 20 bromista lisataSn, samalla sekoittaen, sellaisella nopeu- della, etta seoksen IMmpotila pysyy vakiona. Reaktion edistymista tarkkaillaan HPLCrn avulla ja reaktio kes-keytetSSn dibromatun tuotteen muodostuksen alkaessa. Muo-dostunut bromivety huuhdellaan pois johtamalla seokseen 25 noin 30 minuutin ajan typpeS. Kåytånnossa voidaan tuotet-ta kayttSS seuraavaan reaktiovaiheeseen ilman enempSa puhdistamista; haluttaessa tuote voidaan puhdistaa esi-meriksi tislaamalla.

Kloorattaessa on reaktioastia varustettava lisaksi 30 kaasun sisMMnjohtoputkella. Suurempia panoksi vårten tar- koitetuissa laitteistoissa on kaasun lapivirtausaukot va- littava siten, ettS aikaansaadaan pieniS kuplia kayttaen kloorin virtauksessa kaasun virtausnopeuksia, jotka ovat noin 5-50 m/s, edullisesti 10 - 50 m/s, erityisesti 20-35 30 m/s, mikå takaa sen, etta vapautuva reaktiolåmpo voi- 91395 5 daan vielå johtaa pois. Lisåvarmuuslaitteeksi soveltuu paine-eronmittauslaite kloorin varastosåilion ja reak-tiokattilan vålillå, johon laitteeseen on kytketty no-peasti sulkeutuva venttiili.

5 Låhtomateriaali låmmitetåån suunnilleen låmpoti- laan 30 - 40 °C, jonka jålkeen aloitetaan kloorin sisåån-johtaminen. Sen jålkeen kun on lisåtty noin 5 - 15 %, edullisesti 10 % kokonaiskloorimååråstå, reaktio alkaa nopeutua, mikå on todettavissa låmpotilan noususta. Ellei 10 nåin tapahdu, lisåtåån katalysaattoriksi, sen jålkeen kun kloorin sisåånjohtaminen on keskeytetty, noin 0,1 - 2 %, edullisesti 0,1 - 1 %, erityisesti 0,1 % våkevaå rikki-happoa tai muuta vedetonta happoa (esimerkiksi kloori-vetyS tai jSaetikkaa).

15 Reaktion kSynnistyttya jatketaan kloorin sisaån- johtamista lfimpStilassa noin 30 - 70 °C, edullisesti vS-lillS 40 - 50 °C, erityisesti 50 °C:ssa. Jokaista moolia kohti orgaanista substraattia johdetaan kaiken kaikkiaan noin 1-1,4 mol, edullisesti 1,2 mol klooria, sellaisel-20 la nopeudella, ettM lSmpdtila voidaan sMilyttMå.

Kloorin tSydellisen reagoimisen saavuttamiseksi voidaan sisSSnjohtaminen suorittaa siten, ettS klooria johdetaan paine-eron mittauslaitteen toimimiseen asti ja tSmSn jålkeen toisena reaktiotuotteena syntynyt kloori-25 vetykaasu johdetaan esim. 16-% natronlipeSM sisSltSvSSn kaasun pesulaitteeseen. Nåmå vaiheet on mahdollisesti toistettava siihen asti kunnes kaikki kloori on johdettu reaktioastiaan. Edullista on kuitenkin antaa kloorivety-kaasun virrata pois jatkuvasti noin 1-6 baarin kattila-30 paineessa, edullisesti 2-6 baarin paineessa, erityisesti 3 baarin paineessa. Myos nåin on saavutettavissa yli 99,5 %:n suuruiset kloorin konversiot.

Kloorattua tuotetta voidaan kåyttå ilman enempåå puhdistamista seuraavaan synteesivaiheeseen.

35 Keksinndn mukaisen menetelmån ansiosta voidaan « 6 suuresti tehostaa tehokkaiden kefalosporiiniantibioottien synteesiå. Koska synteesin kannalta tSrkeSn lahtoaineen valmistuksessa mitåån liuotinta ei enaa tarvita, riittSå pienempi reaktori ja myds reaktioaika lyhenee oleellises-5 ti. Vaikeasti poistettavissa olevia liuotinhoyryjS ei enaa esiinny. Koska sen jaikeen kun tahan asti tavalliset halogenoinismenetelmat on vaihdettu keksinnon mukaiseen menetelmSån, ei mikaMn antibiootti-sivuketjun synteesi-vaihe enaa tapahdu orgaanisen valiaineen lasnaollessa, ei 10 enaa tarvitse huolehtia liuottimen talteensaannosta tai poistamisesta. KSyttaraallS kohotettua painetta ja lampo-tilaa saadaan kloorauksen nopeus kohotetuksi siina maS-rin, etta se tapahtuu bromauksen suhteen vertailukel-poisessa ajassa.

15 Ei ollut ennakolta paateltavissa, etta keksinnon mukainen menetelmå olisi mainittuine etuineen suoritet-tavissa niin yksinkertaisella tavalla.

Kuten jo edelia mainittiin, yleisen kaavan I mu-kaiset yhdisteet saatettiin tahanastisen tavallisen mene-20 telman mukaan reagoimaan tiokarbamidin kanssa vastaavaksi tiatsoliesteriksi, joka eristettiin kiinteanS aineena ja sen jaikeen saippuoitiin alkalisesti sivuketjulliseksi hapoksi. Saadulla hapolla oli tahanastisella menetelmaiia saadun tavallisen standardin laatu ja puhtaus. TamMn ha-25 pon amidit 7-aminokefalosporaanihapon tai sen johdannai- * sen kanssa ovat terapeuttisesti erittåin tehokkaita kefa-losporiini-antibiootteja.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista lahemmin keksintoa sita kuitenkaan niihin rajoittamatta.

