JP2023526353A - アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレートの連続製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレートを製造するための新規な連続的方法に関する。
Description
本発明は、連続流反応条件を用いたアルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート５を作製するための、新規な技術規模の方法に関する。アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート５は、ＷＯ２０１８／０２４６５３、ＷＯ２０１９／１４９６５７、ＷＯ２０１９／１４９６５８およびＷＯ２０１９／１４９６５９に記載の化合物を調製するための主要中間体である。
中間体６および７を介した４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニトリル４の合成は、T. Ichikawa et al. (J. Heterocycl. Chem. 1965, 253)に記載されている。
スキーム１
スキーム１
４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニトリル４の文献による合成の主な欠点は、中間化合物６および７（化合物４と同様に）が高エネルギー物質であることである。Ｄ．Ｓ．Ｂｏｈｌｅらは、化合物６が「ＤＳＣ実験の際に約１３０℃で爆発し、サンプルカップを粉砕する」と記載している（J. Org. Chem 2000, 65, 1139）。さらに、化合物６のオキサジアゾール７への環化を誘導するために、水性反応混合物を還流下で加熱する必要がある。このことは、特にこの変換をスケールアップする際に、安全性の問題を引き起こす可能性がある。
文献による合成の別の重要な欠点は、オキサジアゾール７からオキサジアゾール４への脱オキシム化のために鉛化合物を使用することである。医薬品の調製時に毒性のある鉛を使用することは、いずれにせよ疑問が残る。しかし、大部分の文献の記載では、鉛は化学量論的量かそれ以上の量で使用されているほどである。したがって、基質に対する鉛化合物の重量負荷は大きい。その結果、大量の有毒な鉛廃棄物が発生する。
鉛含有試薬の他の選択肢として、ＷＯ２０１８／４４６６３には、穏やかな酸化剤としての酸化マンガン（ＩＶ）の使用が記載されている。しかし、副産物としてアミドがかなりの量で形成されるため、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで精製した。これは技術的なスケールには厳しい欠点であり、大規模な場合、カラムクロマトグラフィーは非常に時間および費用がかかってしまう。さらに、高エネルギー中間体のリスクは、この方法では克服できない。
文献による合成の別の重要な欠点は、オキサジアゾール７からオキサジアゾール４への脱オキシム化のために鉛化合物を使用することである。医薬品の調製時に毒性のある鉛を使用することは、いずれにせよ疑問が残る。しかし、大部分の文献の記載では、鉛は化学量論的量かそれ以上の量で使用されているほどである。したがって、基質に対する鉛化合物の重量負荷は大きい。その結果、大量の有毒な鉛廃棄物が発生する。
鉛含有試薬の他の選択肢として、ＷＯ２０１８／４４６６３には、穏やかな酸化剤としての酸化マンガン（ＩＶ）の使用が記載されている。しかし、副産物としてアミドがかなりの量で形成されるため、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで精製した。これは技術的なスケールには厳しい欠点であり、大規模な場合、カラムクロマトグラフィーは非常に時間および費用がかかってしまう。さらに、高エネルギー中間体のリスクは、この方法では克服できない。
Ａ．Ｂ．ＳｈｅｒｅｍｅｔｅｖおよびＶ．Ａ．Ｄｏｒｏｋｈｏｖらは、塩化メチレン中、触媒量のニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナートの存在下で、アセト酢酸エチルが４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニトリル４のニトリル基に付加することを示した。酢酸を加えて加熱すると、分子内環化を介してエチル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート５ａが得られる（Mendeleev Communication 1994, 4, 57; Russian Chemical Bulletin, Int. Ed., 2001, 50, 1280）。
本発明は、過圧下の一体型連続フローシステムをバッチ反応器と組み合わせることによって、アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート５
（式中、ＲはＣ1-3－アルキルである）
を製造するための方法であって、
（ａ）適切な溶媒中、適切な酸の存在下、好ましくは酢酸の存在下で、マロノニトリルを亜硝酸ナトリウムと反応させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）によって得られた反応混合物を適切なトルエンスルホン酸誘導体、好ましくはｐ－トルエンスルホニルクロリドと反応させて化合物２
を得るステップ；
（ｃ）適切な溶媒中、化合物２をヒドロキシルアミンまたは適切なヒドロキシルアミン塩と反応させて化合物３
