FI91395C - Menetelmä 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesterien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesterien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91395C FI91395C FI891371A FI891371A FI91395C FI 91395 C FI91395 C FI 91395C FI 891371 A FI891371 A FI 891371A FI 891371 A FI891371 A FI 891371A FI 91395 C FI91395 C FI 91395C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxo
- butyric acid
- chlorine
- alkoxy
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 26
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 claims 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 6
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- -1 sulfuryl halide Chemical class 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDMXDQQSMYSAKV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-3-oxobutanoic acid Chemical class CON=C(C(C)=O)C(O)=O PDMXDQQSMYSAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004063 acid-resistant material Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/12—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reactions not involving the formation of oxyimino groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
i 91395
Menetelmå 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihap-poesterien valmistamiseksi
4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappo-5 esterit, joilla on yleinen kaava II
0 0 II II i X - CH - C - C - C - OR (II) C II p
N - OR
10 jossa R1 ja R2 tarkoittavat C.,_4-alkyyliå, erityisesti R1 etyyliå ja R2 metyyliå, ja X tarkoittaa halogeenia, edul-lisesti klooria tai bromia, ovat vålituotteita valmistet-taessa sivuketjullisia happoja, jotka ovat tårkeita ra-15 kenneosia kefalosporiini-antibioottien synteesin yhtey-desså. Niille suoritetaan tavallisesti tiokarbamidia kåyttåen Hantzschln syklisointi. Esterin saippuoinnin jålkeen saatetaan happo reagoimaan 7-aminokefalospiriini-hapon tai sen johdannaisen kanssa, jotta saadaan tehokas 20 happoamidi.
Eras mahdollinen tapa nåiden esituotteiden synte-tisoimiseksi on 4-halogeeni-3-okso-2-hydroksi-imino--voi-happoesterin metylointi diatsometaanilla tai dialkyyli-sulfaatilla (DE-OS 27 02 501, DE-OS 27 37 504, DE-OS 25 28 06 226 ja DE-PS 27 13 272). Taman reaktiotien haittana on eduktin huono saatavuus.
Tåmån vuoksi on lyonyt itsenså låpi 3-okso-2-metoksi-imino-voihappoesterien halogenointi; nåitå mene-telmiå tunnetaan lukuisia. Kaikissa tunnetuissa menetel-30 misså suoritetaan reaktio - samantekevåå, mistå haloge- noimisaineesta on kysymys - inertisså liuottimessa.
Liuottimeksi on ehdotettu m.m. asetonia, dietyylieette- riå, muurahaishappoa, etikkahappoa, dimetyyliformamidia ja tetrahydrofuraania (EP 0 007 633, EP 0 049 539 ja EP 35 0 191 507); nykyåån kåytetåån yleisesti metyleeniklori- dia.
2
Halogenoimisaineiksi on ehdotettu alkuainehalogee-nien lisSksi sulfuryylihalogenidia, N-halogeenimeripihka-happoimidia ja pyridinium-perhalogenideja (EP 0 007 633). Mainituista halogenoimisaineista ovat laajimman kayton 5 saavuttaneet ennen kaikkea sulfuryylikloridi (X = kloori) ja alkuainebromi (X = bromi). Bromaus metyleenikloridissa kestaa yleensM tunnin ajan huoneen lampotilassa, kun taas sulfuryylikloridilla suoritettavaan klooraukseen tarvi-taan samaa liuotinta kSytettaesså 4- 10 tuntia lampoti-10 lassa 35 - 42 °C (EP 007 633, EP 0 059 539, EP 0 191 507, JA 56/100 ja US 4 480 120), eli viimeksimainittu reaktio on huomattavasti hitaampi. Bromaus oli tåmSn vuoksi kay-tSnnossa kiintoisampi menetelma.
