CN1016167B - 4-卤代-3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯的制备方法 - Google Patents

4-卤代-3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯的制备方法

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Abstract

在无溶剂条件下，用卤索将液态作用物3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯卤化制备4-卤代-3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯的方法。

Description

4-卤代-3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯的通式如下：
Figure 89101623_IMG3
式中R1和R2代表烷基，并以C1-C4烷基较好，尤其是R1代表乙基，R2代表甲基;X代表卤素，最好为氯或溴，该类化合物是制备侧链酸的中间产物，而该侧链酸在制备头孢菌素类抗菌素中是一个重要的结构单元。通常是使该化合物先与硫脲发生汉栖环化反应。然后，在进行酯水解之后，使生成的酸再与7-氨基头孢菌素酸（7-aminocephalosporanic acid）或它的衍生物反应，便得到具有抗菌活性的酰胺。
合成上述前体化合物的一种可行方法是用重氮甲烷或二烷基硫酸酯将4-卤代-3-氧代-2-羟基亚氨基丁酸酯甲基化（西德专利申请公开号2，702，501、2，737，504和2，806，226;西德专利2，713，272），但按这条反应路线合成上述前体化合物困难较大。
由于3-氧代-2-甲氧亚氨基丁酸酯的卤化反应的各种方法是已知的，因此它被广泛地采用。已知所有的转换过程都是在惰性溶剂中进行，而与卤化剂无关。建议使用的惰性溶剂包括丙酮、乙醚、甲酸、冰醋酸、二甲基甲酰胺和四氢呋喃（欧洲专利0.007，633，欧洲专利0，049，539和欧洲专利0，191，507）。二氯甲烷使用得最普遍。
应用的卤化剂有卤素、磺酰卤、N-卤代琥珀酰亚胺和全卤吡啶嗡（欧洲专利0.007，633）。就上述卤化剂而言，广泛应用的有磺酰氯[制备氯代化合物（X＝Cl）]和元素溴[制备类似的溴代化合物]。于室温下，在二氯甲烷中进行溴化反应，通常需要1小时，而在相同溶剂和35～42℃下，用磺酰氯进行氯化反应，则需4～10小时（欧洲专利0，007，633，欧洲专利0，059，539，欧洲专利0，191，507，日本专利申请56/100，772，美国专利4，480，120），故反应进行得相当慢。因此，在二氯甲烷中进行溴化反应在实际应用中是较有利的。
随着人们对环境保护和保护人体免遭化学物质对人身健康危害敏感性的增加，在常规方法中，溶剂蒸汽的排放已被视为一个问题。假若有可能使氯化反应的速度类似于溴化反应，那么就有可能避免使用毒性较高的溴。
因此，本发明的目的是要找到一种替代二氯甲烷的方法，以避免将来使用这种危险的溶剂。不过，为了保证反应能以可控制和有选择的方式进行，原则上似乎必须使用溶剂。同时，本发明是提供的用氯化反应代替溴化反应的新方法还要有大致相同的产率和反应时间。
最初，从职业卫生的角度，对可采用的其它溶剂的适合性进行了检验，尽管这并没达到预期的目的，但却出人意料地证实，卤化反应甚至可在无溶 剂的条件下进行，并具有较高的产率。
因此，本发明的方法包括将液态作用物30-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯（通式Ⅰ）直接与卤素作用，而不需使用任何溶剂，结果得到4-卤代-3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯（通式Ⅱ），
式Ⅰ中，R1和R2代表C1-C4烷基，
Figure 89101623_IMG5
式Ⅱ中，R1和R2的意义同前所述，X代表卤素。
由较重要的已知顺式化合物看来，就头孢菌素类抗菌素而言，本发明较好的化合物是其中R2O基团在顺式位置的化合物。
R1和R2的定义可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。然而，通式Ⅰ和Ⅱ中R1代表乙基，R2代表甲基的化合物是较好的。
就X而言，合适和较好的有氯、溴和碘，尤其是氯和溴。
通式Ⅰ中的酯可以根据西德专利申请2，702，501的方法制备。本发明中提出的方法已经证实特别适合于工业上3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯的溴化。但进行氯化反应时，实验细节必须稍加修改，不过与所预料的相反，这种改进并没有降低选择性。
本发明方法例如可按下列方式进行。以工业级或经蒸馏纯化的通式Ⅰ酯为起始物质，将其加到由耐酸材料制成并装有内温度计的套层搅拌容器中。对于氯化反应，最好使用耐压容器。
对于溴化反应，1摩尔起始物质需要约0.5～0.8，最好是0.6摩尔的溴。在大约15～40℃，最好是20℃，将5～15%，最好是10%所需量的溴加入，可以进行搅拌也可以不搅拌，最好不搅拌。反应的开始以反应液的脱色及温度升高（例如可增加6～10℃）为明显标志。然后将混合物冷却至10～25℃，最好是15℃，再在搅拌下，以控制内部温度保持不变的速度，将剩余的溴加入。反应进程以高压液相色谱监测。当二溴化的产物开始形成时，便令反应停止。通氮气约30分钟，将生成的溴化氢驱出。产物可通过蒸馏予以纯化，但是实际上产物可以不经进一步纯化就用于下一步反应。