を得るステップ；
（ｄ）適切な溶媒中、塩基の存在下で約１２０℃に加熱しながら化合物３を環化して、オキサジアゾール４
を得るステップ；
（ｅ）相分離により、反応混合物から水を除去するステップ；
（ｆ）ステップ（ｅ）の後に得られた反応混合物中の化合物４を、バッチ反応器中、適切な溶媒中、酢酸亜鉛等のルイス酸の存在下で、式
（ｅ）相分離により、反応混合物から水を除去するステップ；
（ｆ）ステップ（ｅ）の後に得られた反応混合物中の化合物４を、バッチ反応器中、適切な溶媒中、酢酸亜鉛等のルイス酸の存在下で、式
の適切なベータ－ケトエステルとその場で縮合させるステップ；および
（ｇ）バッチ反応器から化合物５を単離するステップ
を含む方法を提供する。
上記方法において、ベータ－ケトエステルは、Ｃ1-3－アルキルベータ－ケトエステルである。好ましくは、エチルベータ－ケトエステルが使用される。これに対応して、下記スキーム２において、ＲはＣ1-3－アルキルである。好ましくは、Ｒはエチルである。
本発明による方法は、工業的規模での使用に適している。
スキーム２（ｎ．ｉ＝単離せず）
本発明によるフロープロセスは、以下の特徴を有することにより、先行技術の方法の欠点を克服している。
１）高エネルギーの中間体６および７を回避する。
２）安価で容易に入手可能な出発物質および試薬を利用する。
３）最終生成物を単離するだけ済むように、あらゆる中間体の単離を回避する。
４）４を除く全ての中間体の蓄積を排除する。
５）高エネルギーの中間体４を含む溶液の蒸留を回避する。
６）各ステップについて高い平均収率で、アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート５を高純度で得る。
７）５回全てのステップで必要な溶媒を、類似のバッチプロセスと比べて約６０％削減する。
１）高エネルギーの中間体６および７を回避する。
２）安価で容易に入手可能な出発物質および試薬を利用する。
３）最終生成物を単離するだけ済むように、あらゆる中間体の単離を回避する。
４）４を除く全ての中間体の蓄積を排除する。
５）高エネルギーの中間体４を含む溶液の蒸留を回避する。
６）各ステップについて高い平均収率で、アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート５を高純度で得る。
７）５回全てのステップで必要な溶媒を、類似のバッチプロセスと比べて約６０％削減する。
ステップ（ａ）
ステップ（ａ）に適した酸としては、塩酸および臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、または酢等の有機酸が挙げられる。好ましくは、酢酸が使用される。
ステップ（ａ）に適した溶媒は水である。
ステップ（ａ）は、好ましくは２０～４０℃の温度で１５秒～５分間、好ましくは約３０℃の温度で実施される。
連続フロープロセス全体は、好ましくは、少なくとも２ｂａｒの過圧下のシステムで実施される。過圧は、ステップ（ａ）における化学反応によるガス発生およびステップ（ｄ）における溶媒の過熱によって引き起こされ、反応器の末端付近の背圧調整器によって維持される。好ましくは、過圧は２～１５ｂａｒの間、より好ましくは６～１０ｂａｒの間である。
ステップ（ａ）に適した酸としては、塩酸および臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、または酢等の有機酸が挙げられる。好ましくは、酢酸が使用される。
ステップ（ａ）に適した溶媒は水である。
ステップ（ａ）は、好ましくは２０～４０℃の温度で１５秒～５分間、好ましくは約３０℃の温度で実施される。
連続フロープロセス全体は、好ましくは、少なくとも２ｂａｒの過圧下のシステムで実施される。過圧は、ステップ（ａ）における化学反応によるガス発生およびステップ（ｄ）における溶媒の過熱によって引き起こされ、反応器の末端付近の背圧調整器によって維持される。好ましくは、過圧は２～１５ｂａｒの間、より好ましくは６～１０ｂａｒの間である。
ステップ（ｂ）
ステップ（ｂ）の試薬として有用なトルエンスルホン酸誘導体としては、ｐ－トルエンスルホン酸無水物およびｐ－トルエンスルホン酸クロリドが挙げられる。好ましくは、p-トルエンスルホン酸クロリドが使用される。
ステップ（ｂ）に適した溶媒としては、２－メチル－テトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）および１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、水、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｂ）は、好ましくは２０～４０℃の温度で１５秒～５分間、より好ましくは約３０℃の温度で実施される。
ステップ（ｂ）の試薬として有用なトルエンスルホン酸誘導体としては、ｐ－トルエンスルホン酸無水物およびｐ－トルエンスルホン酸クロリドが挙げられる。好ましくは、p-トルエンスルホン酸クロリドが使用される。
ステップ（ｂ）に適した溶媒としては、２－メチル－テトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）および１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、水、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｂ）は、好ましくは２０～４０℃の温度で１５秒～５分間、より好ましくは約３０℃の温度で実施される。