Samalla kun ilmenee enenevåa alttiutta elinympå-15 riston suojaamisen osalta samoin kuin henkilokunnan suo-jaamiseksi kosketukselta terveydelle vaarallisten kemi-kaalien kanssa, osoittautuu liuotinhoyryjen emissio stan-dardimenetelmissa pulmalliseksi. Jos lisaksi esilla ole-vassa tapauksessa onnistuttaisiin saamaan klooraus yhtS 20 nopeasti kuin bromaus, voitaisiin lisaksi luopua erittain myrkylliseksi katsotun bromin kMytosta.
TehtavSna oli siten ensisijaisesti loytaa vaih-toehto metyleenikloridille, jotta ei tarvitsisi enMM kayttaa tata kriittista liuotinta. Periaatteessa liuot-25 timen kayttd kuitenkin katsottiin olevan tarpeellista reaktion kontrolloimisen ja selektiivisen kulun takaami-seksi. Samalla kertaa tulisi uuden menetelm8n tarjota mahdollisuus kayttaa klooria bromin sijasta, samanver-taisin saannoin ja samanvertaisin reaktioajoin.
30 Aluksi tutkittiin muiden, ammattihygienian kannal- ta vaarattomien liuottimien soveltuvuutta, mutta sopivaa liuotinta ei loytynyt. T8man jaikeen todettiin yllattMen, etta halogenointi on suoritettavissa hyvin saannoin myos ilman liuottimen kayttaa.
91395 3
Keksinnon mukaiselle menetelmalle on tunnusomais-ta, ettå alkuainehalogeenin annetaan vaikuttaa suoraan, liuotinta kMyttamSttå, 3-okso-2-alkoksi-imino-voihap-poesterin nestemSiseen substraattiin, jolla yhdisteellå 5 on yleinen kaava I
0 9 ti il i CH- -C-C-C-OR (I) 3 "2
N - OR
10 jossa R1 ja R2 tarkoittavat C^-alkyyliå, ja nSin saadaan 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesteri, jolla on yleinen kaava II
0 0 II II i X - CH- -C-C-C-OR (II)
15 2 li P
N - OR
jossa symboleilla R1 ja R2 on edellM esitetty merkitys ja X tarkoittaa halogeenia.
Ottaen huomioon syn-yhdisteiden tunnettu suurempi 20 merkitys kefalosporiiniantibiooteissa, ovat myds sel- laiset keksinnon mukaiset yhdisteet suositeltuja, joissa RzO-ryhmS on syn-asemassa.
Symbolien R1 ja R2 merkityksinS mainittakoon me-tyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek.-25 butyyli tai tert.-butyyli. Edullisia ovat kuitenkin sel-’ laiset yleisten kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa R1 tarkoittaa etyylia ja R2 metyylia.
Symbolina X tulevat edullisesti kysymykseen kloo-ri, bromia ja jodi, erityisesti kloori ja bromi.
30 Yleisen kaavan I mukaisten esterien valmistus voi- . daan suorittaa julkaisun DE-OS 27 02 501 mukaisen mene te lman mukaan.
KeksinnSn mukainen menetelma osoittautui erityisen sopivaksi 3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesterien tekni-35 seen bromaukseen. Kloorauksessa tSytyi kokeellisia yksi- • 4 tyiskohtia muuttaa jonkin verran, mika vastoin odotusta ei kuitenkaan merkinnyt selektiivisyyden huononemista.
Keksinnon mukainen menetelmå voidaan suorittaa esimerkiksi seuraavalla tavalla.
5 Teknista laatua olevaa tai tislaamalla puhdistet- tua, yleisen kaavan I mukaista esteriM pannaan lahto-aineeksi haponkestavMM materiaalia olevaan kaksoisvaipal-la varustettuun sekoitusastiaan, joka on varustettu låm-pomittarilla. Kloorattaessa kMytetaSn edullisesti paine-10 astiaa.