对于氯化反应，反应容器上应另外装一进气管。在大批量进料设备中，进气孔的大小应这样来选择，为了得到小气泡，通气的速度大约应是5-50m/s，10-50m/s较好，最好是20-30m/s，以使通入的氯气流产生的反应热能够消散。另一合适的安全装置是在氯气储罐和反应容器间装一与快速作用阀相联的差压计。
将起始物质加热到30～40℃，然后开始通氯气。加入大约是总需要量的5～15%，最好是10%的氯气后，反应开始，并伴随明显的温度升高。如果反应并没有开始。停止通氯气，然后将0.1～2%，以0.1～1%较好，最好是0.1%的浓硫酸或其它的无水酸（气态氯化氢或乙酸等）作为催化剂加到起始反应物中。
反应开始后，在大约30～70℃，以40～50℃较好，尤其是在50℃继续通入氯气。每摩尔的有机作用物总共通入约1～1.4摩尔，最好是1.2摩尔的氯气，通入氯气的速度应控制在使内部温度维持不变。
为了使氯气始终都能完全转换，应先通入氯气，直到差压计有响应，然后将作为反应副产物的气态氯化氢排到备有16%氢氧化钠溶液的洗涤器中。在适当的条件下，重复上述步骤，直到所有的氯气被通入。然而，让容器中的氯化氢在大约1～6巴，以2～6巴较好，最好在3巴的压力下，连续地排出较为有利。按这种方式，氯气的转换有可能超过99.5%。
氯化产物不需进一步纯化便可用于下一步合成。
应用本发明可以使高活性头孢菌素类抗菌素的重要结构单元的合成方法得到改进。由于不再需要溶剂，时空产率明显增加。溶剂蒸气难于从排出空气中除去的问题也不再存在。自卤化从迄今为止的习惯方法，改变为本发明提出的方法以后，在抗菌 素侧链的合成中，再无任何步骤需在有机介质中进行，也不需要回收和处理溶剂。利用提高温度和增加压力的方法，可将氯化反应的速率提高到与溴化反应速率类似的程度。
本发明的方法能以如此简单的方式实行并具有上面所详述的优点，这是人们以前不能预见到的。
按照迄今为止的习惯方法使硫脲与通式Ⅰ化合物反应，得到相应的噻唑酯，分离该固体产物，然后进行碱水解，得到相应的侧链酸。所制得酸的数量和纯度均达到目前常规方法的水平。该酸与7-氨基头孢菌素酸或它的衍生物反应生成的酰胺是治疗上非常有效的头孢菌素类抗菌素。
下列实施例将进一步详细说明本发明，但并不限制本发明。
实施例1
4-溴代-3-氧代-2-顺-甲氧亚氨基丁酸乙酯
将100ml工业级3-氧代-2-顺-甲氧亚氨基丁酸乙酯加到装有内温度计的搅拌容器中。于室温下，首先加入2ml溴，反应的开始以脱色和温度增加6～10℃为明显标志。在这期间不要搅拌混合物。
然后冷却到15℃，加入14-17ml的溴，并控制内部温度使其不超过20℃。若以水冷却，这一过程所需的时间大约是30分钟。当高压液相色谱证实有机成份的转换已完全时，令反应停止。通入氮气30分钟将残留在溶液中的溴化氢驱出。
实施例2
4-氯代-3-氧代-2-顺-甲氧亚氨基丁酸乙酯
在30℃将300ml工业级的3-氧代-2-顺-甲氧亚氨基丁酸乙酯加到装有内温度计的套层搅拌容器中。常压下，用7小时将160g的氯气通过带有烧结玻璃器皿的导入管导入。内部温度用恒温装置维持在32-35℃。反应开始时，氯气的导入速度可以约为8～10L/h，临近结束时可为1L/h，这样就不会有大量的氯气与所放出的气态氯化氢一起进入装有氢氧化钠的吸收装置中。
反应进程可用高压液相色谱进行监测。在所有的氯气导入之后，通过浸入管通氮气15分钟，以驱出溶解态的气体氯化氢。得到约390g粗产物，该粗产物在室温下储存是稳定的，也可立即进行进一步处理。
纯化时，在1毫巴压力下蒸馏产物，沸点为92～96℃。馏出物的1HNMR谱（CDCl3，400MHz）如下：
δ（ppm）：4.59（S，CH2Cl）;
4.37（q，7.2Hz，CH2CH3）;
4.13（S，OCH3）;
1.35（t，7.2Hz，CH2CH3）
实施例3
4-氯-3-氧代-2-顺-甲氧亚氨基丁酸乙酯
在40℃，将111kg工业级3-氧代-2-顺甲氧亚氨基丁酸乙酯导入装置同前所述的250L搪瓷耐压容器中。在冰-盐浴冷却下，再将42.8kg氯气导入，调节导入的速度，以控制内部温度保持在50℃，该过程至少需时1.5小时。如果加入3.9kg的氯气后反应仍未开始（这很容易从反应的放热情况来判断），这时必须停止通入氯气，在加入0.1%硫酸后，重新开始通氯气。如果由于过度冷却，反应器温度降到40℃以下，那么在容器内混合物的温度回升之前不要继续通氯气。
容器中过高的压力通过溢出阀维持在3巴，使排出的气体通入装有120L浓度为16%的氢氧化钠溶液，并用泵使氢氧化钠溶液循环。
得到约130kg粗产物，它可以经进一步纯化用于下一步反应，或者无需进一步纯化。

Claims (3)

1、通过3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯的卤化制备4-卤代-3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯的方法，该方法包括，将液态作用物3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯(通式Ⅰ)，在不使用溶剂的条件下，直接与溴或氯反应，从而得到4-卤代-3-氧代-2-烷氧亚氨基丁酸酯(通式Ⅱ)，
Figure 89101623_IMG1
式Ⅰ中R1和R2代表C1-C4烷基，
Figure 89101623_IMG2
式Ⅱ中R1和R2的意义同前所述，X代表溴或氯。
2、权利要求1所述的方法，其中R2O基团在顺式位置。
3、权利要求1和2所述的方法，其中R1代表乙基，R2代表甲基。
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