HU203075B - Process for producing 4-halogen-3-oxo-2-alkoxyiminobutyric acid esters - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás (II) általános képletű 4-halogén-3-oxo-2- szín- vagy anti- alkoxi-iminovajsav-észterek előállítására.

A (Π) általános képletű 4-halo-3-oxo-2-alkoxiimino-vajsav-észterek, ahol

R¹ és R² jelentése alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol R¹ különösen előnyös jelentése etilcsoport és R² különösen előnyös jelentése metilcsoport,

X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom, fontos közbenső termékek olyan oldalláncokkal rendelkező savak előállításánál, amelyek a cefalosporin antibiotikumok szintézisénél fontos építőkövek. Ezeket a vegyületeket általában tiokarbamiddal Hantsch-féle ciklizálásnak vetik alá. Az észterek elszappanosítása után a savakat 7-amino-cefalosporánsawal vagy annak valamely származékával alakítják át az antibiotikus hatással rendelkező savamiddá.

Az egyik lehetséges mód ezen kiindulási anyagok előállításához a 4-halogén-3-oxo-2-hidroxi-iminovajsav-észterek diazometánnal vagy dialkil-szulfátokkal történő metilezése. Ilyen reakciókat ismertet például a német szövetségi köztársaságbeli 27 02 501., 27 37 504., 28 06 226. számú közzétételi irat és a német szövetségi köztársaságbeli 27 13 272. számú szabadalmi leírás. Ennek az eljárásnak a hátránya, hogy a kiindulási anyag nehezen hozzáférhető.

Ezért többen vizsgálták a 3-oxo-2-metoxi-imino-vajsav-észterek halogénezését és arra különféle eljárásokat dolgoztak ki. Valamennyi ismert eljárásnál ezt a reakciót a halogénezőszer fajtájától függetlenül inért oldószerben végzik. Az. oldószerek közül alkalmazzák az acetont, a dietil-étert, a hangyasavat, a jégecetet, a dimetil-formamidot és a tetrahidrofuránt. Ilyen eljárásokat ismertet például az európai 007 633., 049 539., vagy 191 507. számú közzétételi irat. Legjobban a metilén-klorid alkalmazása terjedt el.

Halogénezőszerként ismert magának a halogénnek, szulfuril-halogenidnek, N-halogén-szulcinimidnek vagy a piridinium-perhalidoknak az alkalmazása. (Lásd a 007 633. számú európai közzétételi iratot.) Az említett halogénezőszerek közül a klórvegyületek szintézisénél (X = klóratom) elsősorban a szulfuril-klorid, az analóg bróm-vegyületek előállításánál pedig az elemi bróm alkalmazása terjedt el legjobban, A metilén-kloridban végzett brómozás általában szobahőmérsékleten 1 órát tart, míg ugyanabban az oldószerben a szulfuril-kloriddal végzett klórozás 4-10 órát is igénybevesz 35-47 °C közötti hőmérsékleten, vagyis lényegesen lassabban játszódik le. (Lásd a 007 633., a 059 539. vagy a 191 507. számú európai közzétételi iratot vagy a japán 56/100 772. számú közrebocsátási iratot, vagya 4 480 120. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást.) A gyakorlatban ezért a metilénkloridban végzett brómozás terjed el inkább.

Mivel a környezetvédelem és az egészségre káros vegyszerekkel érintkezésbe kerülő személyzet védelme egyre fontosabbá válik, a szokásosan alkalmazott eljárásnál kibocsátott oldószergőzök gondot okoznak. Ha tehát a klórozást a brómozáshoz hasonló gyorsan el lehetne végezni, akkor az erős méregként számontartott brómot helyettesíteni lehetne.

A találmány feladata tehát a metilén-klorid helyett egy alternatíva kidolgozása annak érdekében, hogy ezt a kritikus oldószert ne kelljen alkalmazni. Eredetileg egy oldószer alkalmazása szükségesnek látszott annak érdekében, hogy a reakciót ellenőrzötten és szelektíven lehessen levezetni. Az új eljárásnak egyidejűleg biztosítania kell, hogy brómozás helyett klórozással összemérhető kitermeléshez és összemérhető reakcióidőkhöz lehessen eljutni.