Bromauksessa tarvitaan noin 0,5 - 0,8, edullisesti 0,6 mol bromia jokaista moolia kohti lahtoyhdistettS. Lampotilassa 15 - 40 °C, edullisesti 20 °C:ssa, lisåtåån noin 5 - 15 %, edullisesti 10 %, tarvittavasta bromimSS-15 rasta samalla mahdollisesti sekoittaen, edullisesti se-koittamatta. Reaktion alkaminen on todettavissa reak-tioliuoksen vSrin hMviSmisesta ja lampotilan noususta, esimerkiksi 6-10 °C:lla. TMmSn jalkeen jaahdytetaMn noin 10 - 25 °C:seen, edullisesti 15 °C:seen ja loput 20 bromista lisataSn, samalla sekoittaen, sellaisella nopeu- della, etta seoksen IMmpotila pysyy vakiona. Reaktion edistymista tarkkaillaan HPLCrn avulla ja reaktio kes-keytetSSn dibromatun tuotteen muodostuksen alkaessa. Muo-dostunut bromivety huuhdellaan pois johtamalla seokseen 25 noin 30 minuutin ajan typpeS. Kåytånnossa voidaan tuotet-ta kayttSS seuraavaan reaktiovaiheeseen ilman enempSa puhdistamista; haluttaessa tuote voidaan puhdistaa esi-meriksi tislaamalla.
Kloorattaessa on reaktioastia varustettava lisaksi 30 kaasun sisMMnjohtoputkella. Suurempia panoksi vårten tar- koitetuissa laitteistoissa on kaasun lapivirtausaukot va- littava siten, ettS aikaansaadaan pieniS kuplia kayttaen kloorin virtauksessa kaasun virtausnopeuksia, jotka ovat noin 5-50 m/s, edullisesti 10 - 50 m/s, erityisesti 20-35 30 m/s, mikå takaa sen, etta vapautuva reaktiolåmpo voi- 91395 5 daan vielå johtaa pois. Lisåvarmuuslaitteeksi soveltuu paine-eronmittauslaite kloorin varastosåilion ja reak-tiokattilan vålillå, johon laitteeseen on kytketty no-peasti sulkeutuva venttiili.
5 Låhtomateriaali låmmitetåån suunnilleen låmpoti- laan 30 - 40 °C, jonka jålkeen aloitetaan kloorin sisåån-johtaminen. Sen jålkeen kun on lisåtty noin 5 - 15 %, edullisesti 10 % kokonaiskloorimååråstå, reaktio alkaa nopeutua, mikå on todettavissa låmpotilan noususta. Ellei 10 nåin tapahdu, lisåtåån katalysaattoriksi, sen jålkeen kun kloorin sisåånjohtaminen on keskeytetty, noin 0,1 - 2 %, edullisesti 0,1 - 1 %, erityisesti 0,1 % våkevaå rikki-happoa tai muuta vedetonta happoa (esimerkiksi kloori-vetyS tai jSaetikkaa).
15 Reaktion kSynnistyttya jatketaan kloorin sisaån- johtamista lfimpStilassa noin 30 - 70 °C, edullisesti vS-lillS 40 - 50 °C, erityisesti 50 °C:ssa. Jokaista moolia kohti orgaanista substraattia johdetaan kaiken kaikkiaan noin 1-1,4 mol, edullisesti 1,2 mol klooria, sellaisel-20 la nopeudella, ettM lSmpdtila voidaan sMilyttMå.
Kloorin tSydellisen reagoimisen saavuttamiseksi voidaan sisSSnjohtaminen suorittaa siten, ettS klooria johdetaan paine-eron mittauslaitteen toimimiseen asti ja tSmSn jålkeen toisena reaktiotuotteena syntynyt kloori-25 vetykaasu johdetaan esim. 16-% natronlipeSM sisSltSvSSn kaasun pesulaitteeseen. Nåmå vaiheet on mahdollisesti toistettava siihen asti kunnes kaikki kloori on johdettu reaktioastiaan. Edullista on kuitenkin antaa kloorivety-kaasun virrata pois jatkuvasti noin 1-6 baarin kattila-30 paineessa, edullisesti 2-6 baarin paineessa, erityisesti 3 baarin paineessa. Myos nåin on saavutettavissa yli 99,5 %:n suuruiset kloorin konversiot.