ステップ（ｃ）
ステップ（ｃ）に適した溶媒としては、２－メチル－テトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）および１，４－ジオキサン等のエーテル、水、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｃ）は、好ましくは２０～４０℃の温度で１５秒～５分間、より好ましくは約３０℃の温度で実施される。
好適なヒドロキシルアミン塩としては、塩化ヒドロキシルアンモニウムおよび硫酸ヒドロキシルアンモニウムが挙げられる。塩化ヒドロキシルアンモニウムが好ましい。ステップ（ｃ）に適した塩基としては、トリエチルアミン等の有機塩基、または酢酸アルカリ、炭酸アルカリおよび炭酸水素アルカリ等の無機塩基が挙げられる。好適な酢酸塩の例は、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、および酢酸カリウムである。好適な炭酸塩の例は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムである。好適な炭酸水素塩の例は、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムである。好ましくは、酢酸カリウムが使用される。
ステップ（ｃ）に適した溶媒としては、２－メチル－テトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）および１，４－ジオキサン等のエーテル、水、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｃ）は、好ましくは２０～４０℃の温度で１５秒～５分間、より好ましくは約３０℃の温度で実施される。
好適なヒドロキシルアミン塩としては、塩化ヒドロキシルアンモニウムおよび硫酸ヒドロキシルアンモニウムが挙げられる。塩化ヒドロキシルアンモニウムが好ましい。ステップ（ｃ）に適した塩基としては、トリエチルアミン等の有機塩基、または酢酸アルカリ、炭酸アルカリおよび炭酸水素アルカリ等の無機塩基が挙げられる。好適な酢酸塩の例は、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、および酢酸カリウムである。好適な炭酸塩の例は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムである。好適な炭酸水素塩の例は、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムである。好ましくは、酢酸カリウムが使用される。
ステップ（ｄ）
ステップ（ｄ）に適した塩基としては、トリエチルアミン等の有機塩基、または酢酸アルカリ、炭酸アルカリ、および炭酸水素アルカリ等の無機塩基が挙げられる。好適な酢酸塩の例は、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、および酢酸カリウムである。好適な炭酸塩の例は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムである。好適な炭酸水素塩の例は、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムである。好ましくは、酢酸カリウムが使用される。
ステップ（ｄ）に適した溶媒としては、１，４－ジオキサンおよび２－メチル－テトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）等のエーテル、水、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｄ）は、好ましくは１１０～１３０℃、より好ましくは約１２０℃の温度で１５秒～５分間、少なくとも２ｂａｒの圧力下で実施される。
ステップ（ｄ）に適した塩基としては、トリエチルアミン等の有機塩基、または酢酸アルカリ、炭酸アルカリ、および炭酸水素アルカリ等の無機塩基が挙げられる。好適な酢酸塩の例は、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、および酢酸カリウムである。好適な炭酸塩の例は、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムである。好適な炭酸水素塩の例は、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムである。好ましくは、酢酸カリウムが使用される。
ステップ（ｄ）に適した溶媒としては、１，４－ジオキサンおよび２－メチル－テトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）等のエーテル、水、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｄ）は、好ましくは１１０～１３０℃、より好ましくは約１２０℃の温度で１５秒～５分間、少なくとも２ｂａｒの圧力下で実施される。
ステップ（ｅ）