A feladat megoldása során először munkavédelmi szempontból alkalmas, nem káros oldószert kutattunk. A kívánt eredményt nem értük el, viszont meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a halogénezést oldószer alkalmazása nélkül is jó kitermeléssel el lehet végezni.

Ez az eredmény azért különösen meglepő, mert az ismeretek alapján, az erősen megváltozott kon20 centrációviszonyok mellett az oldószeres reakcióhoz képest a szelektivitás kedvezőtlen megváltozása és ezzel együtt a kitermelés lényeges csökkenése lett volna várható.

A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy egy (I) általános képletű 3 -οχο-2-szin- vagy anti-alkoxiimino-vajsav-észtert, amely folyékony halmazállapotú, és ahol

R¹ és R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, közvetlenül oldószer alkalmazása nélkül elemi halo30 génnel reagáltatunk, és a kapott (H) általános képletű 4-halogén-3-oxo-2-szin-vagy anti-alkoxi-iminovajsavészterl, ahol

R¹ és R² jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom, kinyerjük.

Tekintettel arra, hogy a cefalosporin antibiotikumok közül a szinvegyületeknek nagyobb jelentőségük van, a találmány szerint előállított vegyülitek közül előnyösek azok, amelyek képletében az R²040 csoport szinkonfigurációjú.

R¹ és R² előnyös jelentéseire példaként megemlíthetjük a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot. Legelőnyösebbek azonban azok a (I) és (Π) általános képle45 tű vegyületek, amelyek képletében jelentése etücsoport és

R² jelentése metilcsoport.

X előnyös jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, különösen előnyösen klóratom vagy brómatom.

A (I) általános képletű észtereket a német szövetségi köztársaságbeli 27 02 501. számú közzétételi iratban ismertetett eljárással állíthatjuk elő.

A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas55 nak bizonyult 3-oxo-2-alkoxi-imino-vajsav-észterek ipari méretű brómozására. A klórozásnál a kísérleti részleteket kismértékben meg kellett változtatni, ez azonban a várakozás ellenére nem ment a szelektivitás rovására.

A találmány szerinti eljárást például a következőképpen végezhetjük:

Kiindulási anyagként egy (I) általános képletű észtert alkalmazhatunk technikai minőségben vagy desztülációval tisztítva. Az eljárást egy saválló dup65 lafalú, keverővei ellátott reaktorban végezhetjük,

-2HU 203075Β amely belső hőmérővel van ellátva. A klórozást előnyösen nyomásálló edényben végezzük.

Abrómozásnál 1 mól kiindulási vegyülethezO,50,8, előnyösen 0,6 mól brómot használunk. 1540 ’C-on, előnyösen 20 ’C-on a szükséges brómmennyiség 5-15%-át, előnyösen 10%-át adjuk a reakcióelegyhez, előnyösen keverés nélkül. A reakció kezdete a reakcióelegy elszíneződéséből és egy 610 ’C-os hőmérsékletemelkedésből ismerhető fel. A reakcióelegyet ezután 10-25 ’C-ra, előnyösen 15 ’C-ra hű tjük és a maradék brómot keverés közben olyan gyorsan adjuk az elegyhez, hogy a belső hőmérséklet állandó maradjon. A reakció előrehaladását HPLC-vel követjük nyomon, és a reakciót a dibrómozott termékek keletkezésének kezdetekor leállítjuk. A keletkezett hidrogén-bromidot 30 percig nitrogénnel kiűzzük. A gyakorlatban a termék további tisztítás nélkül használható a következő reakciólépésben. Amennyiben a tisztítást szükségesnek tartjuk, azt például desztillációval végezhetjük el.

Klórozásnál a reaktort egy gázbevezetőcsővel is el kell látni. Nagyobb bevezetők számára is alkalmas készülékeknél a gázátáramlási nyílásokat úgy kell megválasztani, hogy kis buborékok elérése érdekében a gáz átáramlási sebessége 5-50 m/s, előnyösen 10-50 m/s, különösen előnyösen 20-30 m/s legyen olyan klóráramnál, amelynél a felszabaduló reakcióhő még elvezethető. Kiegészítő biztonsági berendezésként helyes még egy nyomáskülönbségmérést is beiktatni a klórellátó tartály és a reaktor közé, amely egy gyorszárószelephez kapcsolódik.