Kloorattua tuotetta voidaan kåyttå ilman enempåå puhdistamista seuraavaan synteesivaiheeseen.
35 Keksinndn mukaisen menetelmån ansiosta voidaan « 6 suuresti tehostaa tehokkaiden kefalosporiiniantibioottien synteesiå. Koska synteesin kannalta tSrkeSn lahtoaineen valmistuksessa mitåån liuotinta ei enaa tarvita, riittSå pienempi reaktori ja myds reaktioaika lyhenee oleellises-5 ti. Vaikeasti poistettavissa olevia liuotinhoyryjS ei enaa esiinny. Koska sen jaikeen kun tahan asti tavalliset halogenoinismenetelmat on vaihdettu keksinnon mukaiseen menetelmSån, ei mikaMn antibiootti-sivuketjun synteesi-vaihe enaa tapahdu orgaanisen valiaineen lasnaollessa, ei 10 enaa tarvitse huolehtia liuottimen talteensaannosta tai poistamisesta. KSyttaraallS kohotettua painetta ja lampo-tilaa saadaan kloorauksen nopeus kohotetuksi siina maS-rin, etta se tapahtuu bromauksen suhteen vertailukel-poisessa ajassa.
15 Ei ollut ennakolta paateltavissa, etta keksinnon mukainen menetelmå olisi mainittuine etuineen suoritet-tavissa niin yksinkertaisella tavalla.
Kuten jo edelia mainittiin, yleisen kaavan I mu-kaiset yhdisteet saatettiin tahanastisen tavallisen mene-20 telman mukaan reagoimaan tiokarbamidin kanssa vastaavaksi tiatsoliesteriksi, joka eristettiin kiinteanS aineena ja sen jaikeen saippuoitiin alkalisesti sivuketjulliseksi hapoksi. Saadulla hapolla oli tahanastisella menetelmaiia saadun tavallisen standardin laatu ja puhtaus. TamMn ha-25 pon amidit 7-aminokefalosporaanihapon tai sen johdannai- * sen kanssa ovat terapeuttisesti erittåin tehokkaita kefa-losporiini-antibiootteja.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista lahemmin keksintoa sita kuitenkaan niihin rajoittamatta.
* 91395 7
Esimerkki 1 4-bromi-3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteri . Sekoitusastiaan, joka oli varustettu låmpomitta- rilla, pantiin 100 ml teknistå 3-okso-2-syn-metoksi-imi-5 no-voihappoetyyliesteriå. Huoneen låmpotilassa lisåttiin ensin 2 ml alkuainebromla. Reaktion alkaminen oli havait-tavissa vSrin håviåmisestå ja låmpotilan noususta 6-10 °C:lla. Tåmån alkuvaiheen aikana ei seosta sekoitettu.
Tåmån jalkeen jååhdytettiin 15 °C:seen ja sitten 10 lisåttiin 14 - 17 ml bromia hitaasti siten, ettfi låmpo-tila ei ylittanyt 20 °C. Tåhån tarvittava aika oli vesi-jååhdytystå kåytettåesså noin 30 minuuttia. Reaktio kes-keytettiin, kun oli todettu HPLC:n avulla orgaanisen kom-ponentin taydellinen reagointi. Muodostunut bromivety 15 poistettiin johtamalla astiaan typpeå 30 minuutin ajan.