ステップ（ｅ）は、連続式またはバッチ式で、好ましくは、遠心抽出器またはバッチ反応器を使用することにより、約２０～４５℃で、抽出溶媒として非極性溶媒を使用して実施され得る。ヘプタン、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびトルエンは、好適な非極性抽出溶媒である。連続抽出のためには、溶媒としてトルエンまたはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを使用することが好ましい。連続抽出にとって最も好ましいのは、約３０℃の温度で、溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを使用することである。バッチ抽出にとっては、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルが好ましい。
ステップ（ｅ）は、連続式またはバッチ式で、好ましくは、遠心抽出器またはバッチ反応器を使用することにより、約２０～４５℃で、抽出溶媒として非極性溶媒を使用して実施され得る。ヘプタン、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびトルエンは、好適な非極性抽出溶媒である。連続抽出のためには、溶媒としてトルエンまたはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを使用することが好ましい。連続抽出にとって最も好ましいのは、約３０℃の温度で、溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを使用することである。バッチ抽出にとっては、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルが好ましい。
ステップ（ｆ）
ステップ（ｆ）に適したベータ－ケトエステルは、Ｃ1-3－アルキルベータ－ケトエステルからなる群から選択される。好ましくは、エチルベータ－ケトエステルが使用される。
ステップ(f)に適したルイス酸としては、酢酸亜鉛等の亜鉛塩が挙げられる。酢酸亜鉛二水和物ならびに無水酢酸亜鉛をいずれも使用し得る。好ましくは、ルイス酸として酢酸亜鉛二水和物が使用される。
ステップ（ｆ）に適した溶媒としては、１，４－ジオキサン、２－メチル－テトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル、エタノール等のアルコール、トルエン等の非極性溶媒、ならびにそれらのあらゆる混合物が挙げられる。好ましいエーテルは１，４－ジオキサンであり、好ましいアルコールはエタノールである。
ステップ（ｆ）は、好ましくは６０～１００℃、より好ましくは約７０℃の温度で、２～２４時間実施する。
ステップ（ｇ）
ステップ（ｇ）においては、化合物５を、好ましくは、蒸留により単離してトルエンおよび２－メチル－テトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）を除去し、水等の抗溶媒の添加により沈殿させ、ろ過により単離する。
あるいは、４のＭＴＢＥ抽出物をエタノール中で反応させて５を得ることにより、抗溶媒水の単純添加による５の結晶化および単離、または５への反応時間中の追加溶媒留去のいずれかを実施し、全収率の空時収率を増加させ得る。
装置
ステップ（ａ）～（ｄ）のための適切なフロー反応器は、特にステップ（ｂ）および（ｃ）のために、混合を促進する設計上の特徴（衝突点または静的混合器等）を備え、耐腐食性であり（例えば、ガラスまたはハステロイ（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ））、最大１５ｂａｒの操作圧力に安全に抵抗性であり得、溶媒の沸騰を最小化または防止する背圧調整装置を備え、急速加熱および冷却（選択性を維持するために約５０Ｗ／ｋｇ／ｈ＝１８０ｋＪ／ｇ）可能で、反応が生じて完了するまで十分に長い滞留量を有することである。追加の安全機能（例えば、安全弁、逆流防止弁）は必須ではない。ポンプは、必要な流量と圧力で、できれば脈動のない、少なくとも脈動の少ないポンプを選択する必要がある。
ステップ（ｆ）に適したベータ－ケトエステルは、Ｃ1-3－アルキルベータ－ケトエステルからなる群から選択される。好ましくは、エチルベータ－ケトエステルが使用される。
ステップ(f)に適したルイス酸としては、酢酸亜鉛等の亜鉛塩が挙げられる。酢酸亜鉛二水和物ならびに無水酢酸亜鉛をいずれも使用し得る。好ましくは、ルイス酸として酢酸亜鉛二水和物が使用される。
ステップ（ｆ）に適した溶媒としては、１，４－ジオキサン、２－メチル－テトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル、エタノール等のアルコール、トルエン等の非極性溶媒、ならびにそれらのあらゆる混合物が挙げられる。好ましいエーテルは１，４－ジオキサンであり、好ましいアルコールはエタノールである。
ステップ（ｆ）は、好ましくは６０～１００℃、より好ましくは約７０℃の温度で、２～２４時間実施する。
ステップ（ｇ）
ステップ（ｇ）においては、化合物５を、好ましくは、蒸留により単離してトルエンおよび２－メチル－テトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）を除去し、水等の抗溶媒の添加により沈殿させ、ろ過により単離する。
あるいは、４のＭＴＢＥ抽出物をエタノール中で反応させて５を得ることにより、抗溶媒水の単純添加による５の結晶化および単離、または５への反応時間中の追加溶媒留去のいずれかを実施し、全収率の空時収率を増加させ得る。
装置