A kiindulási anyagot 30-40 ’C-ra melegítjük és elkezdjük a klórbevezetést. Az összes klórmennyiség 5-15%-a, előnyösen 10%-a hozzáadása után indul be a reakció, amely hőmérséklet emelkedéséről ismerhető fel. Amennyiben ez nem következne be, a bevezetést megszakítjuk és a kiindulási anyaghoz 0,1-2 tömeg%, előnyösen 0,1-1 tömeg%, még el• őnyösebben 0,1 tömeg% tömény kénsavat vagy más vízmentes savat (sósavgázt, ecetsavat) mint katalizátort adunk a reakcióelegyhez.

A reakció megindulása után 30-70 ’C-on, előnyösen 40-50 ’C-on, különösen előnyösen 50 ’Con folytatjuk a klórbevezetést. Egy mól szerves anyaghoz összesen 1-1,4 mól, előnyösen 1,2 mól klórt vezetünk be olyan gyorsan, hogy a belső hőmérséklet állandó maradjon. A minden esetben teljes klórozást úgy érhetj ük el, hogy a klórt a nyomáskülönbség mérésig vezetjük és azután a második reakciótermékként keletkező sósavgázt egy 16 tömeg%-os nátronlúgot tartalmazó gázmosóban elnyelet jük. Adott esetben ezt a lépést ismételhetjük a klór teljes bevezetéséig. Előnyösen azonban, ha a sósavgázt 1 -6 barnái, előnyösen 2-6 barnái, különösen előnyösen 3 bar reaktornyomásnál folyamatosan hagyjuk elvezetni. A klórozás így is legalább 99,5%-os.

A klórozott terméket további tisztítás nélkül használhatjuk a következő szintézisíépésnél.

A találmány szerinti eljárással a nagyhatású cefalosporin antibiotikum egyik fontos építőköve előnyösen állítható elő. Mivel oldószer már nem szükséges, a tér-idő-kitermelés lényegesen megnövekszik. Nem jelentkezik az oldószergőzök problémája sem, amelyet egyébként az eltávozó gázokból nehéz eltávolítani. A szokásos halogénezési ejárásokról a találmány szerinti eljárásra való áttéréssel az antibiotikum oldallánc előállítása egyik lépése sem történik már szerves közegben, ezért elmarad az oldószer visszanyerés vagy eltávolítás problémája is. A nagyobb nyomás és nagyobb hőmérséklet alkalmazásával a klórozás sebessége olyan mértékben megnövekszik, hogy a klórozás már a brómozással öszszemérhető idő alatt elvégezhető.

Nem volt előre látható, hogy a találmány szerinti eljárás, amely a bemutatott előnyösek jár, ilyen egyszerű módon elvégezhető.

A (I) általános képletű vegyületek az eddig ismert eljárásokkal tiokarbamiddal alakíthatók a megfelelő tiazol-észterré, amely mint szilárd anyag izolálható és ezután lúgosán elszappanosítható az oldallánccal rendelkező savvá. A kapott sav tisztasága és minősége eléri az ismert eljárásokkal előállított savak tulajdonságait. Ezeknek a savaknak a 7-aminocefalosporánsawal vagy annak származékával képzett amidjai gyógyászati szempontból igen hatásos cefalosporin antibiotikumok.

A következőkben példákon keresztül közelebbről is bemutatjuk a találmányt:

1. példa

4-Bróm-3-oxo-2-szin-metoxiimmo-vajsav-etil

-észter

Keverével és belső hőmérővel ellátott edénybe 100 ml technikai 3-oxo-2-szin-metoxiimino-vajsav-etilésztert helyezünk. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 ml elemi brómot. A reakció beindulása a reakcióelegy színváltozásából és egy 610 ’C-os hőmérsékletnövekedésből ismerhető fel. Ezalatt a kezdeti periódus alatt a reakcióelegyet nem keverjük.

A reakcióelegyet ezután 15 ’C-ra hűtjük és 1417 ml brómot olymódon adagolunk hozzá, hogy a belső hőmérséklet a 20 ’C-ot ne lépje túl. Ez vízhűtés mellett mintegy 30 percig tart. A reakciót akkor állítjuk le, amikor a HPLC-vel megállapítjuk a szerves komponens tökéletes átalakulását.