Esimerkki 2 4-kloori-3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteri
Kaksoisvaipalla varustettuun sekoitusastiaan, joka oli varustettu ISmpomittarilla, pantiin 300 ml teknistå 20 3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteriå 30 °C:ssa. Sisåånsyottojohdon kautta, jossa oli sintrattua lasia oleva suutin, johdettiin 7 tunnin kuluessa 160 g klooria normaalipaineessa. Seoksen låmpotila pysytettiin termostaatin avulla vålillå 32 - 35 °C. Tålloin voi kloo-25 rin sisåånjohtamisnopeus olla aluksi noin 8-10 litraa/- tunti, ja reaktion loppupuolta kohti vielå 1 litra/tunti, ilman ettå suurempia kloorimååriå joutuu poistuvan suola-happokaasun mukana absorptiolaitteeseen, jossa on natron-lipeåå.
30 Reaktion kulkua seurattiin HPLC:n avulla. Koko kloorimåårån sisåånjohtamisen jålkeen johdettiin 15 minuutin ajan typpeå uppoputken kautta ja liuennut suola-happokaasu tislattiin pois. Tålloin saatiin noin 390 g raakatuotetta, joka oli huoneenlåmpotilassa varastointi-35 stabiilia ja sitå voitiin kåyttåå valittomåsti synteesin * 8 seuraavassa vaiheessa.
Todettiin, etta tuote tislautui 1 millibaarin pai-neessa kiehumavalilla 92 - 96 °C. Tisleella oli seuraava 1NMR-spektri (CDC13, 400 MHz) : 5 δ (ppm): 4,59 (s, CH2C1) ; 4,37 (q, 7,2 Hz, CH2CH3) ; 4,13 (S, OCH3) ; 1,35 (t, 7,2 Hz, CH2CH3) .
Esimerkki 3 10 4-kloori-3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteri 250 litran vetoiseen emaloituun painekattilaan, jossa oli selostetunlaiset varusteet, pantiin 111 kg tek-nista 3-okso-2-syn-metoksi-imino-voihappoetyyliesteriå 40 °C:ssa. 42,8 kg klooria johdettiin astiaan sellaisella 15 nopeudella, etta seoksen lampotila voitiin suolavesijaah-dytyksen avulla pysyttaa 50 °C:ssa. Kloorin johtamiseen tarvittava miniroiaika oli 1,5 tuntia. Jos talloin, sen jaikeen kun 3,9 kg klooria oli johdettu astiaan, reaktio ei viela ollut alkanut, mika oli todettavissa lammon ke-20 hityksesta, kasittely keskeytettiin, ja aloitettiin uu- delleen sen jaikeen kun oli lisatty 0,1 % vakevaa rikki-happoa. Mikali reaktorin lampotila laski liian voimakkaan jaahdytyksen johdosta 40 °C:n alapuolelle, kloorin johta-mista astiaan jatkettiin vasta kattilan sisallon lammit-25 tamisen jaikeen.
Ylivirtausventtiilin avulla pysytettiin kattilan ylipaine 3 baarissa. Poisvirtaava kaasu johdettiin pesu-laitteeseen, jossa kierratettiin noin 120 litraa 16-% natronlipeaa. Saatiin noin 130 kg raakatuotetta, jota 30 kaytettiin synteesin seuraavassa vaiheessa sita tis- laamatta tai edelleen puhdistamatta.
Claims (4)
- 91395 . 1. Menetelma 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imi.no- voihappoesterien valmistamiseksi halogenoimalla 3-okso-2-5 alkoksi-imino-voihappoesterit, tunnettu siitå, etta alkuainehalogeenin annetaan vaikuttaa suoraan, liuo-tinta kåyttåmatta, 3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesterin nestemSiseen substraattiin, jolla yhdisteella on yleinen kaava I 10 0 9 II II i ch3 - c - C - c - °R (I) J ’*0 N - OR 15 jossa R1 ja R2 tarkoittavat C^-alkyyliS, ja nåin saadaan 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesteri, jolla on yleinen kaava II 0 0 II II 1 20 * - CH - C - C - C - OR (TT) d II 5 v ' N - OR jossa symboleilla R1 ja R2 on edellS esitetty merkitys ja X tarkoittaa halogeenia.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siitå, etta R20-ryhma on syn-asemassa.