ステップ（ａ）～（ｄ）のための適切なフロー反応器は、特にステップ（ｂ）および（ｃ）のために、混合を促進する設計上の特徴（衝突点または静的混合器等）を備え、耐腐食性であり（例えば、ガラスまたはハステロイ（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ））、最大１５ｂａｒの操作圧力に安全に抵抗性であり得、溶媒の沸騰を最小化または防止する背圧調整装置を備え、急速加熱および冷却（選択性を維持するために約５０Ｗ／ｋｇ／ｈ＝１８０ｋＪ／ｇ）可能で、反応が生じて完了するまで十分に長い滞留量を有することである。追加の安全機能（例えば、安全弁、逆流防止弁）は必須ではない。ポンプは、必要な流量と圧力で、できれば脈動のない、少なくとも脈動の少ないポンプを選択する必要がある。
全般的な定義
本明細書で明確に定義されていない用語は、本開示および文脈を考慮して当業者が示すであろう意味が付与されるべきである。
本発明の化合物が化学名および式で表されている場合、矛盾する場合は式を優先する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、所定の化学式または名称は、互変異性体、回転体、および全ての立体、光学および幾何異性体（例えば、Ｅ／Ｚ異性体等を含むエナンチオマー、ジアステレオマー）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの種々の割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそれらの異性体およびエナンチオマーが存在する前記形態のいずれかの混合物、ならびに例えば水和物等のそれらの溶媒和物を包含する。
略語
ｓ 秒
ｍｉｎ 分
Ａ％ 面積率
実験の部
注：全ての中間体は高エネルギー化合物であり、副生成物として有毒ガスが発生する。安全対策に特に注意が必要である。
本明細書で明確に定義されていない用語は、本開示および文脈を考慮して当業者が示すであろう意味が付与されるべきである。
本発明の化合物が化学名および式で表されている場合、矛盾する場合は式を優先する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、所定の化学式または名称は、互変異性体、回転体、および全ての立体、光学および幾何異性体（例えば、Ｅ／Ｚ異性体等を含むエナンチオマー、ジアステレオマー）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの種々の割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそれらの異性体およびエナンチオマーが存在する前記形態のいずれかの混合物、ならびに例えば水和物等のそれらの溶媒和物を包含する。
略語
ｓ 秒
ｍｉｎ 分
Ａ％ 面積率
実験の部
注：全ての中間体は高エネルギー化合物であり、副生成物として有毒ガスが発生する。安全対策に特に注意が必要である。
（実施例１）
連続抽出によるエチル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート５の合成。
（合成全体のステップａ～ｇ）
連続抽出によるエチル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート５の合成。
（合成全体のステップａ～ｇ）
１．水（７．２２ｋｇ）および酢酸（０．９５５ｋｇ）中のマロノニトリル（１．００ｋｇ）の溶液をステンレス製の混合タンク中で調製した。この懸濁液を、全ての固形物が溶解するまで撹拌した。得られた溶液をチャコールカートリッジに通し、ガラス瓶に回収すると、無色透明の溶液が得られた。（ストリーム１）
２．亜硝酸ナトリウム（１．０９７ｋｇ）および水（４．００５ｋｇ）をガラス瓶に添加し、固形物が溶解するまで撹拌した。（ストリーム２）
３．トルエンスルホニルクロリド（３．０８８ｋｇ）をカーボイに添加し、窒素ガスでブランケティングした。１，４－ジオキサン（１８．２２ｋｇ）および２－メチルテトラヒドロフラン（６．２９０ｋｇ）を添加し、懸濁液を撹拌して固体を溶解させた。（ストリーム３）
４．酢酸カリウム（５．０６７ｋｇ）、水（２５．７５ｋｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．０７３ｋｇ）および１，４－ジオキサン（１２．９３ｋｇ）をガラスカーボイに添加した。この懸濁液を、全ての固形物が溶解するまで撹拌した。（ストリーム４）
５．それぞれの供給ストリームは、それを送り出すのに適したポンプに接続されていた。
２．亜硝酸ナトリウム（１．０９７ｋｇ）および水（４．００５ｋｇ）をガラス瓶に添加し、固形物が溶解するまで撹拌した。（ストリーム２）
３．トルエンスルホニルクロリド（３．０８８ｋｇ）をカーボイに添加し、窒素ガスでブランケティングした。１，４－ジオキサン（１８．２２ｋｇ）および２－メチルテトラヒドロフラン（６．２９０ｋｇ）を添加し、懸濁液を撹拌して固体を溶解させた。（ストリーム３）
４．酢酸カリウム（５．０６７ｋｇ）、水（２５．７５ｋｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．０７３ｋｇ）および１，４－ジオキサン（１２．９３ｋｇ）をガラスカーボイに添加した。この懸濁液を、全ての固形物が溶解するまで撹拌した。（ストリーム４）
５．それぞれの供給ストリームは、それを送り出すのに適したポンプに接続されていた。
６．ストリーム１（１８．８ｍＬ／分）、ストリーム２（９．５９ｍＬ／分）、ストリーム３（５７ｍＬ／分）、ストリーム４（４７ｍＬ／分）およびトルエン（２０ｍＬ／分）のためのポンプ、ならびに第１の遠心分離および第２の遠心分離のためのモーターを始動させた。平均滞留時間は、ステップａ、ｂ、ｃ、およびｄでそれぞれ１．７５分、１．７５分、０．３８分、および１．８９分である。熱交換機能の電源を投入した。