* 91395 7

Esimerkki 1 4-bromi-3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteri . Sekoitusastiaan, joka oli varustettu låmpomitta- rilla, pantiin 100 ml teknistå 3-okso-2-syn-metoksi-imi-5 no-voihappoetyyliesteriå. Huoneen låmpotilassa lisåttiin ensin 2 ml alkuainebromla. Reaktion alkaminen oli havait-tavissa vSrin håviåmisestå ja låmpotilan noususta 6-10 °C:lla. Tåmån alkuvaiheen aikana ei seosta sekoitettu.

Tåmån jalkeen jååhdytettiin 15 °C:seen ja sitten 10 lisåttiin 14 - 17 ml bromia hitaasti siten, ettfi låmpo-tila ei ylittanyt 20 °C. Tåhån tarvittava aika oli vesi-jååhdytystå kåytettåesså noin 30 minuuttia. Reaktio kes-keytettiin, kun oli todettu HPLC:n avulla orgaanisen kom-ponentin taydellinen reagointi. Muodostunut bromivety 15 poistettiin johtamalla astiaan typpeå 30 minuutin ajan.

Esimerkki 2 4-kloori-3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteri

Kaksoisvaipalla varustettuun sekoitusastiaan, joka oli varustettu ISmpomittarilla, pantiin 300 ml teknistå 20 3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteriå 30 °C:ssa. Sisåånsyottojohdon kautta, jossa oli sintrattua lasia oleva suutin, johdettiin 7 tunnin kuluessa 160 g klooria normaalipaineessa. Seoksen låmpotila pysytettiin termostaatin avulla vålillå 32 - 35 °C. Tålloin voi kloo-25 rin sisåånjohtamisnopeus olla aluksi noin 8-10 litraa/- tunti, ja reaktion loppupuolta kohti vielå 1 litra/tunti, ilman ettå suurempia kloorimååriå joutuu poistuvan suola-happokaasun mukana absorptiolaitteeseen, jossa on natron-lipeåå.

30 Reaktion kulkua seurattiin HPLC:n avulla. Koko kloorimåårån sisåånjohtamisen jålkeen johdettiin 15 minuutin ajan typpeå uppoputken kautta ja liuennut suola-happokaasu tislattiin pois. Tålloin saatiin noin 390 g raakatuotetta, joka oli huoneenlåmpotilassa varastointi-35 stabiilia ja sitå voitiin kåyttåå valittomåsti synteesin * 8 seuraavassa vaiheessa.

Todettiin, etta tuote tislautui 1 millibaarin pai-neessa kiehumavalilla 92 - 96 °C. Tisleella oli seuraava 1NMR-spektri (CDC13, 400 MHz) : 5 δ (ppm): 4,59 (s, CH2C1) ; 4,37 (q, 7,2 Hz, CH2CH3) ; 4,13 (S, OCH3) ; 1,35 (t, 7,2 Hz, CH2CH3) .

Esimerkki 3 10 4-kloori-3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteri 250 litran vetoiseen emaloituun painekattilaan, jossa oli selostetunlaiset varusteet, pantiin 111 kg tek-nista 3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteriå 40 °C:ssa. 42,8 kg klooria johdettiin astiaan sellaisella 15 nopeudella, etta seoksen lampotila voitiin suolavesijaah-dytyksen avulla pysyttaa 50 °C:ssa. Kloorin johtamiseen tarvittava miniroiaika oli 1,5 tuntia. Jos talloin, sen jaikeen kun 3,9 kg klooria oli johdettu astiaan, reaktio ei viela ollut alkanut, mika oli todettavissa lammon ke-20 hityksesta, kasittely keskeytettiin, ja aloitettiin uu- delleen sen jaikeen kun oli lisatty 0,1 % vakevaa rikki-happoa. Mikali reaktorin lampotila laski liian voimakkaan jaahdytyksen johdosta 40 °C:n alapuolelle, kloorin johta-mista astiaan jatkettiin vasta kattilan sisallon lammit-25 tamisen jaikeen.

Ylivirtausventtiilin avulla pysytettiin kattilan ylipaine 3 baarissa. Poisvirtaava kaasu johdettiin pesu-laitteeseen, jossa kierratettiin noin 120 litraa 16-% natronlipeaa. Saatiin noin 130 kg raakatuotetta, jota 30 kaytettiin synteesin seuraavassa vaiheessa sita tis- laamatta tai edelleen puhdistamatta.

Claims (4)

1. 91395 . 1. Menetelma 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imi.no- voihappoesterien valmistamiseksi halogenoimalla 3-okso-2-5 alkoksi-imino-voihappoesterit, tunnettu siitå, etta alkuainehalogeenin annetaan vaikuttaa suoraan, liuo-tinta kåyttåmatta, 3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesterin nestemSiseen substraattiin, jolla yhdisteella on yleinen kaava I 10 0 9 II II i ch3 - c - C - c - °R (I) J ’*0 N - OR 15 jossa R1 ja R2 tarkoittavat C^-alkyyliS, ja nåin saadaan 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesteri, jolla on yleinen kaava II 0 0 II II 1 20 * - CH - C - C - C - OR (TT) d II 5 v ' N - OR jossa symboleilla R1 ja R2 on edellS esitetty merkitys ja X tarkoittaa halogeenia.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siitå, etta R20-ryhma on syn-asemassa.
3. 3. Patenttivaatimusten 1 ja 2 mukainen menetelma, tunnettu siitS, ettS R1 tarkoittaa etyylia ja R2 metyylia.
4. 4. Patenttivaatimuksien 1-3 mukainen menetelma, tunnettu siitS, ettS halogeenina kSytetSSn alku-aineklooria tai -bromia. «