- 3. Patenttivaatimusten 1 ja 2 mukainen menetelma, tunnettu siitS, ettS R1 tarkoittaa etyylia ja R2 metyylia.
- 4. Patenttivaatimuksien 1-3 mukainen menetelma, tunnettu siitS, ettS halogeenina kSytetSSn alku-aineklooria tai -bromia. «
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3809845A DE3809845A1 (de) | 1988-03-24 | 1988-03-24 | Verfahren zur herstellung von 4-halo-3-oxo-2-alkoxyiminobuttersaeureestern |
| DE3809845 | 1988-03-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891371A0 FI891371A0 (fi) | 1989-03-22 |
| FI891371L FI891371L (fi) | 1989-09-25 |
| FI91395B FI91395B (fi) | 1994-03-15 |
| FI91395C true FI91395C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=6350516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891371A FI91395C (fi) | 1988-03-24 | 1989-03-22 | Menetelmä 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesterien valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4933486A (fi) |
| EP (1) | EP0336202B1 (fi) |
| JP (1) | JPH024751A (fi) |
| KR (1) | KR890014459A (fi) |
| CN (1) | CN1016167B (fi) |
| AT (1) | ATE75726T1 (fi) |
| AU (1) | AU609591B2 (fi) |
| CA (1) | CA1333720C (fi) |
| DD (1) | DD279239A5 (fi) |
| DE (2) | DE3809845A1 (fi) |
| DK (1) | DK145789A (fi) |
| DZ (1) | DZ1333A1 (fi) |
| ES (1) | ES2033037T3 (fi) |
| FI (1) | FI91395C (fi) |
| GR (1) | GR3005198T3 (fi) |
| HU (1) | HU203075B (fi) |
| IE (1) | IE64109B1 (fi) |
| IL (1) | IL89722A (fi) |
| IN (1) | IN167398B (fi) |
| NO (1) | NO169956C (fi) |
| NZ (1) | NZ228452A (fi) |
| PH (1) | PH26289A (fi) |
| PT (1) | PT90092B (fi) |
| TN (1) | TNSN89042A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA892157B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0393762A (ja) * | 1989-09-04 | 1991-04-18 | Wako Pure Chem Ind Ltd | ４‐ハロゲノ‐２‐アルコキシイミノ‐３‐オキソ脂肪酸の製造方法 |
| US6919449B2 (en) * | 2002-04-19 | 2005-07-19 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds |
| CN102924325B (zh) * | 2012-09-29 | 2013-08-28 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种头孢菌素类药物中间体的制备方法 |
| CN109232305A (zh) * | 2018-08-28 | 2019-01-18 | 山东金城柯瑞化学有限公司 | Cmoba的制备方法 |
| CN112010776B (zh) * | 2020-08-12 | 2023-04-28 | 上海应用技术大学 | 一种连续合成4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的方法及装置 |
| CN111925300B (zh) * | 2020-08-12 | 2022-10-14 | 上海应用技术大学 | 一种4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成方法及装置 |
| CN111978205B (zh) * | 2020-08-12 | 2023-04-28 | 上海应用技术大学 | 一种连续合成4-氯-2-甲氧基亚氨基乙酰乙酸乙酯的方法及装置 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| JPS5498795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| GR76342B (fi) * | 1981-02-02 | 1984-08-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| US4480120A (en) * | 1983-03-24 | 1984-10-30 | Eastman Kodak Company | Process for the preparation of alkyl-2-alkoxyimino-3-oxo-4-chlorobutyrates |
| GB8410991D0 (en) * | 1984-04-30 | 1984-06-06 | Glaxo Group Ltd | Process |
| JPH0830051B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 |
-
1988
- 1988-03-24 DE DE3809845A patent/DE3809845A1/de not_active Withdrawn
- 1988-09-06 IN IN620/MAS/88A patent/IN167398B/en unknown
-
1989