７．反応混合物は、ＨＰＬＣで判定した場合に、フローの平衡化および全ての化学変換の完了が観察されるまで廃棄され、その時点で受け容器を交換し、反応混合物を収集した。これらの正確な条件下での典型的な変換は、２１０ｎｍでＨＰＬＣ Ａ％が９７超である（Ａ％４ ｖｓ Ａ％２＋ Ａ％３）。
８．水層および有機層を、いずれかの出発物質溶液が消費されるまで、または所望の実行時間が達成されるまで収集した。各収集容器は、プロセスが正常に動作することを確認するためにＨＰＬＣで測定された（典型的な水性濃度＝０．１～０．２質量％のオキサジアゾール４、典型的な有機物濃度＝２．２～２．４質量％）。
９．二酢酸亜鉛二水和物（３．２３０ｋｇ）を不活性化バッチ反応器に投入した。有機層を投入し、懸濁液を撹拌した。
７．反応混合物は、ＨＰＬＣで判定した場合に、フローの平衡化および全ての化学変換の完了が観察されるまで廃棄され、その時点で受け容器を交換し、反応混合物を収集した。これらの正確な条件下での典型的な変換は、２１０ｎｍでＨＰＬＣ Ａ％が９７超である（Ａ％４ ｖｓ Ａ％２＋ Ａ％３）。
８．水層および有機層を、いずれかの出発物質溶液が消費されるまで、または所望の実行時間が達成されるまで収集した。各収集容器は、プロセスが正常に動作することを確認するためにＨＰＬＣで測定された（典型的な水性濃度＝０．１～０．２質量％のオキサジアゾール４、典型的な有機物濃度＝２．２～２．４質量％）。
９．二酢酸亜鉛二水和物（３．２３０ｋｇ）を不活性化バッチ反応器に投入した。有機層を投入し、懸濁液を撹拌した。
１０．バッチ反応器にアセト酢酸エチル（４．７８８ｋｇ）を添加した。
１１．このバッチを７０℃に加熱して２４時間置いた。
１２．目標の転化率を満たした後、懸濁液を蒸留し、２－ＭｅＴＨＦおよびトルエンが除去されるまで１，４－ジオキサンを添加した。
１３．水を添加し、バッチ内温度を６５～７０℃に維持した。
１４．結晶化が起こった後、バッチを６５～７０℃で２０分間熟成させた。
１５．約１時間かけてバッチを室温まで冷却した。
１６．バッチをろ過した。
１７．ケーキを水（４．０００ｋｇ）で洗浄した。
１８．ケーキをトレーに移動し、窒素ガスパージ下、４０℃で１６時間乾燥して、固体を得た（全収率３５％、１．１７０ｋｇ）。
１１．このバッチを７０℃に加熱して２４時間置いた。
１２．目標の転化率を満たした後、懸濁液を蒸留し、２－ＭｅＴＨＦおよびトルエンが除去されるまで１，４－ジオキサンを添加した。
１３．水を添加し、バッチ内温度を６５～７０℃に維持した。
１４．結晶化が起こった後、バッチを６５～７０℃で２０分間熟成させた。
１５．約１時間かけてバッチを室温まで冷却した。
１６．バッチをろ過した。
１７．ケーキを水（４．０００ｋｇ）で洗浄した。
１８．ケーキをトレーに移動し、窒素ガスパージ下、４０℃で１６時間乾燥して、固体を得た（全収率３５％、１．１７０ｋｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.61 (bs, 2H), 4.35 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％＞９８％。
２１０ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％＞９８％。
Claims (20)
- 過圧下の一体型連続フローシステムをバッチ反応器と組み合わせることによって、アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート５
（式中、ＲはＣ1-3－アルキルである）
を製造するための方法であって、
（ａ）適切な溶媒中、適切な酸の存在下で、マロノニトリルを亜硝酸ナトリウムと反応させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）によって得られた反応混合物を適切なトルエンスルホン酸誘導体と反応させて化合物２
を得るステップ；
（ｃ）適切な溶媒中、化合物２をヒドロキシルアミンまたは適切なヒドロキシルアミン塩と反応させて化合物３
を得るステップ；
（ｄ）適切な溶媒中、塩基の存在下で約１２０℃に加熱しながら化合物３を環化して、オキサジアゾール４
を得るステップ；
（ｅ）相分離により、反応混合物から水を除去するステップ；
（ｆ）ステップ（ｅ）の後に得られた反応混合物中の化合物４を、バッチ反応器中、適切な溶媒中、ルイス酸の存在下で、式
の適切なベータ－ケトエステルとその場で縮合させるステップ；および
（ｇ）前記バッチ反応器から化合物５を単離するステップ
を含む方法。 - ステップ（a）において、前記適切な酸として塩酸、臭化水素酸または酢酸が使用され、前記溶媒として水が使用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ａ）が、少なくとも２ｂａｒの過圧下で、２０～４０℃の温度で１５秒～５分間実施されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
- ステップ（ａ）において、約３０℃の温度で１５秒～５分間、前記好適な酸として酢酸が使用され、前記溶媒として水が使用されることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｂ）において、前記トルエンスルホン酸誘導体がトルエンスルホン酸無水物またはトルエンスルホン酸クロリドであり、前記反応が、２０～４０℃の温度で１５秒～５分間実施されることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｂ）において、前記トルエンスルホン酸誘導体がトルエンスルホン酸クロリドであり、前記反応が、約３０℃の温度で１５秒～５分間実施されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｃ）において、溶媒としてエーテル、水またはそれらの混合物が使用され、前記反応が、２０～４０℃の温度で１５秒～５分間実施されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｃ）において、前記適切な溶媒として２－メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、水、またはそれらの混合物が使用され、前記適切なヒドロキシルアミン塩として塩化ヒドロキシルアミンアンモニウムが使用され、前記反応が、約３０℃の温度で１５秒～５分間実施されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｄ）において、前記環化が、前記溶媒としてエーテル、水またはそれらの混合物が使用され、トリエチルアミン、酢酸アルカリ、炭酸アルカリまたは炭酸水素アルカリの存在下で、少なくとも２ｂａｒの圧力下、１１０～１３０℃の温度で１５秒～５分間実施されることを特徴とする、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｄ）において、前記酢酸アルカリが、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、および酢酸カリウムからなる群から選択され；前記炭酸アルカリが、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択され；前記炭酸水素アルカリが、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムからなる群から選択され；前記エーテルが、１，４－ジオキサンまたは２－メチルテトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｅ）において、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ヘプタン、酢酸イソプロピル等の非極性抽出溶媒を使用して約２０～４５℃で抽出することにより水を除去することを特徴とする、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｅ）において、抽出溶媒としてトルエンまたはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを使用して約２０～４５℃で抽出することにより、水を連続的に除去することを特徴とする、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｅ）において、抽出溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを使用して約３０℃で抽出することにより、水を連続的に除去することを特徴とする、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｅ）において、抽出溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを使用して約２０℃でバッチプロセスで水を除去することを特徴とする、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｆ）において、前記その場での縮合が、エーテル、アルコール、非極性溶媒、またはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、ルイス酸としての亜鉛塩の存在下、６０～１００℃の温度で２～２４時間実施されることを特徴とする、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｆ）において、前記その場での縮合が、１，４－ジオキサン、２－メチル－テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、およびエタノール、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、前記ルイス酸としての酢酸亜鉛の存在下、６０～１００℃の温度で２～２４時間実施されることを特徴とする、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｇ）において、抗溶媒の添加により化合物５を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｇ）において、水の添加により化合物５を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｇ）において、請求項１６または１７のように化合物５を沈殿させる前に、前記反応溶媒を、好ましくは反応プロセスそれ自体の間に、留去することを特徴とする、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
- Ｒがエチルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
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