(Kitermelés: kvantitatív)

Az oldott hidrogén-bromidot 30 percen keresztül nitrogénnel üzzük ki.

2. példa

4-Klór-3-oxo-2-szin-metoxi-imino-vajsav-etil

-észter

Kettős falú keverővei és belső hőmérővel ellátott reaktorba 30 ml technikai 3-oxo-2-szin-metoxiimino-vajsav-etil-észtert helyezünk 30 ’C-on. Üvegszürővel ellátott bevezetőcsövön keresztül 7 óra alatt 160 g klórt vezetünk a reakcióelegybe normál nyomáson. A belső hőmérsékletet 32-35 ’C-ra állítjuk be. A klór bevezetési sebessége kezdetben 8-101/óra, a reakció vége felé 11/óra lehet, így a távozó sósavgázzal nem kerül a nátronlúggal működő abszorberbe nagyobb klórmennyiség.

A reakció előrehaladását HPLC-vel ellenőrizzük. A teljes klór mennyiség bevezetése után 15 percig a bevezetőcsövön nitrogént áramoltatunk és így az oldott sósavgázt kiűzzük. 390 g nyers terméket kapunk, amely szobahőmérsékleten tárolható és

-3HU 203075Β közvetlenül tovább feldolgozható. (Kitermelés: kvantitatív)

Tisztítás esetén a termék 1 mbar nyomáson 9296 ’C között desztillál. A desztillátum NMR spektruma a következő: 5 δ (ppm): 4,59 (s, CH2CI); 4,37 (q, 7,2 Hz, CH2CH3); 4,13 (s, OCH3); 1,35 (t, 7,2 Hz, CH2CH3).

3. példa

4-Klór-3-oxo-2-szin-metoxi-imino-vajsav-etil 10 -észter

Egy 250 literes zománcozott, a fentiekben ismertetett felszereléssel ellátott, nyomásálló reaktorba 111 kg technikai 3-oxo-2-szin-metoxi-imino-vajsav-etilésztert helyezünk 40 °C-on. 42,8 kg klórt 15 olyan gyorsan vezetünk be, hogy a első hőmérséklet fenékhűtéssel 50 °C-on tartható. A minimális időigény ehhez másfél óra. Amennyiben 3,9 kg klór bevezetése után a reakció nem indulna be, amit a hőmérséklet változásáról ismerhetünk fel, a reakciót 20 le kell állítani és 0,1 tömeg% kénsav hozzáadása után újra be kell indítani. Amennyiben a reaktor hőmérséklete túlságosan erős hűtés következtében 40 ’C alá süllyedne, a klórbevezetést csak a reaktor tartalmának felmelegítése után lehet folytatni. 25

A reaktorban a túlnyomást egy biztosítószeleppel 3 báron tartjuk. Az eláramló gázt mosóedénybe vezetjük, amely 120 liter 16 tömeg%-os nátronlúgot tartalmaz. Az eljárással 130 kg nyersterméket állítunk elő, amely további tisztítás és fel- 30 dolgozás nélkül használható a következő reakciólépéshez. (Kitermelés: kvantitatív)

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 35

   1. Eljárás (Π) általános képletű 4-halogén-3 -oxo6
2. 2-szin- vagy anti-alkoxi-imino-vajsav-észterek vagy izomerkeverék előállítására, ahol R¹ és R^z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-oxo-2-alkoxi-imino-vajsav-észterek elemi halogénnel történő halogénezésével, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű folyékony 3-oxo-2-alkoxi-iminovajsav-észtert - ahol

   R¹ és R² jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport közvetlenül oldószer felhasználása nélkül reagáltatunk elemi halogénnel, és a kapott (Π) általános képletű 4-halogén-3-oxo-2-alkoxi-imino-vajsavésztert - ahol

   R¹ és R^z jelentése a fenti és

   X jelentése halogénatom kinyerjük.

   2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az R^ZOcsoport színkonfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^r jelentése etilcsoport és R² jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénként elemi klórt vagy brómot alkalmazunk.
5. 5. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénként elemi klórt alkalmazunk, a reakciót 30-70 ’C közötti hőmérsékleten és 1 -6 bar közötti nyomáson végezzük.
6. 6. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénként elemi brómot alkalmazunk, a reakciót 10-40 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.