- 1989-03-21 DE DE8989105009T patent/DE58901307D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-21 ES ES198989105009T patent/ES2033037T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-21 EP EP89105009A patent/EP0336202B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-21 AT AT89105009T patent/ATE75726T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 CN CN89101623A patent/CN1016167B/zh not_active Expired
- 1989-03-22 PT PT90092A patent/PT90092B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 NZ NZ228452A patent/NZ228452A/xx unknown
- 1989-03-22 DK DK145789A patent/DK145789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-22 US US07/327,262 patent/US4933486A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-22 DD DD89326807A patent/DD279239A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 DZ DZ890054A patent/DZ1333A1/fr active
- 1989-03-22 ZA ZA892157A patent/ZA892157B/xx unknown
- 1989-03-22 PH PH38377A patent/PH26289A/en unknown
- 1989-03-22 FI FI891371A patent/FI91395C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 NO NO891265A patent/NO169956C/no unknown
- 1989-03-23 KR KR1019890003640A patent/KR890014459A/ko not_active Ceased
- 1989-03-23 IL IL89722A patent/IL89722A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 JP JP1069436A patent/JPH024751A/ja active Pending
- 1989-03-23 AU AU31681/89A patent/AU609591B2/en not_active Ceased
- 1989-03-23 IE IE93789A patent/IE64109B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 CA CA000594676A patent/CA1333720C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-24 HU HU891520A patent/HU203075B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-24 TN TNTNSN89042A patent/TNSN89042A1/fr unknown
-
1992
- 1992-07-16 GR GR920401271T patent/GR3005198T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91395C (fi) | Menetelmä 4-halogeeni-3-okso-2-alkoksi-imino-voihappoesterien valmistamiseksi | |
| CA2310324C (en) | Method for preparing bromomethyl-biphenyl derivatives | |
| FR3062850A1 (fr) | Procede de preparation monotope de composes organo-iodes | |
| US5756768A (en) | Process for preparing carboxylic acid derivative | |
| JPH07233106A (ja) | モノヨウ素化芳香族化合物の製造方法 | |
| EP3318546A1 (en) | Process for the chlorination and iodination of compounds using n-hydroxyphthalimide | |
| JP3918883B2 (ja) | ベンゾイルクロライド類の製造方法 | |
| KR20180064393A (ko) | 산 할라이드 용액의 제조 방법, 혼합 용액, 및 모노에스테르 화합물의 제조 방법 | |
| JP2009286717A (ja) | ビスベンゾオキサジノン化合物の製造方法 | |
| FR2505327A1 (fr) | Procede d'halogenation en meta de n-(o,o'-dialkyl phenyl) alaninates et homologues | |
| JPS62129250A (ja) | ２−置換フエニルプロピオン酸またはそのエステルの製造方法 | |
| CA2930089C (en) | Fingolimod hydrochloride process | |
| US5723628A (en) | Process for preparing carboxylic acid derivative | |
| JP4541143B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| JPH0472B2 (fi) | ||
| JP2000044501A (ja) | 芳香族フッ素化合物の製造方法と製造装置 | |
| FR2527600A1 (fr) | Procede de preparation d'acide pyruvique | |
| JP4129307B2 (ja) | ｏ−アルキルフルオロベンゼン類の製造方法 | |
| JP2006213630A (ja) | ２−トリフルオロメチル−６−フルオロベンズアルデヒドおよびその誘導体の製造方法 | |
| JP4370460B2 (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
| JP2608761B2 (ja) | ７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| JPH062697B2 (ja) | トリクロロメチル置換フエニルエ−テル類の製造法 | |
| JP3610413B2 (ja) | 芳香族フッ素化合物の製造方法 | |
| WO2000053564A2 (en) | Benzylic halogenation of alkylbenzoic acid esters | |
| JPS5872561A (ja) | １−置換インドリノン−２ユウドウタイノセイゾウホウ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |